JPS58167570A - 中枢神経系損傷を制御するためのピリジン誘導体 - Google Patents

中枢神経系損傷を制御するためのピリジン誘導体

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JPS58167570A
JPS58167570A JP58039302A JP3930283A JPS58167570A JP S58167570 A JPS58167570 A JP S58167570A JP 58039302 A JP58039302 A JP 58039302A JP 3930283 A JP3930283 A JP 3930283A JP S58167570 A JPS58167570 A JP S58167570A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、いくつかは公知である置換されたピリジン誘
導体を、中枢神経系に対する損傷を制御するための薬剤
として使用することに関する。
２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）ヒｌＪ
　シアー３　、５−ジカルボン酸ジエチルが対応する１
、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニトロ
フェニル）ピリジン−ａ　、　５−ジカルボン酸のクロ
ム酸酸化によって得られることはすでに開示されている
（参照、Ｖ、　Ａ、　Ｐｅｔｒｏｗ　。
Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８８４（１９４６））。
更に１血管拡張活性を有する４−アリール−１゜４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の生物変換中に、対応するジヒド
ロピリジン化合物よシも血管活性がかなシ低い２リジン
が生成するということも開示されている（参照、Ｓ、　
ｌ−Ｔｉｇｕｃｈｌら、日本薬学会館９５回年金、１９
７５年４月；　Ｓ、　Ｆａ、　Ｐａｒｋｅｒ及びＪ、　
Ｗｅｉｎｓ　ｔｏｃｋ　＋　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、　１６．３４（１９７３）。
更に、化合物１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸インプロピル２−メトキシエチルが実数的に誘発さ
れた学習と記憶の変調を著るしく改善するということも
開示されている（参照、強国公開特許第４８１５，５７
８号）。
更に、４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸エステルは抗バクテリヤ活性を有するピリ
ジルキノロンの合成における中間体生成物として使用さ
れてきた（Ｐ、　Ｍ、　Ｃａｒｂａ−ｔｅａｓ　　ａｎ
ｄ　Ｇ、　Ｌ、　Ｗｉｌｌｉａｍｓ、　Ｊ、　Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、１１，８１９（１９７４）
）。
しかしながら、一般式（１）のピリジン誘導体を活性な
製薬学的化合物として、特に虚血及び／又は低酸素症に
よる中枢神経系に対する損傷を制御するために使用する
ことは新規であり、今までに開示されていない。
今回、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは了り−ル基或いはチェニル、フリル、ピリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、インキ
サゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピ
ラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオ
キサシリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジア
ゾリル、キノリル、イノキノリル、キナゾリル又はキノ
キサリル基を表わし、但しアリール基及び複素環族基ハ
随時フェニル、アルキル、アルコキシ、アルキレン、ジ
オキシアルキレン、）１０ゲン、トリフルオルメチル、
ポリフルオルアルコキシ、ニトロ、シアノ、アジド又は
ＳＯｍ−アルキル（ｍ＝θ〜２）よりなる群からの１〜
２個の同一の又は異なる置換基を含んでｈてよく； Ｒ１及びＲ雪は同一でも異なってもよく且つ水素、直鎖
又は分岐鎖アルキル基、アリール基、ｇｘａ（２）甫又
はアラルキル基を表わし或いはアシロキシアルキル又は
ヒドロキシアルキル基を表わし或いはＸ又はＹと一緒に
なってカルボニル基及び随時酸素又は窒素原子を含む５
〜７員環を形成し；及び Ｘ及びＹは同一でも異なってもよく且つニトリル基を表
わし又は基−Ｃｏ−Ｒ”を表わし、但しＲ１は直鎖、分
岐鎖又は環式アルキル基、アリール基或いはアラルキル
基を表わし、或いはＸ及びＹは基−ＣＯＯＲ’　を表わ
し、但しＲ４は水素原子或いは随時鎖中に酸素原子が介
在し及び／又は随時ノ・口ゲン、シアノ、ヒドロキシル
、アシロキシ、ピリジル、アリール又はアリーロキシで
置換されていてもよい直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又
は不飽和炭化水素基を表わし、ここでこのアリール基は
順次アルキル、弗素化アルキル、アルコキシ、ノ＼ロゲ
ン又はニトロによって或いは随時アルキル、アリノ基に
よって置換されていてよく、或いはＸ及びＹは基−８Ｏ
，Ｒ”を表わし、但しＲ３は低級アルキル基或いは随時
ノ・ロゲン、トリフルオルメチル、アルコキシ又はアル
キルで置換されていてもよいフェニル基ヲ表、Ｉ わす〕 のピリジン誘導体は、そのままで又は塩の形で強力な抗
虚血効果を示すことが発見された。
驚くことに、本発明による化合物は低酸素症で誘発され
た虚血において及び低酸素症に対する耐性において明白
なように低酸素症に対して強力な保膿効果を示す。この
技術的に公知である置換ピリジン化合物の特別な薬理効
果は過去に開示されていない。従って本発明による新規
な化合物はこれらの性質に基づいて薬学的優秀性を有す
るものと見做すことができる。
本化合物は公知であり又は簡単表方法で、即ちａ）　一
般式 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ電、Ｘ及びＹは上述した意味を
有する〕 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、随時不活性な溶
嵯の存在下に１酸化（脱水素）剤と０〜２００℃の温度
で反応させるか、但し適当な酸化剤（脱水素剤）が主に
硝酸又は亜硝酸、酸化クロム（Ｖｌ）又はジクロム酸ナ
トリウム、酸化窒素、クロラニル、テトラシアノベンゾ
キノン或いは適当な電解質系の存在下における陽極酸化
であり、又は ｂ）　本発明による化合物を、適当ならばＲ４〜Ｈの式
Ｉ の化合物をアルカリ性加水分解の条件下に転化して、Ｒ
４＝　［（の式（１）の化合物に転換し、或いは逆にＲ
４＝　Ｈの式ｌの化合物を、カルボン酸のエステル化に
対して文献からそれ自体公知の方法で反応させて、Ｒ４
〜Ｈの式（１＞の化合物とするか、或いは Ｃ）　一般式側 〔式中、Ｒ，Ｒ”　、Ｒ’及びＹけ上うホした意味を有
し、及び ｎは１〜４の数を表わす〕 の物質をそれ自体公知の方法で加水分解して＆（Ｖｌ〔
式中、Ｒ，Ｒ”　、Ｙ及びｎは上述した意味を有し及び Ｍはアルカリ金属を表わす〕 の化合物又は酸性媒体中では一般式（Ｖｌ）の対応する
ラクトンを製造する、 ことによって得ることができる。
上述の製造法は単なる例示であり、式（１）の化合物の
製造はこれらの方法に制限されるものではない。
本発明による一般式（ＩＩ 〔式中、Ｒはフェニル又はナフチル基を表わし或いはチ
ェニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
゛オキサシリル、インキサゾリル、チアゾリル、ピリダ
ジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズイソオキサ
シリル、ペンズオキサジアソリル、キノリル、イノキノ
リル、キナゾリル又はキノキサリル基を表わし、但しこ
れらのフェニル又はナフチル環及び複素環族環（−！随
時フェニル、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル、
炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数１〜４のアルコ
キシ、トリー、テトラ−又はペンタ−メチレン、ジオキ
シメチレン、ジオキシエチレン、弗素、塩素、臭素又は
ヨウ素、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、
ジフルオルメトキシ、子ドラフルオルエトキシ、ニトロ
、シアノ、了シト又はＳＯｍ−アルキル（但しｍは０〜
２の数を示し、アルキルは炭素数１〜４である）よりな
る群からの１〜２個の同一の又は異なる置換基を含有し
ていてもよ〈； Ｒ１及びＲ２は同一でも異なってもよくほつ水素を表わ
し或いは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表
わし或いはフェニル基又はベンジル基を表わし或いはア
セトキシメチル又は２−アセトキシメチル基を表わし或
いはアルキル残基の炭素数が４までのヒドロキシアルキ
ル基を表わシ成いは随時アルキル（炭素数１〜４）で置
換されていてよい炭素数１〜３のアルキレン鎖を表わし
　（ｌｑｌ、このアルキレン鎖の場合にｈｘ又けＹと−
ＲＫなって、カルボニル基及び随時酸素又は窒素原子を
含有していてもよい５〜７負環を形成し、ここでこの窒
素原子は随時用に水素原子又は低級アルキル基（炭素数
１〜４）を有していてよく；及び Ｘ及びＹは同一でも異なってもよく且っニトリル基を表
わし又は基−ＣＯＲ”を表わし、但しＲ３は炭素数１〜
８の直鎖、分岐鎖又は環式アルキル基又はフェニル基又
はベンジル基を表わし或いはＸ及びＹは基−（’ＯＯＲ
’を表わし、但しＲ４け水素所子、随時鎖中に酸素原子
が介在してよく及び／又は随時弗素、塩素、臭素、シア
ノ、ヒドロキシル、アセトキシ、α−１β−Ｖはγ−ピ
リジル、フェニル、フェノキシ或すけナフトキシ基で置
換されていてよい炭素数１２までの直鎖、分岐鎖又は環
式の飽和又は不飽和炭化水素を表わし、ここでこのアリ
ール基は順次低級アルキル（炭素数１〜４）、ｌＪフル
オルメチル、低級アルコキシ（炭素ｆｆｔ１〜４）、４
素又は塩素又はニトロで或い１．−１ｍ時炭素数１〜２
のアルキル、フェニル又はベンジルよりなる群からの２
個の同一の又は異なる置換基により置換されたアミン基
で置換されていてよく、或いは Ｘ及びＹは基−８ｏ、Ｒ’を表わし、但しＲ１は炭素数
１〜８の低級アルキル基或いは随時弗素、塩素、トリフ
ルオルメチル、それぞｔＪ［数１〜４のアルキル又はア
ルコキシで置換されていてよいフェニル基ヲ表わす〕 の化合物の使用は特に重要である。
Ｒがフェニル又はピリジルを表わし、但しこのフェニル
基は随時ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、弗素、
塩素、臭素、ヨウ素、それぞれアルキル及びアルコキシ
基の炭素数が１〜２のアルキル、アルコキシ、アルキル
メルカプトで１又は２個置換されていてよく、 Ｒ１及びＲ２が同一でも異なってもよく且ツソレぞれ水
素又は随時ヒドロキシエチル換されていてもよい炭素数
１〜４のアルキル基を表わし、或いは Ｒ１がＸと一緒になり又はＲ２がＹと一緒になって、カ
ルボニルが介在しており且つ随時酸素及び／又はＮＨが
介在していてよい５〜７員環を形成し、及び Ｘ及びＹが同一でも異なってもよく且つそれぞれ二）　
ＩＪル基を表わし或いは Ｘ及びＹが基−ＣＯＲ’を表わし、但しＲ１ハ炭素数１
〜４のアルキル基、フェニル又はベンジルを表わし、或
いは Ｘ及びＹが基−ＣＯＯＲ’を表わし、但しＲ４は随時鎖
中に酸素原子１個が介在していてよく及び／又は随時ヒ
ドロキシル、弗素、塩素、臭素、シアン、アセトキシ、
ピリジル　フェニル又はフェノキシで置換されていてよ
い炭素数１０までの直鎖、分岐鎖又は環式の飽和又は不
飽和炭化水素基を示し、ここでこのフェニル基は随時弗
素、塩素、トリフルオルメチル、ニトロ、炭素数１〜４
のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシ基ト Ｘ及びＹが基−８ｏ、　Ｒ’を表わし、但しＲ５は炭素
数１〜４のアルキル基或いは随時弗素、塩素、トリフル
オルメチル、それぞれ炭素数１〜２のアルキル又はアル
コキシで置換されていてよいフェニル基ヲ表わす、一般
式（１）の化合物の使用は特に利益がある。
下記の製造例とは別に、次の本発明による活性化合物が
言及される：２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３＋５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルメチル、２．６−シメチルー４−（２−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３ｓ　５−ジカルボン酸２−ヒドロ
キシエチルエチル、２，６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒド
ロキシエチルイノブチル、２，６−シメチルー４−（２
−二トロフェニル）　ｆ　ＩＪ　シン−３，５−ジカル
ボン酸２−ヒドロキシエチルシクロペンチル、２．６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−ヒドロキシプロピルイノプロピル
、２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸３−アセトキシプロピルイ
ソプロピル、２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−クロルプロ
ピルインプロピル、２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルポン酸３−シア
ノプロピルイノプロビル、２．６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸４
−ヒドロキシブチルイソプロビル、２．６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸２−ヒドロキシエチルベンジル、２．６−シ）チ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸２−ヒドロキシエチル２，２．２−　）　Ｉ
Ｊフルオルエチル、２．６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−３−アセチル−ビリシン−５−カルボン
酸２−ヒドロキシエチル、２゜６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３−アセチルピリジン−５−カル
ボン酸２−アセトキシエチル、２．６−シメチルー４−
（３−二ト□ ロフェニル）−３−アセチルピリジン−５−カルボン酸
２−１０ルエチル、２，６−シメチルー４−（２−クロ
ルフェニル）ビリシン−３，５−ジカルボン酸２−ヒド
ロキシエチルイソプロビル、２．６−シメチルー４−（
２，３−ジクロルフェニル）ピリシン−３，５−ジカル
ボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロぎル、２，６−シ
メチルー４−（２，３−ジクロルフェニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチル、２
，６−シメチルー４−（３−ピリジル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビル、
２，６−シメチルー４−（２−ピリジル）ピリジン−３
，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビル
、２．６−−）メチル−４−（２−メチルチオ−３−ピ
リジル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキ
シエチルイソプロビル、２．６−シメチルー４−　（２
。
□ １．３−ベンゾキサジアゾリル）ピリジン−３゜５−ジ
カルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビル、２，６
−シメチルー４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾル
−４−イル）ピリジン−３゜５−ジカルボン酸２−ヒド
ロキシエチルメチル、６−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ビリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−（２−ヒドロキシエチル）５−イソプロ
ピル、６−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−（２−シアノエチル）５−イソプロピル、５，７−シ
ヒドロー２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−５
−オキソフロ［３゜４−ｂ’１２リジン−３−カルボン
酸２−ヒドロキシエチル、５，７−シヒドロー２−メチ
ル−４−（２−）リフルオルメチルフェニル）−５−オ
キソフロ［３，４−ｂｌ＆リジン−３−カルボン酸２−
シアノエチル及び５，７−シヒドロー２−メチル−４−
（３−ピリジル）−５−オキソフロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン−３−カルボン酸２−アセトキシエチル。
上述の化合物は、低酸素症及び／又は虚血の害の、主に
中枢神経系の及び硬化、壊死又は老化と関連する脳欠陥
及び精神病理学的状態の処置に特に適当である。
この有利な性質は次の試験で示される。
ａ）　受働的回避試験による低酸素症で銹発された逆行
虚血のモデルにおける低酸素症に対（参照、Ｓ、　Ｔ、
　５ａｒａ　＆　Ｄ、　Ｌｅｆｅｖｒｅ。
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉａ、　２５．３
２〜４０゜１９７２） 明及び暗部分を有するかご中において、ラットを電気シ
ョックによってかごの暗部分を回避するように訓練する
。次いで実験動物を低酸素雰囲気（０，３，５容量係）
にさらした時、その記憶量が反動的に破壊される。上述
の化合物は逆行虚血に完全圧拮抗する。（低酸素にする
３０分前に１１１ｇ／体重−の薬剤を経口投与）。
薬剤又は偽薬で処置したマウスをある室に入れ、対照動
物の８５ｑ６が死ぬまで低酸素気体混合物（Ｏ，ａ、Ｓ
容１１を通流する。上述の化合物は生き残る動物の数を
かなシ増大させる。（低酸素にする３０分前に１０■／
体重りを投与）。
隔離しておいたマウスは電気的誘発において「攻撃−防
御の挙動」を示す。本発明による化合物は、一般的な鎮
静効果がないが、この挙動を完全に禁止する。
上述の化合物は血圧及び心搏数に影響しない、またウサ
ギの筋肉組織の切除した細片に血管活性を示さないけれ
ど、低酸素症に対して強力な保諸作用を示す。示される
サイコトロピック効果は特に老人学において更なる治療
学的重要性を本っている。
新規な活性化合物は、公知の方法により、通常の処方物
、例えば錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、
エーロゾル、シロップ剤、乳化液剤、懸濁液剤及び溶液
剤に、不活性な、無毒性の、製薬学的に適当な賦形剤又
は溶媒を用いて転化することができる。治療学的に活性
な化合物は各々の場合全混合物の約０．５〜９０重量％
の濃度で、即ち指示される投薬量範囲を達成するのに十
分な量で存在すべきである。
処方物は、例えば活性化合物を、随時乳化剤及び／又は
分散剤を用いて、溶媒及び／又は賦形剤で増量すること
によって製造される。水を希釈剤として用いる場合には
、随時有機溶媒を補助溶媒として使用することができる
。
言及しうる助剤の例は次の通りである：水、無毒性有機
溶媒例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例
えば南京豆油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチルア
ルコール及びグリ七ロール）、グリコール（例えばプロ
ピレングリコール及びポリエチレングリコール）、固体
賦形剤例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、アルミナ
、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば高分散
シリカ（珪酸塩））、糖（例えばサトウキビ糖、ラクト
ース及びグルコース）、乳化剤（例えばポリオキシエチ
レン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコ
ールエーテル、アルキルスルホネート及びアリールスル
ホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜研酸塩撥液、
メチルセルロース、殿粉及びポリビニルピロリドン）及
び潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。
投与は常法で、好ましくは経口的に又は非経口的に、特
に舌下的に又は静脈内的に行なわれる。
経口投与の場合、錠剤は勿論上述の賦形剤の他に添加剤
例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び燐酸シ
カルシウムも種々の更なる物質例えば殿粉、好ましくは
ジャガイモの殿粉、ゼラチンなどと一緒に含有すること
ができる。更に錠剤を作る場合には、潤滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタ
ルクも使用できる。経口投与を意図する水性懸濁液剤又
Ｕエリキサー剤の場合には、活性化合物を、上述の助剤
のほかに秤々の風味改良剤又は着色剤と混合してもよい
。
非経口的投与の場合、適当な液体状形削を用いることに
よる活性化合物の溶液剤が使用できる。
一般に静脈内投与の場合に効果的な結果を達成するには
約０．０１〜１０ｑ／Ｋｙ、好ましくけ約０．１〜５＃
／体重Ｋｙ１日の量を投与することが有利であるとわか
った。一方経口投与の場合の投薬量は約０．０５〜２０
■／　Ｋ９、好ましくは０．５〜５η／体重ＫＩＩ／日
である。
それにも拘らず、時には上述量から逸脱すること、特に
実験動物の体重又は投与方法の種類の関数として、更に
動物の種類及びその薬剤に対する挙動、及び薬剤の組成
及び投与を行なう間隔に依存してそうすることが必要で
ある。従っていくつかの場合には上述の最小骨より少な
い量で十分であり、−１他の場合には上述の上限量以上
でなければならない。比較的多量を投与する場合には、
これらを１日数回に分けて分割投与することが得策であ
る。同一の投薬量範囲は人間の薬剤としての投与に当て
はまる。これとの関連において、上述の記述も同様に当
てはまる。
製造例 実施例１ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプ
ロビル 水５０Ｑｄ中９６チ硝酸８３　ｗｅの混合物に、１．４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルイソプロビル２０　ｇ（４９，５ミＩＪモル）を
導入した。次いで混合物を５〜１０℃まで冷却し、希水
酸化ナトリウム溶液で弱アルカリ性にした。分離した油
を塩什メチレンで抽出し、この抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下に蒸発させた。油状残渣を工Ｔチル／
石油エーテルでのそしゃくによって結晶化させ、吸引炉
別し、メタノールから再結晶させた。
融点：１２０℃、収率：］３３．１ｇ６６％）。
実施例２ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒト°ロー２　、６
−シ）チル−４−フェニルピリジニ／−３＋５−ジカル
ボン酸イソプロぎルメチルを硝酸と反応させることによ
り、融点５５℃の２．６−シメチルー４−フェニルピリ
ジン−３，５−ジカルボンｆ’ｌ／、４ソプロぎルメチ
ルを得た。
収車：理論量の６１チ。
実施例３ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−フェニルピリジン−３゜５−ジカルボン酸
ジイソプロピルを硝酸と反応六せることにより、融点１
０７℃の２，６−シメチルー４−フェニルピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジイソプロピルを得た。
収ｔ：理論量の６１チ。
実施例４ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸エチルインプロピルを硝酸と反応させる
ことにより、融点６４℃の２．６−ジメｆルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸エ
チルインプロピルを得た。
収量：理論量の６８％。
実施例５ 実施例１と同様にして、Ｊ、４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸イソプロピルプロピルを硝酸と反応させ
ることＫより、融点４８℃の２，６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピルプロぎルを得た。
収量：理論量の７５チ。
実施例６ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−クロルエチルイソプロピルを硝酸と
反応させることにより、融点８０℃の２，６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−クロルエチルイソプロピルを得た。
収ｔ：理論量の６９チ。
実施例７ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−シアノエチルイソプロビルを硝酸と
反応させることにより、融点９３℃の２，６−シメチル
ー４−（３−ニトロ７エ二ル）キリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−シアノエチルイソプロビルを得た。
収！＝理論量の７１チ。
実施例８ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−アセトキシエチルイソプ
ロ２ル ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−アセトキシエチルイソプ
ロビル（実施例１）２０．１１５０ミリモル）をピリジ
ン７５ＭＩＫ溶解した。これにアセチルクロライド５．
９　ｐ　（７５ミリモル）を添加した。発熱反応が終っ
た後、反応混合物を室温で３時間攪拌し、水中に注ぎ、
（”Ｈ，ＣＩ、で抽出し７た。有機抽出物を希塩酸で洗
浄し、硫酸ナト１１ウムで乾燥後に真空下に蒸発させた
。得ら）また油は完全に結晶化した。これを石油エーテ
ルでＰ、’ｊ１ｉｌ、、吸引炉別し、乾燥した。
融点二６８℃、収！：２０．５＃（９３屯）。
実施例９ ２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸インプロピル２−メトキシエ
チル 氷酢酸１６０＊／中１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー４−（３−二トロフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル４１．８ｇ
（１００ミリモル）の沸とう溶液に酸化クロム（ＶＤ６
．８ｇを一部ずつ添加した。次いで混合物を更に３０分
間還流下に加熱し、冷却した後にアンモニア性氷水中に
住込だ。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥後に真空下に蒸発させた。油が３５．
９　ｐ（理論量の８６チ）得られた。
実施例１０ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−（３−クロルフェノキシ）エチルイ
ソプロピルを硝Ｆｉ！反応させることｆｆ、、、ｍ、９
、融点７９℃の２，６−シメチルー４−（：・−二トロ
フェニル）キリシン−３゜５−ジカルボン酸２−（３−
クロルフェノキシ）エチルイソプロピルを得た。
収率：理論量の８５チ。
実施例１１ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸モノイソプロピルエステル エタノール１０履／及び水ｌｄ中水酸化カリウム１４０
■（２，５ミリモル）の溶液において、２゜６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）ビリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジイソプロピル１ｇ（２，５ミリモル）を５
時間還流下に加熱した。冷却後、混合物を乾固するまで
蒸発させ、残渣を水中に入れ、クロロホルムで数回抽出
した。水性相を希塩酸でｐＨ３〜４に調節し、沈殿した
生成物を吸引炉別し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に豊
び溶解した。少量の骨炭を添加した後、混合物を沖過し
、Ｆ液を希塩酸でｐＨ３〜４に調節した。
沈殿した生成物を吸引炉別し、真空下に乾燥し念。
融点：２３４〜２３６℃、収ｔ：３ｏｏｌＮ！（理論量
の３３％）。
実施例１２ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジイソプロピルを硝酸と反応させること
にょシ、融点７７℃の２．６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジイソ
プロピルを得た。
収量：理論量の６６チ。
実施例１３ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸ビス（２−ヒドロキシエチル）を硝酸と
反応させることにより、融点１２１℃の２，６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ビス（２−ヒドロキシエチル）　ヲ得り。
収量：理論量の８１％。
実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸ビス（２−クロルエチル）を硝酸と反応
させることにより、融点７２℃の２．６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ビス（２−クロルエチル）を得た。
収量：理論量の８０チ。
実施例１５ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸ビス（２−シアノエチル）を硝酸と反応
させることにより、融点１３０℃の２，６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ビス（２−シアノエチル）を得た。
収量：理論量の６５チ。
実施例１６ 実施例１と同様にして、３−シアノ−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメ千ルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−５−カルボン酸２−シアンエチルを硝酸と反応さ
せることにより、融点１４２℃の３−シアノ−２，６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−
カルボン酸２−シアノエチルを得た。
収量：理論量の６９チ。
実施例１７ ３−アセチル−２，６−シメチルー４−（３−二トロフ
ェニル）ピリジン−５−カルボン酸２−ジアセトニトリ
ル２５０１１／中過塩素酸リチウム５ｇの電解質の存在
下に、３−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−一リジンー５−カ
ルボン酸２−シアノエチル１０９（３７ミリモル）を白
金陽極上で電解した。２フアラデイ一当量全通電した後
に電解を停止し、陽極液を真空下に蒸発させ、残渣を炭
酸水素ナトリウム溶液中に入れ、塩化メチレンで数回抽
出した。有機抽出物を水洗し、硝酸ナトリウムで乾燥し
、次いで真空下Ｋｇ発させた０、得られた油は完全に結
晶化した。固体生成物を石油エーテル中で完全に攪拌（
２、吸引炉別し、乾燥した。融点＝８５パ、収量ニア、
５ｇ（７５％）。
実施例１７と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２−）リフルオルメチルフェニル）ヒ
リジン−３、５−ジカルボン酸ジエチルをアセトニトリ
ル／Ｌｉｃ１０４中において陽極酸化することにより、
脚点９２℃の２，６−シメチルー４−（２−トリフルオ
ルメチルフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エチルを得た。
収ｆ：理論量の８３％。
実施例１９ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチルを硝酸と反
応させることにより、融点１１５℃の２，６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−ヒドロキシエチルメチルを得た。
収Ｉｌ：理論量の５９％。
実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−シアノエチルメチルを硝酸と反応さ
せることにより、融点９８℃の２，６−シメチルー４−
（３−二□トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸２−７７ノエチルメチルを得た。
収量：理論量の６５％。
実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ヒＩＪ　シン−３
，５−ジカルボン酸２−クロルエチルメチルを硝酸と反
応させることによね、融点６０℃の２．６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３、５−ジカル
ボン酸２−クロルエチルメチルを得た。
収量：理論量の５５４０ 実施例２２ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリシン−３，５
−ジカルボン酸メチル２−（３−トリフルオルメチル）
フェノキシを硝酸と反応させることにより、融点８８℃
の２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ヒリ
ジン−３゜５−ジカルボン酸メチル２−（３−）リフル
オルメチル）フェノキシを得た。
収量二理論量の８９俤。
実施例２３ 実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）♂リジンー３．５
−ジカルボン酸エチル２−ヒドロキシエチルを硝酸と反
応させることによシ、融点８８℃の２，６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−ａ　、　５−ジ
カルボン酸エチに’ｌ−ヒ）’ロキシエチルヲ得り。
収量：理論量の５１％。
実施例２４ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸シクロペンチル２−ヒドロキシエチルを
硝酸と反応させることＫよシ、融点１１２℃の２，６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３ｔ
　５−ジカルボン酸シクロペンチル２−ヒドロキシエチ
ルを得た。
収量：理論量の６ａｇ。
実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル′）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−クロルエチルシクロペンチルを硝
酸と反応させることによシ、融Ａ　８、、−４１−の−
２−、−６−＝ジメチル−＝４−（ａ−ニトロフェニル
）ピリジン−３、５−ジカルボン酸２−クロルエチルシ
クロペンチルヲ得り。
収量：理論量の７１チ。
実施例２６ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸デシル２−ヒドロキシエチルを硝酸と反
応させることによシ、融点６０℃の２，６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸デシル２−ヒドロキシエチルヲ得り。
収量：理論量の７１チ。
実施例２７ ｖ８施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２、６−
シメチルー４−フェニルピリジン−３゜５−ジカルボン
酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルを硝酸と反応させ
ることにより、融点７９℃の２．６−シメチルー４−フ
ェニルピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルイソプロビルを得た。
収量：理論量の８２チ。
実施例２８ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ピリジル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−シアノエチルエチルを硝酸と反応させるこ
とによシ、融点９０℃の２．６−シメチルー４−（３−
ピリジル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−シアノ
エチルエチルを得た。
収量：理論量の５２％。
実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルを硝
酸と反応させることにより、融点７８℃の２．６−シメ
チルー４−（２−二トロフェニル）ピリジン−ａ　、　
ｓ−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルヲ
得た。
収量：理論量の８３ｔｓ０ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（４−クロルフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルを硝
酸と反応させることにょシ、融点１２０℃の２，６−シ
メチルー４−（４−クロルフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルヲ得
り。
収量：理論量の８８チ。
実施例３１ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ヨードフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−シアンエチルイソプロピルを硝酸と
反応させることによシ、融点６９℃の２，６−シメチル
ー４−（３−ヨードフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−シアノエチルイソブロビルヲ得り。
収量：理論量の７５俤。
実施例３２ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドｏ　−２，６−
シメチルー４−（３−シアノフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸インプロピル２−メトキシエチルを硝
酸と反応させることによシ、融点５０℃の２，６−シメ
チルー４−（３−シアノフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチルヲ得り。
収量：理論量の７３４０ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−）リフルオルメチルフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸２−シアンエチルメチルを
硝酸と反応させることにより、融点７４Ｃの２，６−シ
メチルー４−（２−トリフルオルメチルフェニル）ピリ
ジン−３゜５−ジカルボン酸２−シアンエチルメチルを
得た。
収量：理論量の８５チ。
実施例３４ 実施例１と同様にして、】、４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−）リフルオルメチルフェニル）♂リ
ジンー３，５−ジカルボン酸２−シアノエチルエチルを
硝酸と反応させることによシ、融点６８℃の２，６−シ
メチルー４−（２−トリフルオルメチルフェニル）ピリ
ジン−３゜５−ジカルボン酸２−シアノエチルエチルを
得た。
収量：理論量の６９チ。
実施例３５ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−）リフルオルメチルフェニル）ピリ
ジン−３，Ｓ−ジカルボン酸エチル２−ヒドロキシエチ
ルを硝酸と反応させることにより、融点８６℃の２，６
−シメチルー４−（２−１リフルオルメチルフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチル２−ヒドロキシ
エチルを得た。
収量：３１論量の７５チ。
実施例３６ 実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−）リフルオルメチルフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチ
ルを硝酸と反応させることにより、融点７５℃の２．６
−シメチルー４＝（２−トリフルオルメチルフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチル
メチルを得た。
収量：理論量の７１係。
実施例３７ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−）リフルオルメチルフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイノ
プロビルを硝酸と反応させることにより、融点８３℃の
２，６−シメチルー４−（２−トリフルオルメチルフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルイソプロビルを得た。
収量：理論量の５１％。
実施例３８ 実施例１と同様にして、】、４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−）リフルオルメチルフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸イングロピル２−メトキシ
エチルを硝酸と反応させることによ）、融点５１℃の２
，６−シメチルー４−　（３−）　ＩＪフルオルメチル
フェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピ
ル２−メトキシエチルを得た。
収量：理論量の６５％。
実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチルを硝酸と
反応させることによシ、融点９０℃の２，６−シメチル
ー４−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸２−ヒドロキシエチルメチルを得た。
収量：理論量の８４チ。
実施例４０ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸エチル２−ヒドロキシエチルを硝酸と
反応させることにより、融点９５℃の２，６−ジ、メチ
ル−４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸エチル２−ヒドロキシエチルヲ得り。
収量：理論量の７１％。
実施例４１ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−メ）キシフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルインプロピルを
硝酸と反応させることによシ、融点６８℃の２，６−シ
メチルー４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルを
得た。
収量：理論量の８５チ。
実施例４２ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸イソプロピル２−（３−）リフルオル
メチルフエノキシ）エチルを硝酸と反応させるととＫよ
シ、融点８０℃の２．６−シメチルー４−（２−メトキ
シフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロ
ピル２（３−）リフルオルメチルフエノキシ）エチルを
得た。
収量：理論量の６５チ。
実輻例４３ １！施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（４−ニトロフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルインプロピルを
硝酸と反応させることによシ、融点１４５℃の２，６−
シメチルー４−（４−二トロフェニル）ピリジン−３ｅ
　５　　Ｖカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビ
ルを得た。
収量：Ｓ論量の６２チ。
実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（４−メチルフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルを硝
酸と反応させることにより、融点７２℃の２，６−シメ
チルー４−（４−メチルフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイノプロビルを得た
。
収量：理論量の５６チ。
実施例４５ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２ｔ　６＝
ジメチル−３−メチルスルホニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチ
ルを硝酸と反応させることＫよシ、融点１２０℃の２，
６−シメチルー３−メチルスルホニル−４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸２−ヒドロキシ
エチルを得た。
収量：理論量の５３チ。
実施例４６ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルス
ルホニルｌ　ＩＪ　シン−５−カルボン酸２−ヒドロキ
シエチルを硝酸と反応させるととＫよシ、融点１５０℃
の２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−
３−フェニルスルホニルピリジン−５−カルボン酸２−
ヒドロキシエチルを得た。
収量＝ｊＩ論量の４１チ。
実施例４７ 実施例１１と同様にして、２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
メチルをメタノール性水酸化カリウム溶液と反応させる
ことにより、融点２０２℃の２．６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
モノメチルエステルを得た。
収率：理論量の６５チ 実施例４８ 実施例１１と同様にして、２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ビ
ス（２−メトキシエチルをメタノール性水酸化カリウム
溶液と反応させることにより、融点１９１℃の２，６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３、
５−ジカルボン酸モノ（２−メトキシエチル）エステル
を得た。
収率：理論量の５８％。
実施例９と同様にして、１，４，５．７−テト２ヒドロ
−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキ
ソフロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルボン酸２−メ
トキシエチルを氷酢酸中において酸化クロム（至）と反
応させることによシ、融点１１４℃の５，７−シヒドロ
ー２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキ
ソフロＣ３゜４−ｂ）ピリジン−３−カルボン酸２−メ
トキシエチルを得た。
収率：理論量の７５チ。
実施例５０ 実施例９と同様にして、１，４，５．７−テトラヒトロ
ー２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキ
ソフロ［３，４−ｂｌピリジン−３−カルボン酸イソプ
ロピルを氷酢酸中において酸化クロム（資）と反応させ
ることにより、融点１８１℃の５，７−シヒドロー２−
メチル−４−（３−二トロフェニル）−５−オキソフロ
（３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
を得た。
収率：３１論量の８０チ。　　　　　　　　　　　　　
。
実施例５１ 実施例９と同様にして、１，４．５．７−テト’）ヒＹ
ａ−２−）チル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オ
キソフロ［３，４−ｂ］ｆリジン−３−カルボン酸メチ
ルを氷酢酸中において酸化クロム何と反応させることに
より、融点２１４℃の５．７−シヒドロー２−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソフロ［３，４
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
収率：理論量の７８チ。
実施例５２ ２−ヒドロキクメチル−６−メチル−４−（３−二トロ
フェニル）ピリジン−ｓ、５−ジカルボン酸５−（２−
ヒドロキシエチル）エステルの力１）２−アセトキシメ
チル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　ｔ　
リシン−３，５−ジカルボン酸５−（２−アセトキシエ
チル）３−エチル２４ｇ（５０ミリモル）を１．２−ジ
メトキシエタン１２０ｍＫ溶解し、水１２〇−中水酸化
カリウム６．２ｇの溶液を注意深く添加した後、室温で
２時間攪拌した。次いで混合物を塩化メチレンで数回抽
出し、水性相を真空下に乾固するまで蒸発させ、残渣を
インプロパツールから再結晶させた。
融点：２２３℃、収量：３．６．ｆ（理論量の１７−）
。
実施例５３ ５．７−シヒドロー２−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−オキソフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−
カルボン酸２−ヒドロキシエチル２−ヒドロキシメチル
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−
３、５−ジカルボン酸５−（２−ヒドロキシエチル）エ
ステル（実施例３８）のカリウム塩４ｇを水４−に溶解
し、濃塩酸で酸性にした。室温で夜通し攪拌した後、混
合物を水で希釈し、分離した油を塩化メチレンで抽出し
、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後に真空下で蒸発
させ、残渣をインプロパツールから再結晶した。融点＝
１３０℃、収量１３Ｊ７（理論量の６４チ）。
特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト 第１頁の続き ０発　明　者　ホルスト・マイヤー ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１ヘンゼルベーク１１ ［相］発明者　　ウルリツヒ・ベンツ ドイツ連邦共和国デー４０００ジユ ツセルドルフ１グスタフーペン スゲンシュトラーセ２９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒはアリール基或いはチェニル、フリル、ピリ
    ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、イソキ
    サゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピ
    ラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオ
    キサシリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジア
    ゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル又はキノ
    キサリル基を表わし、但しこれらのアリール基及び複ａ
    ｍ族ｓは随時フェニル、アルキル、アルコキシ、アルキ
    レン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフルオルメ
    チル、ポリフルオルアルコキシ、ニトロ、シアノ、アジ
    ド又はＳＯｍ−アルキル（ｍ＝Ｑ〜２）よりなる群から
    の１〜２個の同一の又は黒なる置換基を含んでいてよく
    ； Ｒ′及びＲｔは同一でも異なってもよくほつ水素、直鎖
    又は分岐鎖アルキル基、アリール基又はアラルキル基を
    表わすか或いはアシロキシアルキル又はヒドロキシアル
    キル基を表わすか或いはＸ又はＹと一緒になってカルボ
    ニル基及び随時酸素又は窒素原子を含む５〜７員環を形
    成し；邑び Ｘ及びＹは同一でも異なってもよく１つニトリル基を表
    わすか又は基−ｃｏ−Ｒ”を表わずか、但しＲ１は直鎖
    、分岐鎖又は環式アルキル基、アリール基或いはアラル
    キル基を表わし、或いはＸ及びＹは基−（”ＯＯＲ’を
    表わすか、但しＲ４は水素原子或いは随時鎖中に酸素原
    子が介在し及び／又は随時ハロゲン、シアン、ヒドロキ
    シル、アシロキシ、ピリジル、アリール又はアリーロキ
    シで置換されていてもよい直鎖、分岐鎖又は環式の、飽
    和又は不飽和炭化水素基を表わし、ここでこのアリール
    基は順次アルキル、弗素化アルキル、アルコキシ、ハｒ
    ＝）ｙ’ン又はニトロによって或いは随時アルキル、ア
    ミノ基によって置換されていてよく、或いはＸ及びＹは
    基−８ｏ、Ｒ”を表わし、但しＲ１１は低級アルキル基
    或いは随時ノ・ロゲン、トリフルオルメチル、アルコキ
    シ又はフルキルで（ｊｌ換されていてもよいフェニル基
    を表わす〕 のピリジン誘導体を、その′！まで又は塩の形で、中枢
    神経系への損傷を制御するために使用すること。 ２、一般式 〔式中、Ｒけフェニル又はナフチル基を表わすか或いは
    チェニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル
    、オキサシリル、インキサゾリル、チアゾリル、ピリダ
    ジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ゾリル
    、キノリル、イソキノリル、キナゾリル又はキノキサリ
    ル基を表わし、但しこれらのフェニル又はナフチル環及
    び複素環族環は随時フェニル、炭素数１〜８の直鎖又は
    分岐鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素
    数１〜４のアルコキシ、トリー、子トラ−又はベンター
    メチレン、ジオキシエチレン、ジオキシエチレン、弗素
    、塩素、臭素又はヨウ素、トリフルオルメチル、トリフ
    ルオルメトキシ、ジフルオルメトキシ、テトラフルオル
    エトキシ、ニトロ、シアノ、アジド又はＳＯｍ−アルキ
    ル（但しｍは０〜２の数を示し、アルキルは炭素数１〜
    ４である）よりなる群からの１〜２個の同一の又は異な
    る置換基を含有してｈてもよく； Ｒ１及びＲ２は同一でも異なってもよく且つ水素を表わ
    すか或いは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基を
    表わすか或いはフェニル基又はベンジル基を表わすか或
    いはアセトキシメチル又は２−アセトキシエチル基を表
    わすか或いはアルキル残基の炭素数が４までのヒドロキ
    シアルキル基を表わすか或いは随時アルキル（炭素数１
    〜４）で置換されていてよい炭素数１〜３のアルキレン
    鎖を表わし、但しこのアルキレン鎖の場合にはＸ又はＹ
    と一緒になって、カルボニル基及び随時酸素又は窒素原
    子を含有していてもよい５〜７員環を形成し、ここでと
    の窒素原子は随時更に水素原子又は低級アルキル基（炭
    素数１〜４）を有していてよく；及び Ｘ及びＹは同一でも異なって本よく且つニトリル基を表
    わすか又は基−ＣＯＲ”を表わすか、但しＲｓは炭素数
    １〜８の直鎖、分枝鎖又は環式アルキル基又はフェニル
    基又はベンジル基を表わし、或いはＸ及びＹは基〜Ｃ０
    ＯＲ’を表わすか、但しＲ４は水素原子、随時鎖中に酸
    素原子が介在してよく及び／又は随時弗素、塩素、臭素
    、シアノ、ヒドロキシル、アセトキシ、α−１β−又は
    ｒ−ピリジル、フェニル、フェノキシ或いはナフトキシ
    基で置換されていてよい炭素数１２までの直鎖、分岐鎖
    又は環式の飽和又は不飽和炭化水素を表わし、ここでこ
    のアリール基は低級アルキル（炭素数１〜４）、トリフ
    ルオルメチル、低級アルコキシ（炭素数１〜４）、弗素
    又は塩素又はニトロで或いは随時炭素数１〜２のアルキ
    ル、フェニル又はベンジルよシなる群からの２個の同一
    の又は異なる置換基により置換されたアミノ基で置換さ
    れていてよく、或いＸ及びＹは基−８Ｏ，Ｒ’を表わし
    、但しＲ１は炭素数１〜８の低級アルキル基を表わすか
    或いは随時弗素、塩素、トリフルオルメチル又はそれぞ
    れ炭素数１〜４のアルキル又はアルコキシで置換されて
    いてよいフェニル基を表わす〕 の化合物を、中枢神経系への損傷を制御するために使用
    すること。 ３、　　Ｒがフェニル又はピリジルを表わし、但しこの
    フェニル基は随時ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル
    、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、それぞれアルキル及びア
    ルコキシ基の炭素数が１〜２のアルキル、アルコキシ、
    アルキルメルカプトで１又は２個置換されていてよく； Ｒ１及びＲ１が同一でも異なってもよく且つそれぞれ水
    素又は随時ヒドロキシルで置換されていてもよい炭素数
    １〜４のアルキル基を表わすか、或いは Ｒ１がＸと一緒になって又はＲ２がＹと一緒になって、
    カルボニルが介在しておシ且つ随時酸素及び／又はＮＨ
    が介在していてよい５〜７員環を形成し、及び Ｘ及びＹが同一でも異なってもよく且つそれぞれニトリ
    ル基を表わし或いは Ｘ及びＹが基−ＣＯＲｓを表わし、但しＲ３ハ炭素数１
    〜４のアルキル基、フェニル又はベンジルを表わし、或
    いは Ｘ及びＹが基−ＣＯＯＲ’を表わし、但しＲ４は随時鎖
    中に酸素原子１個が介在していてよく及び／又は随時ヒ
    ドロキシル、弗素、塩素、臭素、シアン、アセトキシ、
    ピリジル、フェニル又はフェノキシで置１１ｔしてｈて
    よい炭素数１０１での直鎖、分岐鎖又は環式の飽和又は
    不飽和炭化水素基を示し、ここでこのフェニル基は随時
    弗素、塩素、トリフルオルメチル、ニトロ、炭素数１〜
    ４のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシで置換され
    ていてよく、或いはＸ及びＹが基−８ｏ、Ｒ”を表わし
    、但しＲ１は炭素数１〜４のアルキル基或いは随時弗素
    、１素、トリフルオルメチル、それぞれ炭素数１〜２の
    アルキル又はアルコキシで置換されていてよいフェニル
    基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物を、
    中枢神経系への損傷を制御するために使用すること。 ４、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
    を、虚血及び／又は低酸素症による中枢神経系の変調の
    制御に使用すること。 ５、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
    少くとも１種を含有する中枢神経系の変調を制御するた
    めの薬剤。 ６、特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物
    少くとも１種を含有する、虚血及び／又は低酸素症によ
    る中枢神経系の変調を制御するための薬剤。 ７、　　！ｖＦ許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）
    の化岑物を、随時普通の助剤及び賦形剤を用いることに
    よって、投与に適当な形態に転化することを特徴とする
    中枢神経系の変調を制御するだめの薬剤の製造法。 ８、中枢神経系の変調の制御に使用するための特許請求
    の範囲第１項記載の一般式ｍの化合物。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の新規な
    化合物。 １０、２−ヒドロキシエチルイソプロビル２．６−シメ
    チルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
    ジカルボキシレート。 １１、　３）　　一般式 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｘ及びＹけ上述した意味
    を有する〕 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、随時不活性な溶
    媒の存在下に、酸化剤又は脱水素剤と０〜２００℃の温
    度で反応させるか、但し適当な酸化剤又は脱水素剤が主
    に硝酸又は亜硝酸、酸化クロム師又はジクロム酸ナトリ
    ウム、酸化窒素、クロラニル、テトラシアノベンゾキノ
    ン或いは適当な電解質系の存在下における陽極酸化であ
    り、又はｂ）　本発明による化合物を、適当ならばＲ４
    キＨの式（ｌｉｔ） の化合物をアルカリ性加水分解の条件下に転化して、Ｒ
    ’＝Ｈの式ｌの化合物に転換するか、或いは逆ＫＲ’＝
    Ｈの式ｌの化合物を、カルボン酸のエステル化に対して
    それ自体公知の方法で反応させて、Ｒ４キＨの式（５）
    の化合物とするか、或いはＣ）　一般式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ，Ｒ”　、Ｒ’及びＹは上述した意味を有し
    、及び ｎは１〜４の数を表わす〕 の物質をそれ自体公知の方法で加水分解して式菌〔式中
    、Ｒ，Ｒ”　、Ｙ及びｎは上述した意味を有し及び Ｍはアルカリ金属を表わす〕 の化合物又は酸性媒体中では一般式（Ｖｌ）の相当する
    ラクトンを製造することを特徴とする特許請求の範囲＠
    １項記載の一般式（１）の新規な化合物を製造する方法
    。
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