JPS6130679B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（） （式中、R₁、R₂及びR₃はいずれも有機又は無機残
基を示す。）で表わされる７員環化合物の製造方
法に関する。 式（）で表わされる７員環化合物は、それ自
身有用な抗菌性物質であるのみならず、更に有用
な抗菌性物質の合成用中間体として有用な化合物
である。 従来、β−ラクタムに５員環化合物の縮合した
ペニシリン類及び６員環化合物の縮合したセフア
ロスポリン類は知られているが、７員環化合物の
縮合したものは全く知られていない。 本発明者等は、セフアロスポリン系抗生物質の
合成方法について種々研究を重ねた結果、式
（）で表わされる２−アジド−３−セフエム化
合物を加熱するときは、窒素が１分子脱離し、式
（）で表わされる７員環化合物が得られること
を見出し本発明を完成した。 本発明は式（） （式中、R₁、R₂及びR₃は式（）のそれと同じ意
味を表わす。）で表わされる２−アジド−３−セ
フエム化合物を加熱することよりなる式（）で
表わされる７員環化合物の製造方法である。 本発明においては原料として種々の２−アジド
−３−セフエム化合物が用いられるが、本発明は
２−アジド−３−セフエム化合物の脱窒素を伴う
環拡張反応であり、これらの化合物の３位、４位
或は７位に結合している側鎖の基は本発明の反応
に直接関与しない。したがつて、これらの２−ア
ジド−３−セフエム化合物は、本発明における加
熱条件下において不都合な副反応を生起しない限
り如何なるものでも使用できる。このような化合
物の好ましい例としては、例えば、式（）で表
わされる２−アジド−３−セフエム化合物が挙げ
られる。更に具体的には、式（）で表わされる
化合物において、R₁で示される基の具体例とし
ては、フエニルアセトアミド、アミノ基が保護さ
れたα−アミノ−α−フエニルアセトアミド、カ
ルボキシ基が保護されたα−カルボキシ−α−フ
エニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、フ
エノキシアセトアミド、トリフルオロアセトアミ
ド、フエニルチオアセトアミド、α−フエニル−
α−アシルオキシアセトアミド、スルホ基が保護
されたα−スルホ−α−フエニルアセトアミド、
α−アルキルオキシ−α−フエニルアセトアミド
等のアシルアミノ基系のもの、フタルイミド等の
ジアシルアミノ基系のもの、ベンジルアミノ等の
アリールアルキルアミノ基系のもの、ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニル
アミノ等のオキシカルボニルアミノ基系のもの、
ｐ−トルエンスルホニルアミノ等のスルホニルア
ミノ基系のもの等を挙げることができ、R₂で示
される基の具体例としては、メチル、エチル、ｔ
−ブチル、２・２・２−トリクロロエチル、ベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ベンズヒドリル、トリチル、エトキシメチ
ル、β−メトキシエトキシメチル、β−メチルス
ルホニルエチル及びフタルイミノメチルの如き置
換アルキル、トリメチルシリル及びジメチルシリ
ルの如きアルキルシリル、トリメチル錫の如きト
リアルキル錫、フエニル、ニトロフエニルの如き
アリール、フエナシル及びピバロイルメチルの如
きアシルアルキル等が挙げられ、そしてR₃で示
される基の具体例としては、水素原子、ハロゲン
原子、C₂〜C₅の低級アルカノイルオキシ基、例
えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等、C₁〜
C₆のアルキルオキシ基、例えばメトキシ、エト
キシ等、ジアルキルアミノ、保護基を有するカル
バモイルオキシ及びチオカルバモイルチオ、アル
キルチオ、アシルチオ、ピリジル、複素環チオ等
の基を挙げることができる。 これらの化合物は、特開昭50−108284、同50−
117792に記載の方法により製造することができ
る。簡単にその製造方法を示せば以下の通りであ
る。 （上記式中、R₁、R₂及びR₃は式（）のそれと同
じ意味を表わす。） まず、式（）で表わされる化合物をアセトニ
トリル或は酢酸エチル等の溶媒中、低温下に於て
沃化アジドと反応させ式（）で表わされる化合
物を製造し、ついでこの化合物を１・４−ジアザ
ビシクロ〔２・２・２〕オクタン或はｔ−ブトキ
シカリウム等の脱沃化水素剤と反応させることに
より式（）で表わされる化合物を製造する。 本発明は、通常、不活性溶媒中で反応が行われ
る。このような溶媒は必ずしも式（）の化合物
を溶解せしめる必要はなく、従つて、式（）の
化合物の可溶な溶媒はもとより難溶な溶媒を使用
することができる。かかる溶媒の具体例として
は、四塩化炭素、クロロホルム、１・１・２−ト
リクロロエタン、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチル−ｎ−プロピルケトン、酢酸エチル、
酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、１・４−ジ
オキサン、エチレングリコール ジエチルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニト
リル、プロピオニトリル等を挙げることができ
る。 本発明は、式（）で表わされる２−アジド−
３−セフエム化合物を、通常、上記溶媒中で加熱
することにより行われる。加熱は通常30〜120
℃、好ましくは50〜100℃で行われる。加熱によ
り式（）で表わされる化合物１モルより１モル
の窒素が脱離し、式（）で表わされる７員環化
合物が得られる。 反応終了後、反応混合物より式（）で表わさ
れる目的化合物を分離するには何等格別の方法を
用いる必要はなく、かかる目的のために通常用い
られる周知の手段、例えば、溶媒留去、溶媒抽
出、洗浄、結晶化、再結晶或はカラムクロマトグ
ラフイー等により容易に目的を達成する事ができ
る。 以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート200mg（0.442ミリモル）を
四塩化炭素40ml中で７時間煮沸還流した後、四塩
化炭素を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲ
ルのカラムを用い、ベンゼンと酢酸エチルの混液
（４：1V／Ｖ）を展開、溶出液としてカラムクロ
マトグラフイーを行い精製するとｐ−メトキシベ
ンジル ３−メチル−９−オキソ−８−フエニル
アセトアミド−６−チア−１・４−ジアザビシク
ロ〔５・２・０〕ノナ−２・４−ジエン−２−カ
ルボキシレートを黄色結晶として79.2mg（収率
42.2％）得る。これを酢酸エチルとエーテルで再
結晶すると黄色針晶m.p.142.5〜145℃となる。 元素分析 C₂₄H₂₃N₃O₅H₁・1/2H₂Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.74 5.10 8.86 実測値（％） 60.96 5.03 8.94 IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1 3255（NH）、1780（β−ラクタム）、1730
（CO₂R）、1660（CONH）¹ H−NMR ppm（δ）（CDCl₃、60MHz） 2.03（3H、Ｓ、＝Ｎ−Ｃ（ＣH₃ ）＝ Ｃ（COOR）−） 3.58（2H、ｓ、

【式】） 3.78（3H、ｓ、−ＯCH₃ ） 5.17（2H、ｓ、

【式】） 5.17（1H、ｄ、β−ラクタム−Ｈ、Ｊ＝５ Hz） 5.67（1H、ｑ、β−ラクタム−Ｈ、Ｊ＝５ Hz、Ｊ＝８Hz） 6.43（1H、ｄ、−CONＨ−、Ｊ＝８Hz） 6.86（2H、ｄ、

【式】Ｊ＝９ Hz） 7.27（2H、ｄ、

【式】Ｊ＝９ Hz） 7.27（5H、ｓ、

【式】） 7.90（1H、ｓ、−Ｓ−CH＝Ｎ−）¹³ C−NMR ppm（δ）（CDCl₃、60MHz） 19.5（３位−ＣH₃）、60.5（７位Ｃ）、68.9（８
位Ｃ）、122.1（２位Ｃ）、128.0（３位Ｃ）、
158.0（５位Ｃ）、161.5（９位Ｃ）、162.7（２位
−ＣOO−） 旋光度 〔α〕^２０ _Ｄ ＋117.3（アセトン、Ｃ＝1.20） 本品1000mcg/mlにおけるペーパーデイスク
（直径８mm）を用いる拡散法による抗菌力を示す
と次の如くなる。

【表】 実施例 ２ ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−メチル−３セフエム−４
−カルボキシレート200mg（0.442ミリモル）を
１・１・２−トリクロロエタン60ml中で3.5時間
煮沸還流した後、１・１・２−トリクロロエタン
を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルのカ
ラムを用いベンゼンと酢酸エチルの混液（４：
1V／Ｖ）を展開、溶出液としてカラムクロマト
グラフイーを行い精製すると黄色結晶のｐ−メト
キシベンジル ３−メチル−９−オキソ−８−フ
エニルアセトアミド−６−チア−１・４−ジアザ
ビシクロ〔５・２・０〕ノナ−２・４−ジエン−
２−カルボキシレートを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R₁、R₂及びR₃はいずれも有機又は無機残
   基を示す。）で表わされる２−アジド−３−セフ
   エム化合物を加熱することを特徴とする式（） （式中、R₁、R₂及びR₃は式（）のそれと同じ意
   味を表わす。）で表わされる７員環化合物の製造
   方法。