JPS6136258A - 抗不整脈活性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中Ｘはハロ、トリフルオルメチル、フェニル、水素
、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；
ＹはＣＮ、　ＣＮ、Ｃ０Ｎ（Ｒ１）２またはＣＯ２Ｒ１
を表わし、ここでＲ１は低級アルキルを表わし：ｍは１
または２の整数であり；ｎは１〜３の整数であり；Ｒ２
は低級アルキルを表わし；Ｒ３は低級アルキルあるいは
アセチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオル
アセチルを表わし；ＡｌＢおよびＤは、Ａ、ＢまたはＤ
の一つがカルがニルである場合に、その他はメチレンで
あり、そしてＲ３は低級アルキルであり、他方Ｒ３がア
セチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオルア
セチルである場合に、ＡＸＢおよびＤはメチレンである
ように、カルボニルまたはメチレンである〕の抗不整脈
性化合物およびその合成に関する０ 式 （式中Ｒ１は１〜７個の炭素原子を有する低級アルキル
であるか、またはＲ２と一緒になって５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ２は１〜７個
の炭素原子を有する低級アルキルであるか、またはＲ１
と一緒になって５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キルであり；Ａｒハフェニル、トリフルオルメチルフェ
ニルまたは置換基として１または２個のハロゲンあるい
は１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを有するフ
ェニルであり；そしてｍおよびｎはそれぞれ２〜４の整
数である）の化合物およびその非毒性の薬理学的に許容
されうる酸付加塩は米国特許第４，１０７，２０５号〔
レンバーガー（Ｒｅｎｂａｒｇｅｒ）等〕に記載されて
いる。本発明の化合物は分子中に第２の塩基性中心（６
級アミノ）を有しない点でこの従来技術と区別すること
ができる。

従って、本発明の要旨は式 〔式中Ｘはハロ、トリフルオルメチル、フェニル、低級
アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；ＹはＯ
Ｎ　、　ＣＮ、Ｃ０Ｎ（Ｒ１）２またはＣＯ２Ｒ１を表
わし、ここでＲ１は低級アルキルであり；ｍは１または
２の整数であり：ｎは１〜６の整数であり；Ｒ２は低級
アルキルを表わし；Ｒ３は低級アルキルまたはアセチル
、アロイル、フェナセチルあるいはトリフルオルアセチ
ルを表わし；Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢまたはＤの一つ
がカルボニルである場合に、その他がメチレンでありそ
してＲ３がアルキルであり、他方Ｒ３がアセチル、アロ
イル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである
場合に、ＡＸＢおよびＤはメチレンであるようにカルボ
ニルまたはメチレンを表わす〕で示される化合物および
その医薬的に許容されうる酸付加塩を提供する。これら
の化合物は分子中に第２の塩基中心（６級アミノ）が存
在しない点で従来技術の化合物と異なっており、この構
造上の差違はさらに望ましい血行力学的挙動を有する化
合物をもたらす。

本発明の好ましい化合物はＡとしてカルがニルな有し、
ＢおよびＤがメチレンであり、Ｒ３が低級アルキルであ
り、そしてＹがＣｏ２Ｒ工、ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ，）
、である化合物である。さらにもう一つの本発明の好ま
しい化合物はＢとしてカルボニルを有し、ＡおよびＤが
メチレンであり、Ｒ３が低級アルキルであり、そしてＹ
がＣ０２Ｒ１、ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ：ｉ　）　２であ
る化合物である。本発明のさらにもう一つの好ましい化
合物はＤとしてカルボニルを有し、ＡおよびＢがメチレ
ンであり、Ｒ３が低級アルキルであり、そしてＹＩＪ″
−ＣＯｇＲｌ　、　ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ１）　２であ
る化合物である。

もう一つの好ま１−い化合物はＡ、ＢおよびＤとしてメ
チレンを有し、そしてＹがＣＮ、ＯＮ　。

Ｃ０２Ｒ１またはＣ０Ｎ（Ｒ，）２であり、ここでＲ１
が低級アルキルであり、そしてＲ３がアセチル、アロイ
ル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである化
合物である。

ニトリル化合物（Ｉｔ）と１−（クロルアセチル）ピペ
リジンとを水素化ナトリウムの存在下に反応させると、
相当するアミｒ化合物（１）が得られる（反応経路■）
。このニトリル官能基は反応剤として（ＩＩ）のエステ
ルまたはジメチルアミド同族体を使用することによりエ
ステルまたはジメチルアミド官能基で置換することがで
きる。反応経路■の中間体化合物（Ｉｔ）および（Ｖ）
はジエイ、メト、ケミ、（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　
）、２３．１１０２〜１１０８頁（１９８０年）に広く
記載されている。

ニトリル化合物（ＩＶ）をＮ−ベンジル、Ｎ−イソゾロ
ビルアミノエチルクロリドとナトリウムアミＰの存在下
にトルエン中で８５’Ｏにおいて１時間反応させると、
相当するニトリル化合物（Ｖ）が得られる。とのニトリ
ル化合物（ｖ）を硫酸で水和し、次いで接触水素添加す
ると、相当するアミＰ化合物（Ｖｌ）が得られる。化合
物（Ｖｌ）をアセチルクロリドまたはトリフルオルアセ
チル、アロイルまたはフェナセチルのようなその他のア
シルクロリドでアシル化すると、反応経路■の所望のア
シル化アミｒ化合物（■）が生成する。

ニトリル化合物（ＩＶ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中で水素化ナトリウムで処理し、次いで１−クロル−
Ｎ、Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）アセトアミドで処
理すると反応経路璽に示されているようにニトリルアミ
ド化合物（■）が得られる。

ニトリル化合物（ＩＩ）を’Ｉ”ＨＦ中でリチウムジイ
ソプロピルアミドと反応させ、次いでトリス（イソプロ
ポキシ）チタニウムクロリドで処理し〔ヘルプ、キミ、
アクタ（Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　）、６４．
６５７頁（１９８１年）〕、次いでＮ−（２−クロルエ
チル）ピロリジン−２−オンと縮合させると、反応経路
■に示されているようにニトリル−ピロリドン化合物（
ＩＫ）が得られる。

従って、本発明の化合物は下記の反応経路に従い製造で
きる： 式Ｉの化合物において、低級アルキルなる用語は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソノロビル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。低級アルコキ
シなる用語は直鎖状または分枝鎖状低級アルキルまたは
前記からの１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を
意味する。従って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等が適当な低級アルコキシ基である。ハロは塩
素、臭素、フッ素およびヨウ素のようなハロゲンを意味
する。アロイルはベンジルおよび置換ベンゾイルクロリ
ドを意味する。フェナセチルは置換されていないか、ま
たは場合により置換されているフェニル基を意味する。

フェニルの結合地点に対する置換基Ｘの位置は臨界的で
はない。すなわち、Ｘがハロゲン、トリフルオルメチル
、フェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基
を表わすオルト、メタまたはパラモノ置換フェニルが本
発明の範囲内にある。

本発明の好ましい態様では、Ｘが塩素である場合に、２
−クロル−置換フェニルが好ましい。

医薬的に許容されうる酸付加塩は塩酸、ヨウ化水素酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、酢酸
、マレイン酸、安息香酸等のような酸から誘導される塩
である。

本発明の化合物は下記の試験により証明されるように心
室性不整脈に対するそれらの効力の観点から有用である
。

２匹または３匹以上の麻酔されていない犬のそれぞれの
左冠状動脈の腹側下方枝を２段階結紮することにより心
室性不整脈を生じさせる。被験化合物は５　ｍｐｋ投与
量〜最高２　Ｑ　ｍｐｋ投与量で静脈内投与する。化合
物は試験した犬の半分またはそれ以上で少なくとも１０
分間の異所性拍動の少なくとも２５％減少が生じた場合
に活性であると評価する。平均最低有効投与量を各活性
化合物について決定する。

この試験でキニジン、ゾロカインアミＰおよびノルパセ
（Ｎｏｒｐａｃｅ■）のようなヒトにおいて有効な抗不
整脈剤は活性である。

前記試験で５　ｍｐｋにおいて心室性不整脈または毒性
において７５〜１００％減少の程度に活性であることが
見い出されているこれらの化合物を５分間隔でｌ　ｍｐ
ｋ投与量を投与することにより試験する。化合物は試験
した犬の半分またはそれ以上に少なくとも１０分間、異
所性拍動の少なくとも２５％減少を生じさせた場合に活
性であると評価する。

第１表は本発明の好ましい化合物の活性を示すものであ
る。

第１表 被験化合物　　（り／にｇ）　　結果　　持続時間（分
）例　１　　　　５　　　　活性　　　　１０．０例　
６　　　　６　　　　活性　　　　１５．０例　５　　
　　５　　　　活性　　　　１２．５本発明の化合物は
、これらがさらに望ましい血行力学的挙動を有するとい
う事実により従来技術の化合物と区別できる。すなわち
、本発明の化合物は米国特許第４，１０７，２０５号に
記載されている従来技術の化合物と同一投与量範囲で麻
酔されていない犬の心室性不整脈を抑止するが、これら
の化合物は第２表に示されているように減少した心筋抑
制活性を有する。この黄変カ性作用は収縮能の抑制が特
に生命を脅かすことができるものである律動不整性心臓
に対して特に有益である。

第２表 釆従来技術の化合物　ｄｐ／ｄｔ＝ＭＥＤで一４２％例
　　６　ｄｐ／ｄｔ＝ＭＥｒ）で−２０％例　　３　　
ａｐ／ｄｔ＝ＭＥＤで一２６％例　　５　　ｄｐ／ｄｔ
＝ＭＥＤで一２８％米米国特許第４，１０７，２０５号
、例２１からの化合物 本発明の化合物は錠剤、カプセルおよび注射剤のような
慣用の投与形に製剤化することができる。

次側は本発明をその精神または範囲において制限するこ
となく説明しようとするものである。

例　　１ ｌ−（５−（ビス（１−メチルエチル）アミノ〕−３−
（２−クロルフェニル）−６−シアツー１−オキソペン
チル）ピペリジンの製造 ヘキサンで洗浄して油を除去した水素化ナトリウム（油
中５０％）　２．０　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
？７５ｍ１中のα−〔２−ビス−（１−メチルエチル）
アミノ〕エチルー２−クロルフェニルアセトニトリル１
１．１９の溶液に加える。混合物を室温で窒素雰囲気下
に４５分間攪拌し、次いで混合物に１−（クロルアセチ
ル）ピペリジン６．４　、ｌｉ’を加える。反応混合物
を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎ入れ、次いでエーテ
ルで抽出する。

エーテル抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生成物
をヘキサンから結晶化させ、次式を有する１−（５−（
ビス−（１−メチルエチル）アミノコ−５−Ｃ２−クロ
ルフェニル）−３−シアノ−１−オキソペンチル）ピペ
リジン９．２ｇを得る： 元素分析：　０２３Ｈ３，Ｎ３０（Ｊについて、計算値
：　Ｃ６８，３８；　Ｈ８，４８；　Ｎ　１０．４０実
測値：　ｃ　６８．２９　：　Ｈ８，４５；　Ｎ　１０
．３７ＩＲ（Ｃ！ＨＣｌ３）　　：　２２３０ｍ−１，
１６５０６ｒＩＬ−１融点：８７−８９℃ 例　　２ メチルαｆ２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル）−２−クロルベンゼンアセテート１１”−に２０
０ｍ１中のα−（２−［ビス−（１−メチルエチル）ア
ミノコエチル）−２１０ルフエニルアセトニトリル１ｏ
　ｏ　、ｙ　ｃｏｙｔＨ−ｍｅに、濃硫酸１００＃＋１
３を加える。反応混合物を６時で注意して中和する。こ
の塩基性溶液をエーテル２Ｘ３００ｍ１部で抽出し、抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、得られた粗生成
物を〔１４２〜１４８°ＯＣ０，６朋〕〕で蒸留し、次
式を有するメチルα−（２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノコエチル）−２−クロルベンゼンアセテ−）　
８５．１　、！ｉ’を得る：元素分析：　Ｃ１，Ｈ２６
（ＪＮ○２について、計算値：　ｃ　６５．４５　；　
Ｈ８，４０；　Ｎ　４．４９実測値：　ｃ　６５．４９
　；　Ｈ８，４６；　Ｎ　４．４０互旦〔ニート（Ｎｅ
ａｔ））：　　１７＋５ｍ−１例　　６ メチルα−（２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ〕
エチル）−α−（２−クロルフェニル）−ｒ−オキソ−
１−ビベリジンブタノエ〜トの製造 １　ｅ　６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム６７．５ｍｌを新
たに蒸留したＴＨＦ　２０　Ｏｍｌ中のジイソゾロビル
アミノ８．４ａにＯ’Ｏで窒素雰囲気下に加える。混合
物を０°で６０分間攪拌し、−５０’ｃに冷却させ、次
いでＴ）（Ｆ　１００　ｍｌ中の例２で製造した物質１
８．６１を加える。反応混合物を−５０’０で６０分間
攪拌し、次いで１−（クロルアセチル）ピペリジン８．
５ｇを一５０℃で加え、次いで室温にまで加温し、ここ
で２時間保持する。混合物を水中に注ぎ入れ、エーテル
３　Ｘ　２００　ｍ１部で抽出し、抽出液を水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減
圧下に除去する。生成した粗生成物をヘキサンから結晶
化し、次式を有するメチルα−（２−Ｃビス（１−メチ
ルエチル）アミノコエチル）−α−（２−り四ルフェニ
ル）−ｒ一オキソー１−ピペリジンブタノエートを得る
：元素分析：　Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３０３ＣＪについて、計
算値：　ｃ　６５．９６　；　Ｈ８，５３；　Ｎ　６．
４１英測値：　Ｃ６５，８４；　Ｈ８，５１；　Ｎ　６
．４５融点：１ｏ４°−１０６°Ｃ 例　　４ Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−〔２−ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチルフェニルアセトアミドアルゴン雰囲気
下に新たに蒸留したＴＨＦ　２０　ｍｌ中の水素化カリ
ウム（油中６５％）　６．０　ｇにＴＨＩｉ”２０ｍ１
中のＮ、Ｎ−ジメチルフェニルアセトアミド４．０．９
をモーター駆動シリンジを用いて３６分間にわたり加え
、混合物を室温で１０分間攪拌する。ＴＨＦ　６Ｒ１中
のＮ、Ｎ−ジイソノロピルアミノエチルクロリド４．３
２　Ｎを６６分間にわたって加え、混合物を室温で６時
間攪拌する。反応混合物を次いで氷水上に注ぎ入れ、エ
ーテル６ｘ５０ｍ１部で抽出する。エーテル抽出液を水
で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発により
除去し、得られた粗生成物を１Ｎ塩酸溶液中に取り入れ
る。酸性溶液をペン□タンで洗浄し、５０％水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にし、水性溶液をエーテル３Ｘ５０
１１１４’部で抽出する。エーテル抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、次式を有
するＮ、Ｎ−ジメチル−α−〔２−ビス（１−メチルエ
チル）アミノコエチル−フェニルアセトアミド３．７７
　、！ｉ’を得る：ＣＨ−ＣＨ３ ＣＨ３ ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　　：　　２９７０．１６４０ｃＩ
ｒＬ−１部ＭＲ（ＩＨ，δ、　ＣＤＣ１ｒ５、６０ＭＨ
７）ニア、３２（５Ｈ，ｍ、　　ＡｒＨ’ｓ　）　３．
８５　（ＩＨ％　　ｍ）、２．９０（６Ｈ％　　Ｓ　、
ＣＯＮ（Ｍｅ）２　　）例　　５ α−（２−［ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル
）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−γ−オキソ−α−例乙に記載の
方法に従い、例４の生成物を使用して、次式を有するα
−（２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エチル）
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｒ−オキソ−α−フェニル−１−
ピペリジンブタンアミドを得る： 元素分析：　Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３０２について、計算値：
　Ｃ７２，２５；　Ｈ９，９４；　Ｎ　１０．１２実測
値：　ｃ　７２．００　；　Ｈ９，８７；　Ｎ　１０．
１８融点：１４２−１４５°Ｃ 例“　６ α−（：２−（１−メチルエチル）アミノエチル〕−α
−（２−クロルフェニル）　−１−ヒペリジン２級アミ
ノ化合物（■；反応経路■）の合成は相当する６級ベン
ジルアミノの接触脱ベンジル化により達成される。α−
（２−（１−メチルエチル（フェニルメチル）アミノコ
エチル）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピペリジ
ンブタンアミド２０Ｉを、濃塩酸７．５４ｍ１を含有す
るエタノール２００ｍ１中でｐｄ　／　Ｃ２，Ｏｇ上に
おいて室温で５　ｐｓｉ下に６時間水素添加する。触媒
を減圧で濾過して除去する。溶媒を減圧で蒸発させるこ
とにより除去し、得られた粗生成物を水に取り入れる。

この酸性溶液をペンタンで洗浄し、５０％水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にし、次いで水性溶液を塩化メチレン
３　ｘ　２００　ｍ１部で抽出する。

有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧
下に除去し、得られた粗生成物をエーテルとヘキサンと
の混合物とすりまぜ、次式を有するα−（２−（１−メ
チルエチル）アミノエチル〕−α−（２１０ルフエニル
）−１−ピペリジンブタンアミド１４．８　、Ｆを得る
： 融点：１２７−１２８°Ｃ 例　　７ α−（２−Ｃアセチル（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル）−α−（２−クロルフェニル）−１塩化アセチル
１．６７　Ｆをクロロホルム１００ｍ１３およびトリエ
チルアミノ１．７１　、！９中のα−〔２−（１−メチ
ルエチル）アミノエチル〕−α−（２−り四ルフェニル
）−１−ピペリジンブタンアミド６．Ｏｇに０℃で窒累
雰囲気下に加える。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、
次いで室温まで加温し、水中に注ぎ入れる。層を分離さ
せ、有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させて除去し、得
られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、次式を有
するα−（２−〔アセチル（１−メチルエチル）アミノ
コエチル）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピペリ
ジンブタンアミド４．５１　ｇを得る： ＣＨ２０Ｈ３ 元素分析：　Ｃ２２Ｈ３，Ｎ、０２（Ｊについて、計算
値：　Ｃ６４，７１；　Ｈ８，４０；　Ｎ　１０．３０
実測値：　Ｃ６５，１０；　Ｈ８，３（’）　；　Ｎ　
１０．５１融点：１４０−１４１°Ｃ 例　　８ α−（２−［）リフルオルアセチル−（１−メチルエチ
ル）アミノ〕エチル）−α−（２−クロルフェニル）−
１−ピペリジンブタンアミドの製造 例７の方法に従い、アセチルクロリＰの代りに無水玉フ
ッ化酢酸を用いて、次式を有するα−（２−（）　ＩＪ
フルオルアセチル（１−メチルエチル）アミノ〕エチル
）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピペリジンブタ
ンアミＰを生成させる：元素分析：　Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３
０２ＣＪＦ３について、計算値：　ｃ　５７．１９　；
　Ｈ６，７６；　Ｎ　９．０９実測値：　ｃ　５７．１
０　；　Ｈ６，９４；　Ｎ　８．６７例　　９ β−（２−り四ルフェニル〕−β−シアノ−Ｎ、Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）−１−ピペリ例１の方法に従い
、α−〔２−ビス−（１−メーＩＦ−ルー１−チル）ア
ミノ〕エチルー２−１０ルフェニルアセトニトリルの代
りにα−（２−クロルフエニル）−１−ピペリジンブタ
ンニトリルを、および１−（クロルアセチル）ピペリジ
ンの代りに１−クロル−Ｎ、Ｎ−ビス−（１−メチルエ
チル）アセトアミドを用いて、次式を有するβ−（２−
クロルフェニル）−β−シアノ−Ｎ、Ｎ−ビス−（１−
メチルエチル）−１−ビペリジンペンタンアきドを得る
： 元素分析：　Ｃ２３Ｈ３，Ｎ３０（Ｊについて、計算値
：　ｃ　６８．３８　；　Ｈ８，４８；　Ｎ　１０．４
０実測値：　Ｃ６８，３８；　Ｈ８，４６：　Ｎ　１０
．３８融点＝８６〜８５°Ｃ０ 例１０ α−（２−クロルフェニル）−α−（〔２−ビス（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル）−２−ＴＨＦ中のα−
〔２−ビス−（１−メチルエチル）アミノエチル−２−
クロルアセトニトリルの溶液を新たに生成したＬＤＡの
１当量により一７８℃で処理する。１０分後に、ヘキサ
ン中の２Ｍ）リス（イソプロポキシ）チタニウムクロリ
ド１当量を加え、反応混合物を室温まで加温する。反応
混合物にＴＩ（Ｆ中の２−クロルエチル−ピロリジン−
２−オン１当量を加え、溶液を１〜６時間攪拌する。

反応混合物を２ＭＨＣｌ溶液中に注ぎ入れた後に、水性
相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にする。アルカリ性溶液をエーテルで３回抽出し
、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させる（　
Ｎａ２５Ｏ４）。溶媒を減圧で除去し、次式を有するα
−（２−クロルフェニル）−α−（〔２−ビス−（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル）−２−オキソ−１−ピ
ロリジンブタンニトリルを得る：゛

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはハロ、低級アルキル、水素、トリフルオルメ
   チル、フェニルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；
   Ｙは−ＣＮＮ−ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮ（Ｒ＿１）＿２ま
   たはＣＯ＿２Ｒ＿１を表わし、ここでＲ＾１は低級アル
   キルであり；ｍは１または２の整数であり；ｎは１〜６
   の整数であり：Ｒ＿２は低級アルキルを表わし；Ｒ＿３
   は低級アルキルあるいはアセチル、アロイル、フエナセ
   チルまたはトリフルオルアセチルを表わし；Ａ、Ｂおよ
   びＤはカルボニルまたはメチレンであるが、Ａ、Ｂまた
   はＤの一つがカルボニルである場合には、ＡＮＢまたは
   Ｄの他の二つはメチレンでありそしてＲ＿３は低級アル
   キルであり、他方Ｒ＿３がアセチル、アロイル、フエナ
   セチル、またはトリフルオルアセチルである場合には、
   ＡＮＢおよびＤはメチレンである〕で示される化合物。
2. （２）Ａがカルボニルであり、そしてＢおよびＤがメチ
   レンであり、そしてＲ＿３が低級アルキルである特許請
   求の範囲第１項の化合物。
3. （３）Ｂがカルボニルであり、そしてＡおよびＤがメチ
   レンであり、そしてＲ＿３が低級アルキルである特許請
   求の範囲第１項の化合物。
4. （４）Ｄがカルボニルであり、そしてＢおよびＤがメチ
   レンであり、そしてＲ＿３が低級アルキルである特許請
   求の範囲第１項の化合物。
5. （５）Ａ、ＢおよびＤがメチレンであり、そしてＲ３が
   アセチル、アロイル、フエナセチルまたはトリフルオル
   アセチルであり、そしてＹが−ＣＮ、−ＣＯＮＨ＿２、
   −ＣＯＮ（Ｒ＿１）＿２またはＣＯ＿２Ｒ＿１である特
   許請求の範囲第１項の化合物。
6. （６）Ｘが２位置の塩素である特許請求の範囲第１項の
   化合物。
7. （７）１−（５−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕
   −６−（２−クロルフェニル）−３−シアノ−１−オキ
   ソペンチル〕ピペリジンおよびその医薬的に許容されう
   る酸付加塩である特許請求の範囲第２項の化合物。
8. （８）メチルα−（２−〔ビス（１−メチルエチル）ア
   ミノ〕エチル）−α−（２−クロルフェニル）−γ−オ
   キソ−１−ピペリジンブタノエートおよびその医薬的に
   許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第２項の化
   合物。
9. （９）α−（２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕
   エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−オキソ−α−フェニ
   ル−１−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬的に許
   容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第２項の化合
   物。
10. （１０）α−（２−クロルフェニル）−α−（〔２−ビ
    ス（１−メチルエチル）アミノ〕エチル）−２−オキソ
    −１−ピロリジンブタンニトリルおよびその医薬的に許
    容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第６項の化合
    物。
11. （１１）β−（２−クロルフェニル）−β−シアノ−Ｎ
    ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−１−ピペリジンペン
    タンアミドおよびその医薬的に許容されうる酸付加塩で
    ある特許請求の範囲第４項の化合物。
12. （１２）α−（２−〔アセチル（１−メチルエチル）ア
    ミノ〕エチル）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピ
    ペリジンブタンアミドおよびその医薬的に許容されうる
    酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物。
13. （１３）α−（２−〔トリフルオルアセチル（１−メチ
    ルエチル）アミノ〕エチル）−α−（２−クロルフェニ
    ル）−１−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬的に
    許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化
    合物。
14. （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはハロ、トリフルオルメチル、フェニル、水素
    、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；
    ＹはＣＮ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮ（Ｒ＿１）＿２または
    ＣＯ＿２Ｒ＿１を表わし、ここでＲ＿１は低級アルキル
    を表わし；ｍは１または２の整数であり；ｎは１〜６の
    整数であり；Ｒ＿２は低級アルキルを表わし：Ｒ＿３は
    低級アルキル、アセチル、アロイル、フェナセチルまた
    はトリフルオルアセチルを表わし；Ａ、ＢおよびＤは、
    ＡＮＢまたはＤの一つがカルボニルである場合に、その
    他はメチレンでありそしてＲ＿３は低級アルキルであり
    、他方Ｒ＿３がアセチル、アロイル、フェナセチルまた
    はトリフルオルアセチルである場合に、Ａ、ＢおよびＤ
    はメチレンであるように、カルボニルまたはメチレンを
    表わす〕で示される化合物の製造方法であつて、 ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびＲ＿２は前記定義のとおり
    であり、そしてＡ、ＢおよびＤはメチレンである）の化
    合物を ａ）濃Ｈ＿２ＳＯ＿４； ｂ）Ｈ＿２、ｐｄ／Ｃ； と反応させ； ｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ； ｉｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは低級アルキル、フェニルまたはトリフルオル
    である） のアシルクロリドでアシル化し； ｉｖ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記定義
    のとおりであり、そしてＡ、ＢおよびＤはメチレンであ
    る） の化合物を生成させる； ことを含む方法。