JPS61289067A - β−オキソフエニルアラニン誘導体およびその製造法 - Google Patents
β−オキソフエニルアラニン誘導体およびその製造法Info
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- JPS61289067A JPS61289067A JP13072685A JP13072685A JPS61289067A JP S61289067 A JPS61289067 A JP S61289067A JP 13072685 A JP13072685 A JP 13072685A JP 13072685 A JP13072685 A JP 13072685A JP S61289067 A JPS61289067 A JP S61289067A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、医薬の分野で有用な、各種の薬理作用を有す
る化合物、特にスレオ−３−（３，４−ジヒドロ・キシ
フエ台ル）セリン（以下、ＤＯＰＳと略称する）または
そのＮ−アルキル誘導体を製造する際の新規な合成中間
体およびその製造法に関するものである。
る化合物、特にスレオ−３−（３，４−ジヒドロ・キシ
フエ台ル）セリン（以下、ＤＯＰＳと略称する）または
そのＮ−アルキル誘導体を製造する際の新規な合成中間
体およびその製造法に関するものである。
従来の技術
ＤＯＰＳおよびそのＮ−アルキル誘導体は。
生体内の重要な生理活性アミンであるカテコールアミン
類の前駆体になりうるものとされ、またそのもの自身循
環器系あるいは中枢神経系に対する作用を持つことが知
られている（％開昭５２−１２５６３０号、同５５−２
０’７４’７号。
類の前駆体になりうるものとされ、またそのもの自身循
環器系あるいは中枢神経系に対する作用を持つことが知
られている（％開昭５２−１２５６３０号、同５５−２
０’７４’７号。
同５Ｂ−２２５０４４号公報）。
従来ＤＯＰＳおよびその近縁誘導体は対応するアルデヒ
ドにグリシンを縮合させるエーレンマイヤ−（Ｅｒｌｅ
ｎｍｙｅｒ ）法により製造されてきた（ Ｏｈ ｅｍ
、 Ｂｅ ｒ＊第５２巻１７３４頁（１９１９年）。
ドにグリシンを縮合させるエーレンマイヤ−（Ｅｒｌｅ
ｎｍｙｅｒ ）法により製造されてきた（ Ｏｈ ｅｍ
、 Ｂｅ ｒ＊第５２巻１７３４頁（１９１９年）。
Ｊ、 Ａｍ、 Ｏｈｅｍ、 ’Ｓａｃ、第７６巻１３２
２頁（１９５４年）〕。
２頁（１９５４年）〕。
また、ＤＯＰＳのＮ−アルキル誘導体を製造する（では
、ＤＯＰＳあるいはその保護された化合物を原料とする
Ｎ−アルキル化工程が必要である（特開昭５８−２２５
０４４号公報）。
、ＤＯＰＳあるいはその保護された化合物を原料とする
Ｎ−アルキル化工程が必要である（特開昭５８−２２５
０４４号公報）。
発明が解決しようとする問題点
前掲の従来のスレオ−ＤＯＰＳの製造法について言えば
、高価な原料であるベンズアルデヒド類を過剰に使用す
る点、さらには該製造法によって得られる反応生成物が
スレオ体とエリスロ体との混合物になる点など、工業的
かつ安価に製造するためには不都合な点があった。この
従来の製造法によってＮ−アルキルＤＯＰＳｉ得るには
、さらに困難なＮ−アルキル化工程が必要である。
、高価な原料であるベンズアルデヒド類を過剰に使用す
る点、さらには該製造法によって得られる反応生成物が
スレオ体とエリスロ体との混合物になる点など、工業的
かつ安価に製造するためには不都合な点があった。この
従来の製造法によってＮ−アルキルＤＯＰＳｉ得るには
、さらに困難なＮ−アルキル化工程が必要である。
以上９本発明は公知の方法によるスレオ−ＤＯＰＳおよ
びそのＮ−アルキル誘導体の展造上の問題点を解決しう
る。工業的に価値の高い合成中間体およびその製造法を
提供するものである。
びそのＮ−アルキル誘導体の展造上の問題点を解決しう
る。工業的に価値の高い合成中間体およびその製造法を
提供するものである。
問題点を解決するための手段
本発明者らはかねてよりＤＯＰＳおよびその近縁誘導体
の簡便な製造法を検討していたが。
の簡便な製造法を検討していたが。
後記式〔工〕で表わされるβ−オキソ−フェニルアラニ
ン誘導体が、容易に入手可能な原料であるβ−オキンプ
ロピオン酸誘導体〔■〕かう高収率で取得可能であり、
さらにこの化合物がカルボニル基の還元により所望のＤ
ＯＰＳのスレオ体に容易に変換でき、 加えて本発明の
中間体を利用すれば、Ｎ−アルキル置換ＤＯＰＳの収得
にあたり困難なＮ−アルキル化工程をおこなわずに済ま
すことが出来る点などから工業的に有効な製法が提供さ
れることを見い出して本発明を完成した。
ン誘導体が、容易に入手可能な原料であるβ−オキンプ
ロピオン酸誘導体〔■〕かう高収率で取得可能であり、
さらにこの化合物がカルボニル基の還元により所望のＤ
ＯＰＳのスレオ体に容易に変換でき、 加えて本発明の
中間体を利用すれば、Ｎ−アルキル置換ＤＯＰＳの収得
にあたり困難なＮ−アルキル化工程をおこなわずに済ま
すことが出来る点などから工業的に有効な製法が提供さ
れることを見い出して本発明を完成した。
すなわち９本発明は、一般式
（式中Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基、ベンジル基も
しくは両者が互い（Ｃ連結してメチレン基を示し、また
几３および几４は低級アルキル基もしくはベンジル基を
示す）で表わされるＤＯＰＳおよびそのＮ−アルキル誘
導体の合成中間体に関するものである。
しくは両者が互い（Ｃ連結してメチレン基を示し、また
几３および几４は低級アルキル基もしくはベンジル基を
示す）で表わされるＤＯＰＳおよびそのＮ−アルキル誘
導体の合成中間体に関するものである。
さら（Ｃ本発明は、一般式
（式中妃およびＲ２は低級アルキル基、ベンジル基もし
くは両者が互いに連結してメチレン基を示し。
くは両者が互いに連結してメチレン基を示し。
また几３は低級アルキル基もしくはベンジル基を示す）
で表わされるβ−オキソプロピオン竣誘導体に、ハロゲ
ン化剤を作用させて一般式（式中Ｘはハロゲン原子を示
し、またｆＬｌ、 Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有す
る）で表わされる化合物を得１次いで、これに一般式（
ＩＶ）（式中Ｒ４は低級アルキル基またはベンジル基を
示す）で表わされるアミンを反応させる一般式する）で
表わされるβ−オキソフェニルアラニン誘導体の製造法
に関するものである。
で表わされるβ−オキソプロピオン竣誘導体に、ハロゲ
ン化剤を作用させて一般式（式中Ｘはハロゲン原子を示
し、またｆＬｌ、 Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有す
る）で表わされる化合物を得１次いで、これに一般式（
ＩＶ）（式中Ｒ４は低級アルキル基またはベンジル基を
示す）で表わされるアミンを反応させる一般式する）で
表わされるβ−オキソフェニルアラニン誘導体の製造法
に関するものである。
本発明の製造法およびそれに付随する合成中間体につい
て、さらに詳細に説明すれば、各記号の定義において、
低級という語は炭素数１ないし５の直鎖または分枝状の
炭素鎖を意味する。
て、さらに詳細に説明すれば、各記号の定義において、
低級という語は炭素数１ないし５の直鎖または分枝状の
炭素鎖を意味する。
したがって、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基
などを意味する。またノ・ロゲン原子とは塩素、臭素、
ヨウ素などを意味する。
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基
などを意味する。またノ・ロゲン原子とは塩素、臭素、
ヨウ素などを意味する。
本発明の製造法において、原料として使用されるβ−オ
キソフェニルプロピオン酸誘導体は公知の方法（、Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、第６３巻２２５２頁（
１９４１年）〕あるいは後記参考例１の方法などにより
入手可能である。
キソフェニルプロピオン酸誘導体は公知の方法（、Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、第６３巻２２５２頁（
１９４１年）〕あるいは後記参考例１の方法などにより
入手可能である。
α−ハローβ−オキソフェニルプロピオン酸誘導体［：
ＩＩＩ）はβ−オキソフェニルプロピオン酸誘導体（Ｉ
Ｉ）にハロゲン化剤を作用させて合成されるが、この反
応は通常反応に関与しない溶媒中、好ましくは四塩化炭
素、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、酢
酸などの溶媒中で行なわれる。その際使用されるハロゲ
ン化剤としてはハロゲン原子を供給する試薬ならばいず
れでもよく１例えば塩素、臭素、ヨウ素。
ＩＩＩ）はβ−オキソフェニルプロピオン酸誘導体（Ｉ
Ｉ）にハロゲン化剤を作用させて合成されるが、この反
応は通常反応に関与しない溶媒中、好ましくは四塩化炭
素、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、酢
酸などの溶媒中で行なわれる。その際使用されるハロゲ
ン化剤としてはハロゲン原子を供給する試薬ならばいず
れでもよく１例えば塩素、臭素、ヨウ素。
塩化スルフリル、Ｎ−クロロコハク酸イミド。
Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどがあげられる。
ハロゲン化剤の使用量は通常上ないし２当量であり、こ
れ以上の使用は副生物の生成を招くので好ましくない。
れ以上の使用は副生物の生成を招くので好ましくない。
前記の反応で生成したα−ハローβ−オキソフェニルプ
ロピオン酸誘導体（ＩＩＩ、ｌは単離精製後または単離
せずに次工程のアミン化反応に供せられる。この反応は
置換を受けるハロゲン基が活性であるため非常に容易で
あり、狗通はα−ハローβ−オキソフェニルプロピオン
酸誘導体〔■〕とＮ−置換ペンジルアミン〔■〕とを不
活性溶媒中塩基の存在下または非存布下、室温ないし加
温下に数時間接触させるだけで所望のβ−オキソフェニ
ルアラニン誘導体ＣＩ）が得られる。
ロピオン酸誘導体（ＩＩＩ、ｌは単離精製後または単離
せずに次工程のアミン化反応に供せられる。この反応は
置換を受けるハロゲン基が活性であるため非常に容易で
あり、狗通はα−ハローβ−オキソフェニルプロピオン
酸誘導体〔■〕とＮ−置換ペンジルアミン〔■〕とを不
活性溶媒中塩基の存在下または非存布下、室温ないし加
温下に数時間接触させるだけで所望のβ−オキソフェニ
ルアラニン誘導体ＣＩ）が得られる。
この際使用される不活性溶媒としては１例えば四塩化炭
素、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、メ
タノール、アセトニトリルなどがあり、場合により使用
されることのある塩基としては１例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどである。
素、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、メ
タノール、アセトニトリルなどがあり、場合により使用
されることのある塩基としては１例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどである。
かくして生成した本発明の目的化合物〔Ｉ） Ｈ。
例えば濃縮、抽出、カラムクロマト、再結晶法等の通常
の分離手段により適宜取得される。
の分離手段により適宜取得される。
ところで９本発明のβ−オキソフェニルアラニン誘導体
ＣＩ）はカルボニル基の還元により容易にアルコール体
へ変換されて、対応するβ−ヒドロキシフェニルセリン
誘導体すなわちＤＯｐｓ誘導体を与える。この反応は９
例えば水素化ホウ素ナトリウムなどのカルボニル基の還
元に普通だ使用される還元剤により容易に進行し。
ＣＩ）はカルボニル基の還元により容易にアルコール体
へ変換されて、対応するβ−ヒドロキシフェニルセリン
誘導体すなわちＤＯｐｓ誘導体を与える。この反応は９
例えば水素化ホウ素ナトリウムなどのカルボニル基の還
元に普通だ使用される還元剤により容易に進行し。
しかも生成物が立体特異的にスレオ体のみとなるため極
めて価値が高い。
めて価値が高い。
上記の還元反応で生成したＤＯＰＳ誘導体にフェノール
性水酸基、カルボキシル基またはアミン基の保護基が残
存する場合、各保護基に適当な方法でこれを除去すれば
最終目的物のＤＯＰＳあるいはＮ−アルキルＤＯＰＳが
得られる。
性水酸基、カルボキシル基またはアミン基の保護基が残
存する場合、各保護基に適当な方法でこれを除去すれば
最終目的物のＤＯＰＳあるいはＮ−アルキルＤＯＰＳが
得られる。
作用
本発明の目的化合物であるβ−オキソフェニルアラニン
誘導体〔工〕は、後記参考例においても示される如く１
通常の還元反応により容易かつ効率的にＤＯＰＳあるい
はＮ−アルキルＤＯＰＳのスレオ体に変換される。この
ため１本発明の目的化合物であるβ−オキソフェニルア
ラニン誘導体ＣＩ）およびその製造法は、ＤＯＰＳおよ
びＮ、−アルキルＤＯＰＳのスレオ体の工業的製法上非
常に有用である。
誘導体〔工〕は、後記参考例においても示される如く１
通常の還元反応により容易かつ効率的にＤＯＰＳあるい
はＮ−アルキルＤＯＰＳのスレオ体に変換される。この
ため１本発明の目的化合物であるβ−オキソフェニルア
ラニン誘導体ＣＩ）およびその製造法は、ＤＯＰＳおよ
びＮ、−アルキルＤＯＰＳのスレオ体の工業的製法上非
常に有用である。
実施例
以下に実施例および参考例を挙げ９本発明を具体的に説
明する。
明する。
参考例１
ａ４−ジベンジルオキシアセトフェノン７ａ２ｇと炭酸
ジエチル１３９ｇを無水トルエン’７００ｍ１に溶解し
、５０％水素化ナトリウム２０６ｇを加えて攪拌下に１
時間加熱還流する（この際留出するエタノールは除去す
る）。
ジエチル１３９ｇを無水トルエン’７００ｍ１に溶解し
、５０％水素化ナトリウム２０６ｇを加えて攪拌下に１
時間加熱還流する（この際留出するエタノールは除去す
る）。
反応終了後水７００ ｍｌと酢酸４ｏｍｌを加え。
分離した有機層を分取後５％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
、残留物を放置すると生成物が結晶化する。
で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
、残留物を放置すると生成物が結晶化する。
結晶をエタノールおよびｎ−へキサンで洗浄後乾燥する
と、β−ケト−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）フロピオン酸エチルエステル’ｙａ５ｇ（収率８３
５％） ｍｐ ８４−８７ Ｃが得られる。
と、β−ケト−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）フロピオン酸エチルエステル’ｙａ５ｇ（収率８３
５％） ｍｐ ８４−８７ Ｃが得られる。
実施例１
参考例１で得られたβ−ケトプロピオン酸エステル２ａ
２ｇを四塩化炭素ｘ５ｏａＪに溶解し。
２ｇを四塩化炭素ｘ５ｏａＪに溶解し。
Ｎ−ブロモコハク酸イミドｘｘｏｇを加えて室温で３時
間攪拌する。
間攪拌する。
反応終了後、副生したコハク酸イミドを戸別し、Ｐ液を
亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後留去するとα−ブ
ロモ−β−ヶ）−３−（３゜４−ジベンジルオキシフェ
ニル）プロピオン酸エチルエステルの粗結晶が得られる
。
亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後留去するとα−ブ
ロモ−β−ヶ）−３−（３゜４−ジベンジルオキシフェ
ニル）プロピオン酸エチルエステルの粗結晶が得られる
。
上記で得られたブロム体は粗製のまま以下の反応に使用
されるが、必要によりエチルエーテル−石油エーテルか
ら再結晶して精製することもでき、その際得られる純品
の融点は’７６−７７Ｃである。
されるが、必要によりエチルエーテル−石油エーテルか
ら再結晶して精製することもでき、その際得られる純品
の融点は’７６−７７Ｃである。
ブロム体ヲベンゼン４００ ｒｕｇに溶解し、Ｎ−メチ
ルベンジルアミン１”ｚｏｇを加えて室温で一夜攪拌す
る。
ルベンジルアミン１”ｚｏｇを加えて室温で一夜攪拌す
る。
不溶物を戸別し、Ｐ液をＩＮ塩酸および水で洗浄後溶液
を留去するとＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−β−オキンー
３．４−ジベンジルオキシフェニルアラニンエチルエス
テルが黄色油状の組成物として得られる。収量３５５ｇ
（収率９７チ）スレオ−ＤＯＰＳを製造する際には９通
常はこのまま以後の反応に使用するが、シリカゲルカラ
ムクロマトで精製することもでき、その際得られる無色
油状の純品は、下記の分析値を有する。
を留去するとＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−β−オキンー
３．４−ジベンジルオキシフェニルアラニンエチルエス
テルが黄色油状の組成物として得られる。収量３５５ｇ
（収率９７チ）スレオ−ＤＯＰＳを製造する際には９通
常はこのまま以後の反応に使用するが、シリカゲルカラ
ムクロマトで精製することもでき、その際得られる無色
油状の純品は、下記の分析値を有する。
ＩＲＷ”ｃｍ−” ：３０６０〜２Ｂ６０．１７４０．
１６６５゜ａｘ １５９５、１５Ｂ０．１５１５．１５００゜１４８０、
１４５５．１４３０．１３Ｂ５゜１３７０．１３４０，
１２７０，１２１０゜１１Ｂ０，１１５０，１０８０．
１０２ＯＮＭＲ（Ｃ１０２ＯＮδ：Ｌ２７ （３Ｈ，ｔ
Ｊ：’２０Ｈ２）、 ２４２（３Ｈ。
１６６５゜ａｘ １５９５、１５Ｂ０．１５１５．１５００゜１４８０、
１４５５．１４３０．１３Ｂ５゜１３７０．１３４０，
１２７０，１２１０゜１１Ｂ０，１１５０，１０８０．
１０２ＯＮＭＲ（Ｃ１０２ＯＮδ：Ｌ２７ （３Ｈ，ｔ
Ｊ：’２０Ｈ２）、 ２４２（３Ｈ。
ｓ）、 ５８４（２Ｈ，ｓ）、 ４２０ （２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝’ＺＯＨｚ）、４．７９（ＩＨ，ｓ）、ａｌ。
（２Ｈ，ｓ ）、 ａｘｓ （２Ｈ，ｓ ）、 ａ８３
（ＩＨ。
（ＩＨ。
ｄ Ｊ＝’２５Ｈｚ）、７１０−’２５０ （１７Ｈ
，ｍ）実施例２ 実施例１で得られたα−プロモーβ−ケト−３−（：！
、 ４− ジベンジルオキシフェニル）フロピオン酸エ
チルエステル４．１ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ −ベンジルア
ミン２．５ｇおよび炭酸水素ナトリウムＬ４ｇをテトラ
ヒドロフラン１ｏｏｒＩＬｌに加え、攪拌下に１０時間
加熱還流する。
，ｍ）実施例２ 実施例１で得られたα−プロモーβ−ケト−３−（：！
、 ４− ジベンジルオキシフェニル）フロピオン酸エ
チルエステル４．１ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ −ベンジルア
ミン２．５ｇおよび炭酸水素ナトリウムＬ４ｇをテトラ
ヒドロフラン１ｏｏｒＩＬｌに加え、攪拌下に１０時間
加熱還流する。
不溶物を戸別し、Ｐ液を留去後残留物をベンゼン１００
ｍｌに溶解する。ベンゼン浴液を１Ｎ塩酸および水で
それぞれ洗浄後ベンゼンを留去する。とＮ−ベンジル−
Ｎ−エチル−β−オキソ−３、４−シヘンジルオキシ
フェニルアラニンエチルエステルが淡黄色油状物として
得られる。
ｍｌに溶解する。ベンゼン浴液を１Ｎ塩酸および水で
それぞれ洗浄後ベンゼンを留去する。とＮ−ベンジル−
Ｎ−エチル−β−オキソ−３、４−シヘンジルオキシ
フェニルアラニンエチルエステルが淡黄色油状物として
得られる。
■几 νＫＢｒｃＷ″ ：３０７０〜２８２０，１７４
０，１６７０゜ａｘ １５９０、１５１０．１４５０．１４３０゜１２７０、
１１４０．１０２０． ’／４０．”ｉ’００゜ＮＭＲ
（ＣＤ ０＋ ３）δ：ＬＯ５（３Ｈ，ｔ Ｊ＝ｑＯＨ
ｚ）、 Ｌ１４（３１１゜ｔ Ｊ＝’ＺＯＨｚ）、
２．７５（２Ｈ，ｑ Ｊ＝７ＱＨ２）、 ａ８２ （２
Ｈ，ｓ ）、 ４１５ （２Ｈ，ｑＪ＝）ＯＨｚ）、４
．７５（ＩＨ，Ｓ）、ａｏ９（２Ｈ，ｓ ） 、 ａ１
７ （２Ｈ，ｓ ）、 ａ８５ （ＩＨ。
０，１６７０゜ａｘ １５９０、１５１０．１４５０．１４３０゜１２７０、
１１４０．１０２０． ’／４０．”ｉ’００゜ＮＭＲ
（ＣＤ ０＋ ３）δ：ＬＯ５（３Ｈ，ｔ Ｊ＝ｑＯＨ
ｚ）、 Ｌ１４（３１１゜ｔ Ｊ＝’ＺＯＨｚ）、
２．７５（２Ｈ，ｑ Ｊ＝７ＱＨ２）、 ａ８２ （２
Ｈ，ｓ ）、 ４１５ （２Ｈ，ｑＪ＝）ＯＨｚ）、４
．７５（ＩＨ，Ｓ）、ａｏ９（２Ｈ，ｓ ） 、 ａ１
７ （２Ｈ，ｓ ）、 ａ８５ （ＩＨ。
ｄ Ｊ＝ａＯＨｚ）、’２１５−’２５０（１６Ｈ。
ｍ）、 ’２６３ （ＬＨ，ｄ、 ｄ Ｊ＝ａＯＨｚ
、 ２．０Ｈｚ） 実施例３ 実施例１で得られたα−ブロモ−β−ケト〜３−（５４
−ジベンジルオキシフェニル）プロピオン酸エチルエス
テルＬ５０Ｉ！９とジベンジルアミンＬ５，９をテトラ
ヒドロフラン１５ａｔに加えて５時間加熱還流し９次い
で新たにジベンジルアミン０５ｇを追加後さらに５時間
加熱還流を続ける。
、 ２．０Ｈｚ） 実施例３ 実施例１で得られたα−ブロモ−β−ケト〜３−（５４
−ジベンジルオキシフェニル）プロピオン酸エチルエス
テルＬ５０Ｉ！９とジベンジルアミンＬ５，９をテトラ
ヒドロフラン１５ａｔに加えて５時間加熱還流し９次い
で新たにジベンジルアミン０５ｇを追加後さらに５時間
加熱還流を続ける。
反応終了後溶媒を留去し、残留物をベンゼン３０ｔｒｔ
ｌに溶解して１Ｎ塩酸および水で洗浄する。
ｌに溶解して１Ｎ塩酸および水で洗浄する。
ベンゼンを減圧下に留去すると、Ｎ、Ｎ−ジベンジル−
β−オキソ−３，４−ジベンジルオキシフェニルアラニ
ンエチルエステルが淡黄色油状物として得られる。
β−オキソ−３，４−ジベンジルオキシフェニルアラニ
ンエチルエステルが淡黄色油状物として得られる。
１６００、１５’７＋ｏ、 １５１０．１４６０゜１４
３０、１２７５．１１４０．１０２５゜７５０、６９５ ＮＭＲ（ＣＤ（：！ ＋３）δ：Ｌｚｏ（３Ｈ，ｔ
Ｊ＝ｔｏＨｚ）、ａ６９（ａＨ。
３０、１２７５．１１４０．１０２５゜７５０、６９５ ＮＭＲ（ＣＤ（：！ ＋３）δ：Ｌｚｏ（３Ｈ，ｔ
Ｊ＝ｔｏＨｚ）、ａ６９（ａＨ。
ｓ）、 ４．７６ （ＬＨ，ｓ）、 ａｏｏ （２Ｈ，
ｓ）。
ｓ）。
！１０Ｂ （２Ｈ，Ｓ）、 ａ９０ （ＩＨ，ｄ Ｊ＝
７５Ｈｚ）、 ’２０５−’２６５ （２２Ｈ，ｂｒ、
ｓ）実施例４ 参考例１で得られたβ−オキンー３−（５４−ジベンジ
ルオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル３２Ｉ
を四塩化炭素３ ｍｌに溶解し。
７５Ｈｚ）、 ’２０５−’２６５ （２２Ｈ，ｂｒ、
ｓ）実施例４ 参考例１で得られたβ−オキンー３−（５４−ジベンジ
ルオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル３２Ｉ
を四塩化炭素３ ｍｌに溶解し。
室温攪拌下塩化スルフリルＱ６４．ｍｌを加えて３０分
間攪拌する。
間攪拌する。
反応液を水洗後溶媒を留去し、得られたα−クロロ−β
−オキソ−３−（ｚ４−ジベンジルオキシフェニル）プ
ロピオン酸エステルＫＮ−メチルベンジルアミン４．０
ｇとテトラヒドロ７ラン４０ｍ１を加えて８時間加熱還
流する。
−オキソ−３−（ｚ４−ジベンジルオキシフェニル）プ
ロピオン酸エステルＫＮ−メチルベンジルアミン４．０
ｇとテトラヒドロ７ラン４０ｍ１を加えて８時間加熱還
流する。
反応液を留去後残留物をベンゼンに溶解し。
１Ｎ塩酸および水で洗浄後、再び溶媒を留去すると実施
例１で得られたＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−β−オキン
ー３．４−ジベンジルオキシフェニルアラニンが粗製の
黄色潰状物として得られる。収竜ａ９０．９（収率９４
％）。
例１で得られたＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−β−オキン
ー３．４−ジベンジルオキシフェニルアラニンが粗製の
黄色潰状物として得られる。収竜ａ９０．９（収率９４
％）。
参考例２
実施例１で得られたＮ−ベンジル−Ｎ−）チル−β−オ
キソ−へ４−ジベンジルオキシフェニルアラニンエチル
エステルＩｔｇをエタノール４００ ｍｌに溶解し、室
温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウムα５４９を加えて６
時間反応させる。
キソ−へ４−ジベンジルオキシフェニルアラニンエチル
エステルＩｔｇをエタノール４００ ｍｌに溶解し、室
温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウムα５４９を加えて６
時間反応させる。
アセトン５ ｍｌを加えて過剰の還元剤を分解後。
１Ｎ水酸化す１１ウム水溶液７５ ａｔを加えて５０Ｃ
の水浴上２時間加温する。反応終了後３５係塩酸を加え
てｐｔｔ ２０に調整し、減圧下にエタノールを留去し
て〜１２０ｍ／まで濃縮する。析出した結晶を戸数し、
水および含水エタノールで洗浄後乾燥するとスレオ−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチル−３（Ｑ４−ジベンジルオキシ
フェニル）セリフ２．２９ （収率６３ ％ ）ｍｐ
１４２〜１４３ Ｃが得ら台る。
の水浴上２時間加温する。反応終了後３５係塩酸を加え
てｐｔｔ ２０に調整し、減圧下にエタノールを留去し
て〜１２０ｍ／まで濃縮する。析出した結晶を戸数し、
水および含水エタノールで洗浄後乾燥するとスレオ−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチル−３（Ｑ４−ジベンジルオキシ
フェニル）セリフ２．２９ （収率６３ ％ ）ｍｐ
１４２〜１４３ Ｃが得ら台る。
ＫＢｒ −＋
Ｉ几ｖ ｃｍ ：３５００〜２５００．１６２０
．１５１０゜ａｘ １４５０、１３６５．１２５５．１１４５゜１０１５、
’７４５．７３５．７０ＯＮＭ几（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ： ２２９ （３Ｈ，ｓ ）、 １３１（ＩＨ，ｄ
Ｊ＝ａ５Ｈ２）、 ２．６２ （ＬＨ，ｄ Ｊ＝＝１２
Ｈｚ）、 ２９０（ＬＨ，ｄ Ｊ＝１２Ｈ２）、 ４．
７８ （ＬＨ，ｄＪ＝＝８５Ｈｚ） 、 ４９９ （２
Ｈ，ｓ）、 ａｏ ３ （２Ｈ。
．１５１０゜ａｘ １４５０、１３６５．１２５５．１１４５゜１０１５、
’７４５．７３５．７０ＯＮＭ几（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ： ２２９ （３Ｈ，ｓ ）、 １３１（ＩＨ，ｄ
Ｊ＝ａ５Ｈ２）、 ２．６２ （ＬＨ，ｄ Ｊ＝＝１２
Ｈｚ）、 ２９０（ＬＨ，ｄ Ｊ＝１２Ｈ２）、 ４．
７８ （ＬＨ，ｄＪ＝＝８５Ｈｚ） 、 ４９９ （２
Ｈ，ｓ）、 ａｏ ３ （２Ｈ。
ｓ）、 ａ８’７ （２Ｈ，Ｓ）、 ’２０１（ＩＨ，
ｂｒ、 ｓ）。
ｂｒ、 ｓ）。
’２２１ （５Ｈ，ｓ）、 ７３３ （ＩＯＨ，ｓ ）
上記で得られたフェニルセリン誘導体０９４ｇを酢酸１
０ｍ１とエタノール１ｏｔｎｌの混液に溶−解し、１０
％パラジウム−炭素０２ｇの存在下水素圧Ｉ Ｋ９ ／
ｍ２で２時間接触還元する。
上記で得られたフェニルセリン誘導体０９４ｇを酢酸１
０ｍ１とエタノール１ｏｔｎｌの混液に溶−解し、１０
％パラジウム−炭素０２ｇの存在下水素圧Ｉ Ｋ９ ／
ｍ２で２時間接触還元する。
触媒を戸別後、Ｐ液を減圧濃縮し、残留物を含水メタノ
ールから再結晶すると、スレオ−Ｎ−メチル−３−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）セリン３８ｇ（収率８９
％ ） ｍｐ２１５Ｃ（ｄｅｃ、）が得られる。
ールから再結晶すると、スレオ−Ｎ−メチル−３−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）セリン３８ｇ（収率８９
％ ） ｍｐ２１５Ｃ（ｄｅｃ、）が得られる。
１３９０、１２８５．１１１５
ＮＭＲ（Ｄ２０／ＤＣ＋）δ：２７０ （３Ｈ，ｓ）、
４，１８ （ＬＨ，ｄ Ｊ＝ａＯＨ２）、 ａｌ’７
（ＬＨ，ｄ Ｊ＝ａＯＨｚ）。
４，１８ （ＬＨ，ｄ Ｊ＝ａＯＨ２）、 ａｌ’７
（ＬＨ，ｄ Ｊ＝ａＯＨｚ）。
ａ９３（２Ｈ，ｓ）、 ｑｏｘ（ｘＨ，ｓ）参考例３
実施例２で得られたＮ−ベンジル−Ｎ−エチル−β−オ
キソ−４４−ジベンジルオキシフェニルアラニンを用い
て参考例２と同様な反応を行なうと、それぞれスレオ−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−３−（、ｚ４−ジベンジル
オキシフェニル）セリンｍｐ １４’ｉ’−１４９Ｃ’
（エタノール再結）１４５５．１３’７０，１２５５
，１１４０゜１０１５、’７４０，７０Ｏ ＮＭ几（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：α９８ （３Ｈ，ｔ
Ｊ＝ａ５Ｈｚ）、２６３（２Ｈ。
キソ−４４−ジベンジルオキシフェニルアラニンを用い
て参考例２と同様な反応を行なうと、それぞれスレオ−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−３−（、ｚ４−ジベンジル
オキシフェニル）セリンｍｐ １４’ｉ’−１４９Ｃ’
（エタノール再結）１４５５．１３’７０，１２５５
，１１４０゜１０１５、’７４０，７０Ｏ ＮＭ几（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：α９８ （３Ｈ，ｔ
Ｊ＝ａ５Ｈｚ）、２６３（２Ｈ。
ｑ Ｊ＝ａ５Ｈｚ）、ｘｚ５（ＩＨ，ａ 、ｒ＝’
ｘ５Ｈｚ）、ａ８１ （２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、４．８０
（ＬＨ。
ｘ５Ｈｚ）、ａ８１ （２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、４．８０
（ＬＨ。
ｄ Ｊ＝’！５Ｈｚ ） 、 ４９０−５２０ （４Ｈ
，ｍ）。
，ｍ）。
ａ９０ （２１（、ｓ）、’２０４（１１（、ｓ）、’
２２１（５ｒ−１，ｓ ） 、 ’２３２ （ＩＯＨ，
ｓ ）おヨヒスレオーＮ−エチル−３−（５ａ、−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン ｍｐ １６８ Ｓ−１’７０Ｃ（ｄｅｃ、）（含水エタ
ノール再結）１４２０、１２８５．１１００．１０７０
゜９’７０．８９５．８１５． ’７１ＯＮＭ几（ｄ６
−ＤＭＳＯ）δ：ＬＯＯ（３Ｈ，ｔ Ｊ＝−！０Ｈｚ
）、２．’７０ （２Ｈ。
２２１（５ｒ−１，ｓ ） 、 ’２３２ （ＩＯＨ，
ｓ ）おヨヒスレオーＮ−エチル−３−（５ａ、−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン ｍｐ １６８ Ｓ−１’７０Ｃ（ｄｅｃ、）（含水エタ
ノール再結）１４２０、１２８５．１１００．１０７０
゜９’７０．８９５．８１５． ’７１ＯＮＭ几（ｄ６
−ＤＭＳＯ）δ：ＬＯＯ（３Ｈ，ｔ Ｊ＝−！０Ｈｚ
）、２．’７０ （２Ｈ。
ｑ Ｊ＝７Ｈｚ）、 ａ３５ （ＬＨ，ｄ Ｊ＝ａＯＨ
ｚ）、 ４８０ （ＩＨ，ｄＪ＝５．０Ｈｚ）、 ａ５
８（２Ｈ，ｓ ）、 ａ６０ （４Ｉ４． ｂｒ、 ｓ
）、 ａ７５（ＩＨ，ｓ） 参考例４ 実施例３で得られたＮ、Ｎ−ジベンジル−β−オキソ−
４４−ジベンジルオキシフェニルアラニンエチルエステ
ルを用いて参考例２と同様な反応を行なうと、それぞれ
スレオ−Ｎ、Ｎ−ジベンジル−３−（、ｚ４−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン ｍｐ １３０＝１３３Ｃ ＫＢｒ −＋ ＩＲＶ Ｃｍ ：３３’７０．３２００−２４００
．１７１０゜ａｘ １６００、１５９０．１５１５．１４５０゜１３Ｂ０．
１２６０．１１４０．１０３０゜’７４０．７０Ｏ ＮＭ几（ＣＤＣ１３） δ：ａ３０−４．３５ （７
Ｈ，ｍ）、４８０〜ａｌ。
ｚ）、 ４８０ （ＩＨ，ｄＪ＝５．０Ｈｚ）、 ａ５
８（２Ｈ，ｓ ）、 ａ６０ （４Ｉ４． ｂｒ、 ｓ
）、 ａ７５（ＩＨ，ｓ） 参考例４ 実施例３で得られたＮ、Ｎ−ジベンジル−β−オキソ−
４４−ジベンジルオキシフェニルアラニンエチルエステ
ルを用いて参考例２と同様な反応を行なうと、それぞれ
スレオ−Ｎ、Ｎ−ジベンジル−３−（、ｚ４−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン ｍｐ １３０＝１３３Ｃ ＫＢｒ −＋ ＩＲＶ Ｃｍ ：３３’７０．３２００−２４００
．１７１０゜ａｘ １６００、１５９０．１５１５．１４５０゜１３Ｂ０．
１２６０．１１４０．１０３０゜’７４０．７０Ｏ ＮＭ几（ＣＤＣ１３） δ：ａ３０−４．３５ （７
Ｈ，ｍ）、４８０〜ａｌ。
（５Ｈ，ｍ）、 ａ’７９（３Ｈ，ｂｒ、 ｓ）、 ′
／、３０（２０Ｈ，Ｓ） およびスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
セリンｍｐ ２３２〜２３４ Ｃ（ｄｅｃ、 ）が得ら
れる。
／、３０（２０Ｈ，Ｓ） およびスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
セリンｍｐ ２３２〜２３４ Ｃ（ｄｅｃ、 ）が得ら
れる。
発明の効果
本発明の目的化合物であるβ−オキソフェニルアラニン
誘導体ＣＩ）およびその製法により。
誘導体ＣＩ）およびその製法により。
ＤＯＰＳおよびＮ−アルキルＤＯＰＳが工業的に安価に
かつ効率よく製造できるため、ＤＯＰＳおよびＮ−アル
キルＤＯＰＳの医薬としての実用化に多大な貢献をなす
ものである。
かつ効率よく製造できるため、ＤＯＰＳおよびＮ−アル
キルＤＯＰＳの医薬としての実用化に多大な貢献をなす
ものである。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は低級アルキル基、ベンジル
基もしくは両者が互いに連結してメチレン基を示し、ま
たＲ＾３およびＲ＾４は低級アルキル基もしくはベンジ
ル基を示す）で表わされるβ−オキソフエニルアラニン
誘導体。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は低級アルキル基、ベンジル
基もしくは両者が互いに連結してメチレン基を示し、ま
たＲ＾３は低級アルキル基もしくはベンジル基を示す）
で表わされるβ−オキソプロピオン酸誘導体に、ハロゲ
ン化剤を作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 （式中Ｘはハロゲン原子を示し、またＲ＾１、Ｒ＾２お
よびＲ＾３は前記の意味を有する）で表わされる化合物
を得、次いでこれに一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 （式中Ｒ＾４は低級アルキル基またはベンジル基を示す
）で表わされるアミンを反応させることを特徴とする一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記の意
味を有する）で表わされるβ−オキソフエニルアラニン
誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13072685A JPS61289067A (ja) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | β−オキソフエニルアラニン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13072685A JPS61289067A (ja) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | β−オキソフエニルアラニン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61289067A true JPS61289067A (ja) | 1986-12-19 |
Family
ID=15041160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13072685A Pending JPS61289067A (ja) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | β−オキソフエニルアラニン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61289067A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018090670A1 (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 |
-
1985
- 1985-06-18 JP JP13072685A patent/JPS61289067A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018090670A1 (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 |
| CN110099893A (zh) * | 2016-11-15 | 2019-08-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 |
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