JPS6138183B2

JPS6138183B2 -

Info

Publication number: JPS6138183B2
Application number: JP53145975A
Authority: JP
Inventors: Hamao Umezawa; Tomohisa Takita; Kunimoto Kato
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1978-11-28
Filing date: 1978-11-28
Publication date: 1986-08-28
Also published as: JPS5572142A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式（）（式中、R₁は水素原子、ヒドロキシル基また
は低級アルキルカルボニルオキシ基、R₂は低級
アルキルを示す。）で表わされる２―アセトキシ―４―アリール―３
―オキソブタン酸誘導体ならびにその製造法に関
する。さきに梅沢らは、放線菌に属するベスタチン生
産菌を培養し、その培養物からアミノペプチダー
ゼＢ、、ロイシンアミノペプチダーゼおよびブレ
オマイシン加水分解酵素に対し強力な阻害作用を
有するベスタチン〔（2S，3R）―３―アミノ―２
―ヒドロキシ―４―フエニルブタノイル―Ｓ―ロ
イシン〕（）を単離した（例えば特開昭51―
7187号公報参照）。このベスタチンは（2S，3R）―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニルブタン酸酸（）とＬ―ロイシンを反応させることにより合成的に
製造することができることも知られている（特開
昭52―136118号公報参照）またこの公開公報には
ベスタチンと同様な生理活性をもつ多数のベスタ
チン類縁化合物が同様にして製造されることが開
示されている。本発明者らはこのベスタチンの優れた生理活性
に着目し、合成法によるベスタチンおよびその類
縁化合物特にベスタチンのフエニル核上のパラ位
にヒドロキシル基を有する誘導体の製造について
興味を持ち、その重要な中間体である３―アミノ
―２―ヒドロキシ―４―フエニルブタン酸（以後
「AHPA」という）および３―アミノ―２―ヒド
ロキシ―４―ｐ―ヒドロキシフエニルブタン酸
（以後「ｐ―ヒドロキシAHPA」という。）の簡便
なる合成法を種々検討した。現在、AHPAおよび核置換AHPAの合成法に関
しては次の工程によるものが知られている。しかしながらこの方法は、化合物（）から
（）を得る工程において毒性の極めて強い青酸
化合物を使用しなければならず、また実際の反応
に際してはアミノ基を保護して反応を行わなけれ
ば高収率が期待できない等の欠点を有している。そこで本発明者等は、かかる欠点の無い新しい
製造法について鋭意検討した結果、一般式（）（式中R₁およびR₂は前記と同じ意味を有す
る。）で表わされる４―アリール―３―オキソブ
タン酸の誘導体をアセトキシル化試薬として使用
される酢酸金属塩と反応させると、容易かつ高収
率で、前記式（）で表わされる２―アセトキシ
―４―アリール―３―オキソブタン酸誘導体が得
られること、そして（）を還元的アミノ化し、
次いで酸またはアルカリで加水分解するとベスタ
チンおよびその誘導体の合成原料として有用な
AHPAおよび核置換AHPAが得られることなどを
見出した。本発明は上記の知見に基づいて完成さ
れたものである。次に本発明の方法を更に詳しく述べる。本発明の方法は次の反応式で示すことができ
る。（式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を有す
る。）即ち、本発明は一般式（）で表わされる４―
アリール―３―オキソブタン酸の誘導体をアセト
キシル化することにつて行われる。本法に使用す
るアセトキシル化試薬は周知の活性メチレンをア
セトキシル化するものであれば何でもよく、通常
は四酢酸鉛、酢酸水銀、酢酸タリウム等の酢酸金
属塩が使用され高収率で目的化合物が得られる。
四酢酸鉛を使用する場合は通常原料１モルにつき
１〜1.2モル程度を使用する。またアセトキシル
化の際使用される溶媒は、使用される試薬と不都
合な副反応を生起しないものであれば如何なるも
のでもよく、その代表例としてはベンゼン酢酸等
が挙げられる。反応温度は０〜100℃の範囲内で
任意に選定し得るが、室温が最適である。反応時
間は反応温度によつて異なるが、室温の場合３〜
６時間で充分である。反応終了後目的物質を反応
混合物から分離精製するには何ら格別の方法を用
いる必要はなく、かかる目的の為に通常用いられ
る周知の手段により容易に達される。式（）において低級アルキルカルボニルオキ
シ基としては加水分野によりヒドロキシ基になる
ものであればよく、例えばアセチルオキシ基、エ
チルカルボニルオキシ基等があげられる。カルボ
キシル基の保護基である低級アルキル基R₂とし
ては、その遊離酸が不安定なβ―ケト酸を安定に
存在させる為に必要な基であり、その目的にかな
い、、かつ用いる試薬と不都合な反応を生じない
ものであればよく、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル基等があげられる。実用的な見地か
ら好ましいのは、メチル基、エチル基等の低級ア
ルキル基である。これらの保護基におけるアルキル基、フエニル
基は保護基としての機能を阻害しない置換基を有
してもよい。本発明の化合物の代表的なものを例示すると次
の通りである。２―アセトキシ―３―オキソ―４―フエニルブ
タン酸メチルエステル２―アセトキシ―３―オキソ―４フエニルブタ
ン酸エチルエステル２―アセトキシ―４―ｐ―ヒドロキシフエニル
―３―オキソブタン酸メチルエステル２―アセトキシ―４―ｐ―アセテトキシフエニ
ル―３―オキソブタン酸メチルエステル本発明に方法によつて製造される新規な２―ア
セトキシ―４―アリール―３―オキソブタン酸誘
導体は、これを還元的アミノ化次いで酸またはア
ルカリによる加水分解に付すことにより、容易に
AHPAおよびｐ―ヒドロキシAHPAに導かれる。
反応式を以てこれを示せば次の通りである。（式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を有す
る。R₁′は水素原子またはヒドロキシル基を示
す。）本反応に使用される還元的アミノ化反応は
周知のアンモニア／接触還元法、アンモニア／金
属ヒドリド還元剤法等いずれの方法も適用可能で
あり収率よく目的化合物を与える。また、加水分
解の際使用する酸またはアルカリは、エステル類
の加水分解に通常使用されるものであれば何でも
よく、特に種類を問わない。反応時間に就いて
は、５〜７規定前後の濃度の水溶液を用いた場
合、１時間程度の加熱還流で十分である。反応混合物から目的とするAHPAおよびｐ―ヒ
ドロキシAHPAを単離するにはアミノ酸の単離に
用いられる常法を適用すればよい。即ち塩酸のような揮発性の酸を加水分解に用い
た場合は過剰の酸を減圧で留去し、水を加えた
後、強酸性イオン交換樹脂に通して目的物を吸着
させ、アンモニア水のような揮発性のアルカリで
溶出して減圧濃縮し、要すればアセトンまたはメ
タノール、エタノールのような親水性有機溶媒を
加えて析出した結晶を採取する。イオン交換樹脂で処理する代りに、水を加えた
後等電点になるまでアルカリで中和し、要すれば
親水性溶媒で処理する方法を用いてもよい。硫酸
のような不揮発生の酸を用いた場合は、水で１規
定以下の濃度になるまで希釈し、以後揮発生の酸
の場合と同様に強酸性イオン交換樹脂で処理する
方法が用いられる。また苛性ソーダのようなアル
カリを用いた場合は、濃度酸を加えて強酸性と
し、以後上記と同様な処理方法を用いる。以上で得られたAHPAおよびｐ―ヒドロキシ
AHPAは、いずれもエリスロ体とスレオ体の混合
物である故、これにエリスロ体とスレオ体の分離
エリスロ体のスレオ体への反転、スレオ体の光学
分割等の操作を順次施せば（2S，3R）―AHPA
および（2S，3R）―ｐ―ヒドロキシAHPAを得
ることができる。本発明の製造法を実施するための原料である一
般式（）の化合物は新規化合物を含むがいずれ
もジヤーナル・オルガニツクケミストリー第43巻
（1978）p2087〜p2088記載の方法、即ち、一般式
（）で示されるアリール酢酸クロリドをメルド
ラム酸（）と反応させてアシル化メルドラム酸
（）とし、次いでこれをアルコーリシスするこ
とにより製造される。反応式を以てこれを示せば次の通りである。（式中R₁およびR₂は前記と同じ意味を有す
る。）アシル化反応は有機溶媒の存在下に、例え
ばピリジンの様な有機塩基を用いて行う。反応温
度は室温で十分である。次工程のアルコ―リシス
は用いるアルコールの沸点にて２時間程度還流す
ればよく、かくして目的とする４―アリール―３
―オキソブタン酸の誘導体（）が高収率で得ら
れる。以上で述べたように本発明の方法は、穏かな反
応条件下、かつ簡単な操作により、入手容易な原
料を用いて、副生物の生成もなく、容易に高収率
で、AHPAおよびｐ―ヒドロキシAHPAを合成す
るための道を拓いたものであり、従来法に比べて
極めて優れた方法である。以下に実施例および参考例を挙げて本発明を具
体的に説明する。実施例１２―アセトキシ―３―オキソ―４―フエニルブ
タン酸メチルエステルの合成３―オキソ―４―フエニルブタン酸メチルエス
テル２ｇをベンゼン20mlに溶解し、之に四酢酸鉛
５ｇをゆつくりと加え、室温にて３時間撹拌す
る。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で順次
洗い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下に濃縮して、淡黄色の油状物質2.7ｇ
を得る。これをシリカゲル50ｇ〔メルク〕
（MERCK）社製品 Kieselgel60〕のカラムク
ロマトにかけベンゼン―酢酸エチル（10：１）で
溶出し、溶媒を留去すると淡黄色の油状物質2.3
ｇを得る。収率88％元素分析値（C₁₃H₁₄O₅として）理論値Ｃ：62.39％Ｈ：5.64％実験値Ｃ：62.66％Ｈ：5.50％ IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ1750，1730，1600，1500，710cm^-
1 NMR（CDCI₃）δ： 2.20（3H，ｓ，

【式】 3.93（2H，ｓ，

【式】） 5.57（1H，ｓ，

【式】）実施例２２―アセトキシ―３―オキソー４―フエニルブ
タン酸エチルエステルの合成３―オキソ―４―フエニルブタン酸エチルエス
テル１ｇ、四酢酸鉛2.5ｇ、ベンゼン10mlを用
い、実施例１と同様に反応および後処理を行つて
淡黄色の油状物質1.1ｇを得る。収率85％元素分析値（C₁₄H₁₆O₅として）理論値Ｃ：63.62％Ｈ：6.10％実験値Ｃ：63.90％Ｈ：5.92％ IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ1750，1730，1600，1495，705cm^-
1 NMR（CDC1₃）δ： 2.17（3H，ｓ，

【式】） 3.97（2H，ｓ，

【式】） 5.57（1H，ｓ，

【式】）実施例３２―アセトキシ―４―ｐ―アセトキシフエニル
―３―オキソブタン酸メチルエステルの合成４―ｐ―アセトキシフエニル―３―オキソブタ
ン酸メチルエステル１ｇ、四酢酸鉛2.5ｇ、ベン
ゼン10mlを用い、実施例１と同様に反応および後
処理を行なつて淡黄色の油状物質975mgを得る。
収率79％元素分析値（C₁₅H₁₆O₇として）理論値Ｃ：58.44％Ｈ：5.23％実験値Ｃ：58.30％Ｈ：5.47％ IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ1760，1750，1740，1725，
1600，1505，915cm^-1 NMR（CDC1₃）δ： 2.20（3H，ｓ，

【式】） 2.30（3H，ｓ，

【式】） 3.93（2H，ｓ，

【式】） 5.58（1H，ｓ，

【式】）参考例１４―ｐ―アセトキシフエニル―３―オキソブタ
ン酸メチルエステルの合成メルドラム酸（２，２―ジメチル―１，３―ジ
オキサン―４，６―ジオン）4.1ｇとピリジン５
ｇをメチレンクロリド20mlに溶解し、ｐ―アセト
キシフエニル酢酸クロリド６ｇをメチレンクロリ
ド10mlに溶解した液を氷冷下に加え、氷冷下に１
時間次いで室温にて１時間反応させる。反応終了
後、黒褐色の反応液を氷水にあけ、濃塩酸で酸性
にする。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し
て、粗製アシル化メルドラム酸の黒褐色結晶を得
る。次いでこれを精製することなくメタノール30
mlを加え、２時間加熱還流する。反応後、減圧下
に濃縮して黒褐色の油状物質８ｇを得る。これを
シリカゲル25ｇのカラムクロマトにかけ、ベンゼ
ン―酢酸エチル（10：１）で溶出し、溶媒を留去
すると無色の油状物質3.9ｇを得る。収率55％元素分析値（C₁₃H₁₄O₅として）理論値Ｃ：62.39％Ｈ：5.64％実験値Ｃ：62.70％Ｈ：5.48％ IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ
1760，1750，1720，1590，1510，915cm^-1 NMR（CDC1₃）δ： 2.28（3H，ｓ，

【式】） 3.45（2H，ｓ，

【式】） 3.80（2H，ｓ，

【式】）参考例２ AHPAの合成２―アセトキシ―３―オキソ―フエニルブタン
酸メチルエステル１ｇ、、ナトリウムシアノボロ
ヒドリド504mg、臭化アンモニウム1.96ｇをメタ
ノール５mlに溶解した液を室温で48時間撹拌す
る。反応後濃塩酸３mlを加え、室温で１時間撹拌
する。減圧下にメタノールを留去し、残留液に
6N塩酸３mlを加え、１時間加熱還流する。反応
終了後減圧下に反応液を濃縮し、水５mlを加え、
強酸性イオン交換樹脂ダウエツクス50（Ｈ型）
20mlを充填した塔に通して目的物を吸着させる。
水洗後2Nアンモニア水で溶出し、溶出液を減圧
下に濃縮、乾固して結晶310mgを得る。収率40
％。得られた結晶の薄層クロマトグラフイ―
（TLC）のRf値および高速液体クロマトグラフイ
―（HPLC）のRt値は標品〔Journal of
Medicinal Chemistry 20510（1977）〕のものと
それぞれ完全に一致した。HPLCより得られた結
晶はエリスロ体とスレオ体の混合物であつた。参考例３ｐ―ヒドロキシAHPAの合成２―アセトキシ―４―ｐ―アセトキシフエニル
―３―オキソブタン酸メチルエステル600mg、ナ
トリウムシアノボロヒドリド245mg、臭化アンモ
ニウム955mg、メタノール５mlを用い、参考例２
と同様に反応および後処理を行つて非結晶性の粉
末135mgを得る。収率33％。得られた非結晶性粉
末のTLCのRf値およびHPLCのRt値は、標品の
ものとそれぞれ完全に一致した。HPLCより得ら
れた粉末はエリスロ体とスレオ体の混合物であつ
た。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中R₁は水素原子、ヒドロキシル基または
低級アルキルカルボニルオキシ基、R₂は低級ア
ルキル基を示す。）で表わされる２―アセトキシ
―４―アリール―３―オキソブタン酸誘導体。２一般式（式中、R₁は水素原子、ヒドロキシル基、ま
たは低級アルキルカルボニルオキシ基、R₂は低
級アルキル基を示す。）で表わされる４―アリー
ル―３―オキソブタン酸の誘導体を、アセトキシ
ル化試薬として使用される酢酸金属塩と反応さ
せ、α位の活性メチレン基をアセトキシル化する
ことを特徴とする。式（式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を有す
る。）で表わされる２―アセトキシ―５―アリー
ル―３―オキソブタン酸誘導体の製造法。