JPS5838263A - ピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔式中、Ｒ１は低級アル中ル（ｌないし４備の炭素原子
を有する）特にメチル基又はフェニル基であり、 Ｒ３は水素を表わすか、又はＲ１およびＲ２はピリダジ
ン環に結合するベンゼン環を形成するためそれぞれ一緒
になって基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を構成し、 Ｒ１は水素又はフェニルな表わし、 Ｒ１ Ｒ４は基（ＣＨ，）ｎ−ＣＨ−Ｒ，を式中、ｎは０ない
し７の整数であり、Ｒ６は水素又はメチルであり、セし
てＲ６は水素、ヒドロキシ、ＯＲｖおよび基エステル０
ＣＯＲｙ（式中、Ｒ１は低級アルキル（１ないし４個の
炭素原子を有する）を表わす）から遺ばれる）會表わす
〕 で表わされるピリダジン誘導体、並びに酸との骸誘導体
の付加塩を含んでなる前記医薬。

−０４−讐ｏｎ染な一ンり喧 ピリダジン誘導体は多年に渡りて医薬として提供されて
きている。多数の症例において、それらの誘導体は特に
抗高血圧もしくは血管拡張作用を抑制する、心臓血管系
に作用する物質である。吏にＩＩＩＫはピリダジン誘導
体の内には、高炎症作用及び鎮痛作用が言及されている
。フランス特許第２１４１６９７は次の一般式： で表わされる一群の化合物を開示している；前記式中Ｒ
１は水素又は低級アルキール基を表わし、Ａｒは芳香族
残基を表わし、 又は３であり、更ＫＹ及び２は低級アルキル基をを表わ
す。

これらの化合物は向精神性タイプの精神療法作用によっ
て特徴づけられている。

インターナシ璽ナル　コモン　デノミネーシｌンとして
ンナピリンｒ　Ｍｉｎａｐｒｉｎ・」として認められて
いる、前記化合物におけるＲ１がメチルＡｒが化合物に
ついての一連の研究によシ、「脱抑制」作用を有すると
して称されてきた新規なタイプの精神療法作用について
疑問が生じていることがわかっ九。更に径口投与で１０
０■／１１以上の投与量においてこの化合物はそれ自身
痙ｇ４毒を示すことがわかワ九。

とこにおいて、ある極の６−７ヱニルー４−メチル−３
−アミノーピリクジン類がンナビリンと同様の薬理的及
び生物化合的性質を有し、一方より毒性が低くかつ実際
に！窄毒作用を有していないことが見出された。

本発明は次の一般式： 〔式中、Ｒ３は低級アルキル（ヱなＫＬ４側の炭素原子
を有する）、４１にメチル基又はフェニル基であり、 Ｒ，は水素を表わすか、又はＲ１シよびＲ１はピリダジ
ン環に結合するベンゼン環を形成するなめそれでれ一緒
になって基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を溝成し、 Ｒ，Ｆｉ水素又はフェニルを表わし、 Ｒ。

■ Ｒ４は墓（ＣＨ，）、　−ＣＨ−Ｒ，（式中、ｎ１ｔＯ
ないし７の整数であり、Ｒ８は水素又はメチルであり、
そしてＲ，は水素、ヒドロキシ、ＯＲ，および基エステ
ル０ＣＯＲｙＣ式中、Ｒｙは低級アルキル（１ないし４
備の炭素原子を有する）を表わすノがら選ばれる）を表
わす〕 で表わされる一群のピリダジン卿導体、並びに酸との該
誘導体の付加塩に関する。

本発明はまた式（１）で表わされる化合物の酸付加塩に
関する。更に本発明は式（１）で表わされる化合物の製
造方法並びに治療学士におけるそれらの適用ｌｃｒ！Ｒ
する。

化合物（１）は次の反応式に従って適当に置換され念３
−３−クロロピリダジン（１）から得られる：（１）　
　　　　　　　　　（至） クロル化誘導体１及びアミン２との反応は、例えばアル
コールのような適当な溶剤中でもつともしばしばＫは溶
剤の沸点下で加熱することによって通常行われる。反応
時間は用いる試剤の性質に応じて２．３時間から数日に
わたる。反応があまりにおそいことがわかった場合は、
少量の粉末鋼を添加することによって反応を触媒化させ
ることができる。

反応は、反応中に生成し之塩化水素を固定するために水
素酸受容体の存在下で行われる。

そのようなものとして過剰のアミンが最もしばしば用い
られる。化合物（１）の分峻は、水中での吸収及び酢酸
エチルのごとき適当な溶剤による抽出によって行われる
。このようにして得られた化合物（１）は、塩基の熱溶
液に対する酸の作用により通常の方法で塩化することが
でき、溶剤は冷却することにより塩が結晶化するような
ものが選ばれる。

Ｒ・が基ＯＣＯＲ７を表わす場合、プロセスの変法はＲ
６がヒドロキシルを表わすような対応する化合物（りを
調製し、次いで例えばピリジン中で製塩化物Ｒアｃｏｃ
ｔの作用させる常法に従って後者をアシル化する方法を
含んでなる。

次に本発明を以下の実施例により非制限的に説明する。

実施例１ ３−プチルアンノ　４−メチル　６−フェニルピリダジ
ン（酒石酸塩）（ＣＭ　３０４３４）ブタノール１００
１１７に溶解したブチルアミン７．５．！ｉ’及び３−
クロロ　４−メチル　６−７エニル　ピリダジン１０３
ｇの混合物を、４８時間還流させる。混合物を水２００
１Ｌ＆に注加し次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を
分離し次いで５Ｎの硫酸水溶液で抽咄する。酸性抽出物
を、炭酸水素ナトリウムを添加するととレコよりアルカ
リ性とし次いでクロロホルムを用いて抽出する。得られ
た溶液を水で洗浄し、乾燥し次いで溶剤全蒸発させる。

油状生成物を得る。油状物を熱しインプロパツールに溶
解し、当量の酒石酸金県加し、生成物を溶解するまで加
熱する。冷却後無色の固形智を乾燥せしめイソプロパツ
ールから再結晶し、融点１８４〜６℃を有する生成物１
２．５’３得る。

酒石酸塩は水２モルと共に結晶する。

ブチルアミンのかわりに当量のオクチルアミンを用いて
同様に操作することにより、３−オクチルアミノ　４−
メチル　６−フェニル　ピリダジン（ＣＭ　３０４３５
）を得る；融点：１６４〜６℃（イソグロバノールーエ
チル）　；　収’４５．４　％　。

３−（２−ヒドロキシ　エチルアミン）４−メ３００９
４） ブタノール４００　ｇｇｔｌＣｔｇ解Ｌ７ｔ３−クロｕ
　　４−メチル　６−７二二ル　ピリダシｙ３０．６１
１２−アミノエタノール３６．６１ｉ及び粉末鋼０．１
Ｆの混合物ｔ−３時間還流する。

混合物を水５００１に注加し次いで溶液をプフナーロー
トで一過する。生成物を酢酸エチルで抽出し、得られ九
溶液を硫酸マグネジ１クムで乾燥する。溶剤を蒸発乾固
させる。４査を結晶化させる。

酢酸エチル−イソプロパツールの２−１（容積／容積］
混合物から再結晶する。無色の結晶を得る（２０Ｆり；
融点：ｘ５ｔ’ｃｏ　、 塩酸塩：塩基１１．４５Ｎを溶解まで加熱しつつイノグ
ロバノール１００１１Ｊ中に溶解する。濃ｎ１酸４．７
１Ｌｔを添加し、次いで生成物を冷却して結晶化させる
。再結晶はメタノールを用い２回行なう。

無色の固形物を得る（７．９）；融点＝２００℃０実施
例３〜６ 使用するアミノプルコール又はクロル化誘導体をかえる
ことによって第１表に示すような化合物（１）を得る。

以下余白 実施例７ ））（０Ｍ３００９８） 実施例２で得られ良化合物ＣＭ３００９４　の１６１１
’、温室で攪拌しながらピリジン２５０−に溶解する。

次いで塩化プロピオニル６．３１１１１を攪拌を継続し
ながら滴加する。添加終了後、攪拌ｔｗ１温で２時間継
続し、次いで生成物を蒸発乾固する。最少量のクロルホ
ルムに溶解し友残査をシリカカラムを用いてクロマドグ
２フイ処塩する。酢酸エチルーヘキ酸の５Ｏ−５０（容
積／容積）混合物を用いて濤離し、蒸発後無色の固形物
を得る。

少量の酢酸エチルで再結晶して重量８９９融点１０２℃
を得る。

マレ−）：塩基８ｊｔ熱イソプロパツール１００ｍＫｇ
解し、次いでリンゴ酸４．０２１の熱溶液をインプロパ
ツールｌＱ＋＋＋Ｊに添加する。冷却後少量の無水エー
テルを添加し、無色の固形物を単離し、これをアセトニ
トリルから２回再結晶させ融点１１０℃を得る；重量：
６．５１１゜ 塩化プロピオニルのかわりに当量の塩化アセチルを用い
同様の方法により、３−（２−アセトキシ　エチルアミ
ノ）４−メチル　６−７ヱニルピリダジンを同様に処理
することにより単離する。

融点１２７℃０！レ一ト融点１０２〜５℃（アセトニト
リル）。

実施例８ ３−（２−メトキシ　エチルアミノ）４−メチル　６−
フェニル　ピリダジン（塩酸塩）（ＣＭ３０３１０） ブタノール５ＯＩｌ＃に溶解した３−クロロ　４−メチ
ル　６−７エニル　ピリダジン７！！及び２−メトキク
　エチルア建７７１１の混合物を、４日間還流する。熱
溶液を水２００Ｍに０加し、次いで酢酸エチルで抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発乾固
する。

４査を高真空Ｅｂ１０．１５ｗｍで蒸留する；融点２０
８〜２１０℃；重量：６．８ｇ。

塩酸塩：＃１基６．８ｆｉｔ−熱イツブロバノールに溶
解し、次いで製塩１１！２．５ジを添加し次いで生成物
を結晶化させる；融点１９４℃：重量６．５　ｇ、水０
．５モルと共に結晶する。

３−クロロ　４．６−ジフェニル　ピリダジンから同様
に操作すること疋より３−（２−メトキシ　エチルアミ
ノ）４．６−ジフェニル　ピリダジン（ＣＭ３０３４０
１を同様な方法で得る。塩蔦融点：９２℃（イソプロピ
ル　エーテル）塩酸塩ｍ点：　１９３℃（インプロパツ
ール）。

実施例９ ３−（２−メトキシ　エチルアｉ））フタラジン（塩酸
塩）（０Ｍ３０３２０） （１）Ｒ１及び−−−ＣＨ−ＣＨ−０Ｍ＝ＣＨ−；Ｒ，
＝ＨＲ４＝　−Ｃ）１．ＣＨ，ＯＣ山 Ｘ、ｆｉ／−ル８０ｍＫ１１瑯し九３−り四ｐ　フタ’
）ジｙ１０１及び２−メトキシ　エチルアミン８０１の
混合物を１時間加熱還流する〇溶剤を蒸発させ次いで４
査を水５００ｍＫ注加する０生成物ｔ＊水酸化ナトリウ
ムを用いてアルカリ性にし次いで酢酸エチルで抽出する
。有機相を分離し、乾燥させ次いで溶剤を蒸発乾固する
。

４査を一晶化させ次いでイソプロパノールーイソグロビ
ル　エーテルの５Ｏ−５０（容積／容積）混合物から再
結晶する。

薄い黄色の結晶を得る（ｌｏｇ）；融点：１３１℃０ 塩酸塩：塩基Ｓｔをインプロパツールに溶解し次いで濃
塩酸２．６１Ｉ＃を添加する。固形物を乾−し次いでイ
ンプロパツールから再結晶する；重量：５１：融点＝１
７０℃。塩酸塩は水１モルと共に結晶する。

本発明に係る生成物について薬理作用に関して調べた。

抗痙Ｖ毒作用 誘導体の抗痙・、゛毒作用を、二種の化学試剤ニストリ
キニーネ及びビクークリンに関係し並びに電気シ、、り
に関し評価した。これらの種々の試験において、先に述
べた７２ンス特許２１４１６９７において記載されるミ
ナピリンと本発明化合物とを比較した。

本発明化合物を、抗痙町毒作用が周知でありかつ人の治
療において用いられているノ（ルプロ酸（ＤＣＩ）のナ
トリウム塩と比較した。

抗ストリキニーネ作用ニ ストリキニーネ０．９■／ｋｌの腹腔内投与３０分前に
、本発明化合物を径口投与（より投与する。

テタヌスの発症並びに死亡率をストリキニーネ議与に引
き続いて６０分内で記載する。

抗ビククーリン作用： ビククーリン０．９Ｎ／＃の腹腔内投与２０分前に、化
合物を径口ルートで投与する。クローヌスの、強直性の
発症並びに死亡率を、ビククーリンの投与に引続いて６
０分間記記載る。

以下余白 抗電気刺激作用 電気刺激（０，５秒間１２．５ボルト）３０分前に、化
合物を径口投与した。電気刺激は角膜電極を介して動物
に与えられ。対照動物群における臨床−強直性痙専の発
生は急速であった。後肢の伸張を示さない動物は保護さ
れているものとみなした。

参照列において用量当りマウス１０匹の群に対し用量の
範囲内で投与する。

各化合物に対し、有効量５０（ＥＤ５０）すなわち処置
した動物の５０−にシいて用いた薬剤の痙早毒作用に拮
抗する用量が決定される。

本発明の代表的な種々の化合物に関して得られた結果を
第璽１１１に示す。

本発明の化合物は相当の抗痙イク′毒作用を示す。

ス）　ＩＪキニーネに関しては、この作用は化合物ＣＭ
３００９６．３０３１０及び３０３３９に対し特に強力
であろ０ピククーリン及び電気刺激に関し、抗痙４７４
毒作用はわずかにその作用が弱いが、誘導体ＣＭ３００
９１及び３０３７０　Ｋ対し特に強い。

対照化合物に関する限り、イナビリンは最大尉性用涜ま
でこれらの試験（お−で全く不活性である。径口ルート
で投与されるパルプロ酸ナトリウムに関し、同じ実験条
件の−とで該パルプロ酸チト刀つムは本発明の化合物の
ＥＤ５０よりもはるかに大きな５０１有効量を示す。

第　厘　表 急性毒性 被験化合物を、２５０，５００及び１０００ｑＡ＃の用
量で径口ルートにより一群５匹のマウスに投与した。誘
導体によって表わされた死亡率を、化合物の投与後引続
き２４時間中に評価した。

第１表 本発明の種々の化合物を投与した後死亡した動物をパー
センテージで表わした結果を上記表に示す。全ての被験
化合物は２５０１１１！／ｋｉＦ（径口投与）の用量で
毒性を示さなかったｏ５００ｑ／ｋｌＦＣ径口投与）の
用量で、誘導体ＣＭ３００９６．ＣＭ３０３２Ｇ、０Ｍ
３０３３９及び０Ｍ３０４６２のみが毒性作用を有する
。ミナビリンははるかに大きい毒性作用を有し、マウス
において１００１１１／に＃（径口投与）の用量から死
亡率２０％ｔ−表わす。

このようにして行われた試験により本発明の化合物は興
味ある薬理活性及び低毒性を有することがわかった。従
って本発明化合物はヒトの治療において特ＫｎＩ神の、
神経のもしくは神径筋肉の疾患の治療に有用である。

ｑ＃に本発Ｗ！ＡＫ係る化合物は気分もしくは挙動：神
経質、本底性の疾患の治療に対し並びに不安な状態及び
不眠症の治療に対し用いることができる。

これらの化合物は径口ルートもしくは注入ルートにより
投与できる。医薬組成物は固体もしくは液体でよく、例
えば錠剤、カプセル、顆粒、座剤もしくは注射剤の形態
をとシうる〇 投与量は、特に治療すべき障害のタイプおよび糧度に従
い更に投与形態に応じて大きな割合で変化する。大人に
おいては、該投与量は最もしばしば経口投与により数回
の用量に可能なら分配し１日ｍ７１０．０５（１−０，
５００ｊｌＫある。

実施例により、次のガレヌス製剤が示される８錠　剤： ０Ｍ３０３１０　　　　　　　　２００１１に：マイク
ロクリスタリン　セルロース　　　　　１００ｉ％２ク
トース　　　　　　　　　　　１９７■ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　３■００ＫＫ 特許出願人 ナノフイ　ソシエテ　アノニム 特許出願代理人 弁理士　青　木　　　　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　内　１）幸　男 弁理士　山　口　昭　之

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式： 〔式中、Ｒ１は低級アルキル（工ないし４側の炭素原子
   を有する）、特にメチル基又はフェニル基であり、 Ｒ８は水′Ｓを表わすか、又はＲ，およびＲ８はピリダ
   ジン環に結合するベンゼン環を形成するためそれぞれ一
   緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−を構成し、 Ｒ３は水素又はフェニルを表わし、 Ｒ５ Ｒ４は基（ＣＨ，）ｎ−ＣＨ−Ｒ，（式中、ａＦｉｏな
   いし７の整数であり、Ｒ，は水素又はメチルであり、セ
   してＲ６は水素、ヒドロキシ、ＯＲｔおよび基エステル
   ０ＣＯＲ，（式中、ａｙは低級アルキル（工ないし４個
   の炭素原子を有する）を表わす）から選ばれる）を表わ
   す〕 で表わされるピリダジン誘導体、並びに酸との該誘導体
   の付加塩。 λ　前記Ｒ８がメチルであり、Ｒ８が水素でありそして
   Ｒ−ヒドロキシである、特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体〇 〔式中、Ｒ１は低級アルキル（工ないし４個の炭素原子
   を有する）ｌｆ＃にメチル基又はフェニル基でらり、　
   　　・ Ｒ８は水嵩を表わすか、又はＲ４およびＲ８はピリダジ
   ン環に結合するベンゼン環を形成するためそれぞれ一緒
   になりテ基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を構成し、 Ｒ８は水嵩又はフェニルを表わし、 １− Ｒ，Ｒ基（ＣＨ，）。−ＣＨ−Ｒｅ　　（式中、ｎはＯ
   ないし７の整数であり、Ｒ，は水素又はメチルであり、
   セしてＲ６は水素、ヒドロキシ、ＯＲｙおよび基エステ
   ル０ＣＯＲｙ　（式中％　Ｒ，は低級アルキル（１ない
   し４個の炭素原子を有する）を表わす）から選ばれる）
   を表わす〕 で表わされるピリダジン誘導体の製造方法であって、 出発物質として、次式： （式中、Ｒ１は低級アルキル（１ないし４傭の炭素原子
   を有する１＃にメチル基又はフェニル基であシ、 Ｒ８は水素を表わすか、又は爬およびＲ８はピリダジン
   環に結合するベンゼル環を形成する九めそれぞれ一緒に
   なって基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を構成し、 Ｒ，は水素又ｔｄフェニルを表わす） で表わされる適当に置換された３−クロ四ピリダジンを
   用い、該３−り四ロビリダジンを次式：％式％ （式中、ｎはＯないし７の整数であり、Ｒ１は水素又は
   メチルであり、セしてＲ・は水素、ヒドロキシ、θ〜お
   よび基エステル０ＣＯＲ，（式中％　Ｒｆは低級アルキ
   ル（１ないし４偵の炭素原子を有する）を表をす）から
   選ばれる） で表わされるアンンと反応せしめることを含んでｆｋり
   、諌反応をアルコールの如き溶剤、好ましくは皺溶剤の
   沸点でかつ水素酸受容体の存在下で行なう、前記反応◇ ４、前記反応を触媒として使用する鋼の存在下で行なう
   、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、　９９に精神的、神経等のもしくは神経筋の疾患に
   用いられゐ医薬であって、 次の一般式：