JPS6140204B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、遅延組成物として知られている活性
物質の遊離を遅延する医薬組成物を製造する方法
に関するものである。 遅延形態の医薬組成物を製造する多様の方法が
知られている。これらの方法の多くはその製造に
対して有機溶剤を必要とし、その他の方法は高価
なまたは生理学的に望ましくない補助剤の使用を
必要とするという実質的な不利点を有している。 これらの不利点を避けるために、脂質（リピ
ド）物質中に活性物質の粒子を埋封することによ
つて遅延組成物を製造するために脂質物質を使用
する試みがなされた。非常に多数のこのような脂
質物質が利用されそして脂質物質を使用して遅延
形態のものを製造する多数の方法が文献に記載さ
れている。普通、このような脂質物質に埋封した
活性物質で製造された圧縮形態のものが活性物質
をあまりにも時間をかけて遊離するのを防止する
ため、または処方した活性物質の若干が体中の通
過中に全く遊離されずそして結果として再吸収さ
れ得るという危険を防止するために、ある種の膨
潤剤または崩壊剤が処方物に加えられる。かくし
て、これらの脂質物質は調節機能を逐行する。 脂質物質中の活性物質の埋封が実際の遅延性能
を示す遅延形態のものを製造の場合においては、
普通使用される脂質物質は、一般に80〜90℃の範
囲にある融点を有している。この場合において
は、局部的な冷却があると乱れた不均質性が生ず
るので局部的な冷却がないように注意して、脂質
物質または脂質物質の混合物を融解させそして活
性物質または場合によつては活性物質と補助物質
との混合物を融解物に徐々に導入するのが好適で
ある。 活性物質と脂質物質との前述したようにして製
造した均質な混合物は脂質物質の融点以上に加熱
し、それによつて埋封を行うことができるので、
粉末形態で入手できる脂質物質を使用する場合に
それは有利である。これらの塊は、冷却中の顆粒
化によるかまたは冷却後の粉砕によつて顆粒形態
に変換することができる。 この方法は、有機溶剤の使用を避ける限りにお
いては明らかに経剤的である。しかしながら、そ
れは非常にかなり不利点を包含する。蒸気加熱釜
および熱い融解物の使用は事故の危険を包含しそ
して非常に温度に安定な活性物質のみが比較的高
い融解温度で処理できるという不利点を有してい
る。 また、高い融解温度を避けるために、好適には
55〜88℃の融点を有する脂質物質を周囲温度で活
性物質と混合しそれから得られた混合物を圧搾す
ることによつて遅延錠剤が脂質をベースにして製
造されている（西独特許明細書第1492123号参
照）。しかしながら、このようにして製造された
医薬組成物は常に適用される圧力の量の増大によ
つて除去できないある程度の多孔性を有している
ために、この方法もまた不満足である。これはほ
とんど調節不能な望ましくない不均質性および急
速な崩壊を生ずる。 更にこの問題は、医薬物質の粒子を周囲温度で
は固体であるが医薬物質が不利に影響されない温
度では融解するワツクス添加物質と混合し次いで
この混合物を圧搾して錠剤芯を形成させそしてこ
の錠剤芯にワツクス添加物質が融解する温度でそ
の形状を保持する皮膜を与えることによつて解決
が試みられた（西独特許明細書第1617657号参
照）。次に、このようにして製造された錠剤芯を
ワツクス添加物質の融点以上に加熱しそして冷却
後に使用のために準備する。この非常に面倒なデ
ポ方法は被覆した芯のワツクス添加物質を融解す
るために使用される高温度において安定な活性物
質しか使用できないという不利点を有している。 驚くべきことには、本発明者等は、脂質（リピ
ド）または類脂（リポイド）成分を融解すること
によつて活性物質を埋封するのに、遅延される活
性物質を高融点および低融点脂質または類脂成分
と混合しそして混合物を単に低融点成分の融解温
度以上に加熱する場合は、その成分を高温度に加
熱することは全く必要でなくそして完全な埋封を
かなり低い温度で達成できることを知つた。 このように、本発明によれば、微細分割形態の
活性物質を微細分割された70℃以上の融点を有す
る高融点脂質または類脂成分と70℃以下の融点を
有する低融点脂質または類脂成分との１：５ない
し５：１の重量比の混合物と混合し、その混合物
を低融点成分を熔融するがしかし高融点成分を熔
融しない温度で加熱し、そして低融点成分の融解
後に混合物をその融点以下に冷却しそして次に既
知の方法で処理して最終医薬組成物を得ることか
らなる活性物質の遊離を遅延する医薬組成物の製
法が提供される。 使用される脂質または類脂成分は、普通の水不
溶性支持物質、例えば脂肪アルコール特に13個以
上特に16〜20個の炭素原子を含有する高級アルコ
ール例えばセチルおよびステアリルアルコールな
らびにその混合物であり得る。また、PHによつて
活性物質の遊離を生ずる脂肪酸特に高級アルカン
カルボン酸例えばステアリン酸も用することがで
きる。グリセライド特に水素添加植物油例えば水
素添加綿実油またはヒマシ油ならびにパルミチン
酸またはステアリン酸とグリセロールとのモノ、
ジおよびトリエステルまたはそれらの混合物もま
た使用することができる。更に、植物、動物、鉱
物または合成源の粉砕したワツクス様物質も使用
することができる。脂肪酸の親油性塩例えばステ
アリン酸マグネシウムもまた非常に適当してい
る。遅延作用物質が企図された温度範囲において
安定でありそして生理学的に不活性でありそして
またそれが医薬的に活性な物質と反応しないとい
うことが必要であるにすぎない。 高融点成分は、好適には70℃以上の融点を有し
ている。本発明によれば、この成分は融解される
ことはないので上限はない。しかしながら、80〜
100℃の温度範囲が好適である。 低融点成分は高融点成分の融点以下の融点を有
していなければならない。すなわち、それは70℃
以下で融解しなければならない。下限は混合物を
処理できるもつとも低い温度によつて決定され
る。すなわち、30℃以下においては混合物は徐々
に粘着性のものになり始めるので普通の使用に対
しては下限は約30℃であるべきである。しかしな
がら、実際には好適な範囲は50〜60℃である。 ２種の成分の重量比は非常に広い限界内で変化
することができる。実際には１：９〜９：１の重
量比が完全に許容される。しかしながら、大抵の
場合においては、１：５〜５：１好適には１：３
〜３：１の重量比を有する混合物が使用される。
もつとも都合のよい重量比の決定が何らの因難な
しにすべての混合物に対して実験的に実施でき
る。 重要なパラメーターは、活性物質およびその他
の添加物質の粒子サイズおよび量である。すなわ
ち、液体である低融点脂質または類脂成分は高融
点成分および補助剤および活性物質の隣接粒子に
よつて形成される中空空間を充填するものとみな
すことができる。高融点成分の粒子および補助剤
および他の添加物質がコンクリート（低融点成分
の固化融解物はセメントに似たようなものであ
る）における砂利のように埋封されたものとみな
すことのできる製品が得られる。 本発明の方法によれば、驚くべきことには、医
薬品の品質が非常に高い温度で融解することによ
つて製造された従来の既知の製品の品質とは異な
つた製品が得られる。医薬処方物は、長時間にわ
たる活性物質の均一な遊離によつて特徴づけられ
る。特に、遊離は前述した脂質または類脂成分に
埋封することによつて顕著によく調節することが
できる。 本発明の方法は、従来の技術に比較して次のよ
うな利点を有している。 １ 活性物質は低温度で非常におだやかに処理す
ることができる。 ２ 低処理温度が使用されるために、事故の危険
が実際に完全に除かれる。 ３ 低温度における部分的融解はエネルギーのか
なり節約を与える。 ４ 装置は実質的に簡単な構造のものでよく（蒸
気加熱二重壁混合機の代りに、熱水の使用によ
つて操作される簡単な容器を使用することがで
きる）、そしてフリクシヨンミキサーおよび押
出機を使用する場合は加熱を完全に省略するこ
とができる。 本発明の方法は次のようにして実施することが
できる。はじめに活性物質、脂質または類脂成
分、ならびに普通の充填物質および遊離調節成分
としての崩壊物質または膨潤剤の粉末状混合物を
製造する。 均質な混合後に、得られた混合物を、撹拌しな
がら、低融点成分が融解しそして混合物が焼結し
はじめるまで加熱する。低融点成分の完全な融解
後に、できる限り機械的圧力の適用によつて空気
を強制的に除去する。その結果、冷却後に実際上
孔のない焼結した塊が得られる。 使用することのできる充填物質の例はラクトー
ズ、サツカローズおよび燐酸カルシウムを包含す
る。活性物質の遊離を調節するのに役立つ崩壊剤
または膨潤剤は例えば、水可溶性または水膨潤性
の物質例えばメチルセルローズ、種々な合成重合
体、天然物質例えばグアーゴムそして好適にはカ
ルボキシメチルセルローズである。 使用される装置は、例えば低速度混合練機また
は混合プロペラーを有する高速度急速混合機であ
り得る。 前述した融解物顆粒また流動床顆粒機または流
動床乾燥機で製造することができる。何故かとい
うと、このような装置において必要な温度が容易
に達成することができるからである。フリクシヨ
ンミキサーもまた適当している。何故ならば、こ
の場合においては粉末混合物が1000〜1500r.p.m.
で数分充分に加熱されるので、所望ならば加熱が
実施される必要はない。最後に、はめば歯車
（cogwheel）造粒機もまた使用することができ
る。何故ならば、この機械は非常に高度な処理能
力をもつて連続操作を可能にするからである。粉
末状混合物はほとんど圧力をかけずに約50℃の温
度で非多孔性的に押出すことさえできる。 融解後そして冷却前に、塊は好適には適当な機
械的装置例えば押出機またはフリクシヨンミキサ
ーによつて更に圧搾することができる。 この圧搾後に、塊を冷却中に任意の適当な方法
で顆粒化することができるし、あるいはまた冷却
完了後に顆粒化することができる。もし必要なら
ば潤滑剤を顆粒に加えることができる。顆粒は圧
搾して錠剤を得ることができる。活性物質の遊離
は、組成物の適当な処方によつて調節することが
できる。もし必要ならば、このような圧搾した物
体は糖衣またはフイルム被覆することができる。
更に、顆粒はまた、多層錠を与えるように処理す
ることができる。例えば、非遅延初期使用量を含
有する第２の層を有する２層錠を得るために顆粒
を処理することができる。顆粒はまた、もし必要
ならば顆粒粒子を更に被覆した後に硬質ゼラチン
カプセルに充填することができる。最後に、いく
つかの異なる遅延顆粒を一緒に処理して例えば錠
剤を与えることができる。 次の比較実験は、本発明の方法によつて製造さ
れた医薬組成物が崩壊時間に関して普通の医薬組
成物と実際に異ならないことを示す。この目的の
ために、次の活性成分を含有していない粉末混合
物を製造する。 ラクトーズ 7500ｇ 微粉状の水素添加ヒマシ油 （高融点成分、融点約85℃） 500ｇ 微粉状ステアリン酸 （低融点成分、融点約55℃） 2000ｇ 粉砕されたカルボキシメチルセルローズ 100ｇ この粉末混合物を種々な方法で処理して錠剤を
得、その崩壊時間をNF に示された操作方
法によつて模凝消化液中で測定する。 普通の製法（100℃で融解） 粉末混合物を低速度混合混練機中で100℃に加
熱し、15分混練しそして周囲温度に冷却した後塊
を粉砕して顆粒を得る。一定の仕様（錠剤直径11
mm、厚さ5.2mm、破壊強さ90N）を有する錠剤を
それより製造する。 本発明の方法（60℃で融解） (A) 粉末混合物を、本発明の方法によつて高速度
急速混合機中で60℃に加熱し、５分圧搾しそし
て周囲温度に冷却した後粉砕して顆粒を得る。
に示した仕様を有する錠剤をそれから圧搾製
造する。 (B) 粉末混合物を、ローラーを温水で約40℃に加
熱したはめだ歯車造粒機に導入する。塊を54℃
の温度でローラー圧力下で孔を通して押出す。
このようにして得られた篩分けした顆粒を粉砕
して顆粒を得、この顆粒からに示した仕様を
有する錠剤を圧搾製造する。 (C) 粉末混合物を低速度遊星形混合混練機中で60
℃に加熱し、15分混練しそして周囲温度に冷却
した後塊を粉砕して顆粒を得、この顆粒から
に示した仕様を有する錠剤を圧搾製造する。 (D) 粉末混合物をときどき振盪しながらそして空
気を85℃で供給しながら流動床造粒機中で加熱
する。生成物の温度は60℃である。冷却後、塊
を粉砕および圧搾してに示した仕様を有する
錠剤を得る。 (E) 粉末混合物を、それが熔融するまで約1300r.
p.m.のフリクシヨンミキサー中で運動させ
る。低融点成分の熔融は約４分後約60℃で行わ
れる。塊をミキサーから除去し、そして周囲温
度に冷却した後粉砕して顆粒を得、この顆粒か
らに示した仕様を有する錠剤を圧搾製造す
る。 熔融なしの圧搾法 (A) 粉末混合物を高速度急速混合機中で50℃すな
わち低融点成分の融点以下の温度に加熱し、５
分間団結させそして周囲温度に冷却した後粉砕
して顆粒を得、この顆粒からに示した仕様を
有する錠剤を圧搾製造する。 (B) 粉末混合物を加熱することなしに普通の圧力
で圧搾してに示した仕様を有する錠剤を得
る。錠剤の破壊強さは72Nである。 (C) 粉末混合物を加熱することなしに(B)における
ようなもつとも高い可能な加圧力下で圧搾して
88Nの破壊強さを有する錠剤を得る。使用した
高度な加圧力のために錠剤の厚さは4.8mmであ
る。 次の表は、一定の崩壊時間後に崩壊した組成物
の％を示す。

【表】

【表】 上記表から判るように、に記載した組成物
は、崩壊時間においてに記載した生成物と完全
に一致する。しかしながら、に記載した生成物
は、簡単な加圧（もつとも高い可能な加圧下にお
いてさえも）によつて、有用な遅延作用を達成す
ることができないことを示している。せいぜい２
時間後において、組成物は実質的に完全に崩壊さ
れる。 次の例は、本発明を説明するために与えるもの
である。 例 １ ノルフエネフリン45mgを含有するフイルム錠剤 ラクトース（Ph.Eur） 2700ｇ ノルフエネフリン塩酸塩 1000ｇ カルボキシメチルセルローズ 50ｇ 水素添加ヒマシ油 250ｇ ステアリン酸 1000ｇ 遅延錠剤を製造するために、すべての上述した
物質を二重壁を有する急速混合機中に入れそして
均質に混合する。二重壁を混合物が60℃の温度に
達するまで加熱する。それによつて塊が固化す
る。この塊を除去しそして周囲温度に冷却する。
冷却した塊を粉砕して顆粒を得、この顆粒から９
mmの直径および225mgの重量を有する錠剤を圧搾
製造する。次にこれらの錠剤にフイルム被膜を与
える。 例 ２ ノルフエネフリン塩酸塩15mgを含有する錠剤 ラクトース（Ph.Eur.） 2700ｇ ノルフエネフリン塩酸塩 1000ｇ カルボキシメチルセルローズ 50ｇ 水素添加ヒマシ油 1583ｇ ステアリン酸 1000ｇ 例１に記載した方法で顆粒を成分から製造し、
この顆粒から95mgの重量および６mmの直径を有す
る錠剤を圧搾製造する。 例 ３ ペンタエリスリチルテトラナイトレート80mgを
含有する錠剤 ペンタエリスリチルテトラナイトレート（16
％） 3200ｇ ラクトース 500ｇ カルボキシメチルセルローズ 50ｇ 水素添加ヒマシ油 250ｇ ステアリン 1000ｇ 遅延錠剤を製造するために、粉末状原料物質を
二重壁を有する遊星形混合機に導入しそして粉末
状混合物が60℃の温度に達しそしてそれによつて
固化するまで加熱する。塊をなお温かい間に混合
機から除去しそして冷却後粉砕して顆粒を得、こ
の顆粒から750mgの重量および11mmの直径を有す
る錠剤を製造する。 例 ４ ノルフエネフリンHCl45mgを含有する錠剤 ラクトース（Ph.Eur.） 2430ｇ ノルフエネリンHCl 900ｇ カルボキシメチルセルローズ 45ｇ ステアリン酸マグネシウム 450ｇ ステアリン酸 675ｇ 持続性放出錠剤を製造するために、すべての物
質を二重ライニングを有する遊星形混合機中で均
質に混合する。二重ライニングを、混合物が60℃
の温度に達するまで加熱する。放置後、塊を除去
し、冷却しそして粉砕して顆粒形態にする。この
顆粒を圧搾して９mmの直径および225mgの重量の
錠剤にする。 例 ５ イソソルビドジナイトレート40mgを含有する錠
剤 ラクトース中の粉砕したイソソルビドジナイト
レート（25％） 240ｇ ラクトース（Ph.Eur.） 145ｇ カルボキシメチルセルローズ ５ｇ 水素添加ヒマシ油 25ｇ ステアリン酸 100ｇ 粉末を均質に混合しそして混合物を二重ライニ
ングを有するボイー中で60℃に加熱する。温かい
塊を大メツシユの篩に強制的にかける。冷却後、
塊を錠剤顆粒に粉砕しそして343.3mgの重量の長
円形状の錠剤に圧搾する。 例 ６ ビンカミン30mgを含有する錠剤 ビンカミン（Vincamin）HCl 73.33ｇ ラクトース（Ph.Eur.） 296.67ｇ カルボキシメチルセルローズ ５ｇ 水素添加ヒマシ油 25ｇ ステアリン酸 100ｇ すべての原料物質を充分に混合しそして水浴中
で60℃に加熱する。温かい塊を顆粒機を通して通
過させる。冷却後に、塊を粉砕して錠剤顆粒とな
し、これを圧搾して９mmの直径および225mgの重
量を有する錠剤にする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 微細分割形態の活性物質を、微細分割された
   70℃以上の融点を有する高融点脂質または類脂成
   分と70℃以下の融点を有する低融点脂質または類
   脂成分との１：５ないし５：１の重量比の混合物
   と混合し、その混合物を低融点成分を熔融するが
   しかし高融点成分を熔融しない温度で加熱しそし
   て低融点成分の熔融後に混合物をその融点以下に
   冷却させそして次に最終医薬組成物に処理するこ
   とからなる活性物質の遊離を遅延させた医薬組成
   物の製法。 ２ 低融点成分の融点が50〜60℃の範囲にある特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 高融点成分の融点が80〜100℃の範囲にある
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ ２種の成分の重量比が１：３〜３：１である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 脂質または類脂成分が脂肪アルコール、脂肪
   酸、脂肪酸の親油性塩、グリセライドまたは植
   物、動物、鉱物または合成源のワツクス様物質で
   ある特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれ
   かの項に記載の方法。