JPS6141508B2 - - Google Patents
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- JPS6141508B2 JPS6141508B2 JP237779A JP237779A JPS6141508B2 JP S6141508 B2 JPS6141508 B2 JP S6141508B2 JP 237779 A JP237779 A JP 237779A JP 237779 A JP237779 A JP 237779A JP S6141508 B2 JPS6141508 B2 JP S6141508B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- formula
- acid
- para
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は式（）で示される新規なアミノフエ
ニルプロピオン酸誘導体およびその酸付加塩 ならびに式（）で示される新規なグアニジノフ
エニルプロピオン酸誘導体およびその酸付加塩に
関する。 式中、R1は水素、低級アルキル基を、 R2は低級アルコキシ基、
ニルプロピオン酸誘導体およびその酸付加塩 ならびに式（）で示される新規なグアニジノフ
エニルプロピオン酸誘導体およびその酸付加塩に
関する。 式中、R1は水素、低級アルキル基を、 R2は低級アルコキシ基、
【式】を、
R3およびR4は水素、低級アルキル基を、
そして
ｎは０，１，２を表わす。
本発明の目的は医薬品として有用な物質を得る
ことにある。 本発明の化合物（）は、式（）で示される
ニトロ桂皮酸と式（）で示されるフエノール誘
導体との通常の脱水縮合反応により式（）で示
されるニトロ桂皮酸エステル誘導体を製造し、次
いで、これを還元することにより製造することが
できる。還元手段としては、たとえば、パラジウ
ム炭素、酸化白金、ラネーニツケル等の接触還元
に通常用いる触媒による接触還元がある。 又、本発明の化合物（）は上記発明物質
（）とシアナミドと反応させることにより製造
することができる。 これを反応式で示せば下記のとおりである。 上記式中、R1は水素、低級アルキルを、 R2は低級アルコキシ、
ことにある。 本発明の化合物（）は、式（）で示される
ニトロ桂皮酸と式（）で示されるフエノール誘
導体との通常の脱水縮合反応により式（）で示
されるニトロ桂皮酸エステル誘導体を製造し、次
いで、これを還元することにより製造することが
できる。還元手段としては、たとえば、パラジウ
ム炭素、酸化白金、ラネーニツケル等の接触還元
に通常用いる触媒による接触還元がある。 又、本発明の化合物（）は上記発明物質
（）とシアナミドと反応させることにより製造
することができる。 これを反応式で示せば下記のとおりである。 上記式中、R1は水素、低級アルキルを、 R2は低級アルコキシ、
【式】を、
R3およびR4は水素、低級アルキルを、
そして
ｎは０，１，２を表わす。
本発明で使用する原料物質（）はニトロベン
ズアルデヒドと低級脂肪酸無水物あるいは、低級
脂肪酸エステルとを、パーキン反応、クライゼン
反応としてよく知られている反応に用いる条件下
により合成することができる。 本発明を実施するにあたつては上記原料物質
（）とフエノール誘導体（）との通常の脱水
縮合反応によつて化合物（）を得ることが出来
る。すなわち、DCC（ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド）法、DPPA（ジフエニルフオスフオリ
ルアジド）法、混合酸無水物法、酸クロライド法
等通常のよく知られた脱水縮合反応によつて化合
物（）を得ることができる。しかし、これらの
反応において操作の難易、経済性、生成物の純度
等の見地から酸クロライド法が好ましい方法であ
る。酸クロライド法はハロゲン化水素を副生する
反応であり、脱ハロゲン化水素剤、例えば、トリ
エチルアミン、トリブチルアミンピリジン等の有
機塩基、炭酸カリウム、炭酸ソーダ等の無機塩基
の存在下に行うのが有利である。使用し得る溶媒
としてはベンゼン、酢酸エチル、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ピリジン等があるが、酢酸エチ
ルが生成物の純度の点で好ましい。反応は広い温
度範囲にわたり比較的容易に進行する。常温でま
たは少し冷却して行つてもよく、一般に、０ない
し30℃の温度で、30分ないし１時間で反応は終了
する。 化合物（）よりアミノフエニルプロピオン酸
エステル（）を製造する場合、化合物（）を
有機溶媒に溶解又はけんだくしパラジウム炭素、
ラネーニツケル、酸化白金等の触媒の存在下水素
ガスを通じることにより、化合物（）を容易に
合成することができる。使用し得る溶媒としては
エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、エーテル等があるが、
エタノール、メタノールが好ましい。反応は広い
温度範囲にわたり比較的容易に進行する。常温で
または少し冷却して行つてもよく、一般に、反応
は20ないし40゜の温度で１時間ないし２時間で終
了する。反応液より化合物（）を取り出す場合
は通常の処理方法、すなわち、反応液より触媒を
去し母液を減圧下濃縮することにより化合物
（）を得ることができる。 アミノフエニルプロピオン酸エステル（）よ
り本発明の目的化合物であるグアニジノフエニル
プロピオン酸エステル（）を製造する場合、化
合物（）を有機溶媒に溶解又はけんだくする
か、あるいは溶媒なしで、シアナミドと反応させ
ることによつて化合物（）を得ることができ
る。使用し得る溶媒としてはエタノール、メタノ
ール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、エーテル等があるが、エタノールメタノール
が好ましい。反応は常温ないし溶媒の沸点まで加
温することによつて容易に進行する。反応液より
化合物（）を取り出す場合、通常の処理方法、
すなわち反応液を減圧下濃縮し、残渣を適当な溶
媒で再結晶することにより容易に得ることができ
る。また、所望によりその酸付加塩を得ることが
できる。 本発明の化合物（）は、毒性が低く、蛋白分
解酵素（トリプシン、トロンビン、Ｃ／エステラ
ーゼ、カリクレイン、プラスミン等）に対し特異
的な酵素阻害活性を有するので、これらの酵素に
起因する疾病の治療に有用である。 又、本発明の化合物（）はそれ自身で酵素阻
害活性を有するのみならず（）の合成中間体と
して有用である。 次に実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 １ ｐ―アミノカルバモイルメトキシカルボニルフ
エニル ｐ―アミノ―α―エチルフエニルプロ
ピオネートの合成 パラニトロ―α―エチル桂皮酸22.1ｇを酢酸エ
チル300mlにけんだくし、五塩化リン25ｇを加
え、室温下で１時間かくはんする。反応終了後、
溶媒を留去すると、パラニトロ―α―エチル桂皮
酸クロライドが析出する。これをクロロホルム
300mlに溶解し、パラアミノカルバモイルメトキ
シカルボニルフエノール19.5ｇのクロロホルム溶
液100mlを加え、かくはんしつつ、トリエチルア
ミン13ｇを加える。室温で３時間反応させた後、
反応液を10％HCl、５％NaOH、水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、パ
ラアミノカルバモイルメトキシカルボニルフエニ
ル パラニトロシンナメートを得る。収量33.6
ｇ。収率84.4％。融点193―195℃。IR（cm-1）
3480（NH2）、1727，1717，1692（CO）。 得られたパラアミノカルバモイルメトキシカル
ボニルフエニル パラニトロシンナメート31.8ｇ
および10％パラジウム炭素3.0ｇをエタノール300
mlにけんだくし、かくはん下水素ガスを通じると
２時間で水素ガスを約7.2吸収する。反応終了
後、パラジウム炭素を去し、溶媒を減圧下留去
し、パラアミノカルバモイルメトキシカルボニル
フエニル パラアミノ―α―エチルフエニルプロ
ピオネートを得る。 これをエチルエーテル300mlに溶解し、塩酸ガ
スを通じると塩酸塩を得る。収量25.1ｇ。収率
77.2％。融点184〜185℃。IR（cm-1）3450〜
2500，1725，1675。 この物質はインビトロにおいてスロンビンがト
シルアルギニンメチルエステルを水解する作用を
阻害する。この水解反応を50％抑制する濃度
（ID50）は8.8×10-4Mであつた。 実施例 ２ パラアミノカルバモイルメトキシカルボニルフ
エニル パラグアニジノ―α―エチルフエニル
プロピオネートの合成 実施例１で得たパラアミノカルバモイルメトキ
シカルボニルフエニル パラグアニジノ―α―エ
チルフエニルプロピオネート塩酸塩20.3ｇシアナ
ミド4.2ｇをエタノール100mlに加え50℃で一昼夜
かくはんする。反応終了後溶媒を留去するとパラ
アミノカルバモイルメトキシカルボニルフエニル
パラグアニジノ―α―エチルフエニルプロピオ
ネート塩酸塩が油状物として得られる。これをエ
タノール30mlに溶解し飽和NaHCO3 水溶液に加
えると無色結晶が析出する。これを取し、水及
びアセトンで洗浄すると炭酸塩を得る。これを更
にエタノール50mlにけんだくし、メタンスルホン
酸７ｇを加え、加温し、溶解させ、エチルエーテ
ル300mlを加えると無色結晶が析出する。これを
取するとメタンスルホン酸塩を得る。収量15.2
ｇ。収率59.8％。融点112―115℃。IR（cm-1）
3375，3175，1740，1720，1670。 この物質はインビトロにおいてトリプシンがト
シルアルギニンメチルエステルを水解する作用を
阻害する。ID50は5.5×10-5M、同様にプラスミン
に対するID50は4.8×10-4Mであつた。 実施例 ３ 実施例１に準じた方法に従い合成したアミノフ
エニルプロピオン酸誘導体の物理恒数を以下に示
す。 融点161―163℃。 IR（cm-1）3250―2500，1743，1664。 融点125―128℃。 IR（cm-1）3300―2500，1750，1628。 実施例 ４ 実施例２に準じた方法に従い合成したグアニジ
ノフエニルプロピオン酸誘導体の物理恒数、及び
酵素阻害活性（ID50）を以下に示す。 融点110―112℃。 IR（cm-1）3380，3190，1750，1725。 トリプシン 8.0×10-4M。 融点120―122℃（炭酸塩86―88℃）。 IR（cm-1）3370，3180，1730。 トリプシン：9.15×10-5 プラスミン：１×10-6 Ｃ／エステラーゼ：2.4×10-4。
ズアルデヒドと低級脂肪酸無水物あるいは、低級
脂肪酸エステルとを、パーキン反応、クライゼン
反応としてよく知られている反応に用いる条件下
により合成することができる。 本発明を実施するにあたつては上記原料物質
（）とフエノール誘導体（）との通常の脱水
縮合反応によつて化合物（）を得ることが出来
る。すなわち、DCC（ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド）法、DPPA（ジフエニルフオスフオリ
ルアジド）法、混合酸無水物法、酸クロライド法
等通常のよく知られた脱水縮合反応によつて化合
物（）を得ることができる。しかし、これらの
反応において操作の難易、経済性、生成物の純度
等の見地から酸クロライド法が好ましい方法であ
る。酸クロライド法はハロゲン化水素を副生する
反応であり、脱ハロゲン化水素剤、例えば、トリ
エチルアミン、トリブチルアミンピリジン等の有
機塩基、炭酸カリウム、炭酸ソーダ等の無機塩基
の存在下に行うのが有利である。使用し得る溶媒
としてはベンゼン、酢酸エチル、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ピリジン等があるが、酢酸エチ
ルが生成物の純度の点で好ましい。反応は広い温
度範囲にわたり比較的容易に進行する。常温でま
たは少し冷却して行つてもよく、一般に、０ない
し30℃の温度で、30分ないし１時間で反応は終了
する。 化合物（）よりアミノフエニルプロピオン酸
エステル（）を製造する場合、化合物（）を
有機溶媒に溶解又はけんだくしパラジウム炭素、
ラネーニツケル、酸化白金等の触媒の存在下水素
ガスを通じることにより、化合物（）を容易に
合成することができる。使用し得る溶媒としては
エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、エーテル等があるが、
エタノール、メタノールが好ましい。反応は広い
温度範囲にわたり比較的容易に進行する。常温で
または少し冷却して行つてもよく、一般に、反応
は20ないし40゜の温度で１時間ないし２時間で終
了する。反応液より化合物（）を取り出す場合
は通常の処理方法、すなわち、反応液より触媒を
去し母液を減圧下濃縮することにより化合物
（）を得ることができる。 アミノフエニルプロピオン酸エステル（）よ
り本発明の目的化合物であるグアニジノフエニル
プロピオン酸エステル（）を製造する場合、化
合物（）を有機溶媒に溶解又はけんだくする
か、あるいは溶媒なしで、シアナミドと反応させ
ることによつて化合物（）を得ることができ
る。使用し得る溶媒としてはエタノール、メタノ
ール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、エーテル等があるが、エタノールメタノール
が好ましい。反応は常温ないし溶媒の沸点まで加
温することによつて容易に進行する。反応液より
化合物（）を取り出す場合、通常の処理方法、
すなわち反応液を減圧下濃縮し、残渣を適当な溶
媒で再結晶することにより容易に得ることができ
る。また、所望によりその酸付加塩を得ることが
できる。 本発明の化合物（）は、毒性が低く、蛋白分
解酵素（トリプシン、トロンビン、Ｃ／エステラ
ーゼ、カリクレイン、プラスミン等）に対し特異
的な酵素阻害活性を有するので、これらの酵素に
起因する疾病の治療に有用である。 又、本発明の化合物（）はそれ自身で酵素阻
害活性を有するのみならず（）の合成中間体と
して有用である。 次に実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 １ ｐ―アミノカルバモイルメトキシカルボニルフ
エニル ｐ―アミノ―α―エチルフエニルプロ
ピオネートの合成 パラニトロ―α―エチル桂皮酸22.1ｇを酢酸エ
チル300mlにけんだくし、五塩化リン25ｇを加
え、室温下で１時間かくはんする。反応終了後、
溶媒を留去すると、パラニトロ―α―エチル桂皮
酸クロライドが析出する。これをクロロホルム
300mlに溶解し、パラアミノカルバモイルメトキ
シカルボニルフエノール19.5ｇのクロロホルム溶
液100mlを加え、かくはんしつつ、トリエチルア
ミン13ｇを加える。室温で３時間反応させた後、
反応液を10％HCl、５％NaOH、水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、パ
ラアミノカルバモイルメトキシカルボニルフエニ
ル パラニトロシンナメートを得る。収量33.6
ｇ。収率84.4％。融点193―195℃。IR（cm-1）
3480（NH2）、1727，1717，1692（CO）。 得られたパラアミノカルバモイルメトキシカル
ボニルフエニル パラニトロシンナメート31.8ｇ
および10％パラジウム炭素3.0ｇをエタノール300
mlにけんだくし、かくはん下水素ガスを通じると
２時間で水素ガスを約7.2吸収する。反応終了
後、パラジウム炭素を去し、溶媒を減圧下留去
し、パラアミノカルバモイルメトキシカルボニル
フエニル パラアミノ―α―エチルフエニルプロ
ピオネートを得る。 これをエチルエーテル300mlに溶解し、塩酸ガ
スを通じると塩酸塩を得る。収量25.1ｇ。収率
77.2％。融点184〜185℃。IR（cm-1）3450〜
2500，1725，1675。 この物質はインビトロにおいてスロンビンがト
シルアルギニンメチルエステルを水解する作用を
阻害する。この水解反応を50％抑制する濃度
（ID50）は8.8×10-4Mであつた。 実施例 ２ パラアミノカルバモイルメトキシカルボニルフ
エニル パラグアニジノ―α―エチルフエニル
プロピオネートの合成 実施例１で得たパラアミノカルバモイルメトキ
シカルボニルフエニル パラグアニジノ―α―エ
チルフエニルプロピオネート塩酸塩20.3ｇシアナ
ミド4.2ｇをエタノール100mlに加え50℃で一昼夜
かくはんする。反応終了後溶媒を留去するとパラ
アミノカルバモイルメトキシカルボニルフエニル
パラグアニジノ―α―エチルフエニルプロピオ
ネート塩酸塩が油状物として得られる。これをエ
タノール30mlに溶解し飽和NaHCO3 水溶液に加
えると無色結晶が析出する。これを取し、水及
びアセトンで洗浄すると炭酸塩を得る。これを更
にエタノール50mlにけんだくし、メタンスルホン
酸７ｇを加え、加温し、溶解させ、エチルエーテ
ル300mlを加えると無色結晶が析出する。これを
取するとメタンスルホン酸塩を得る。収量15.2
ｇ。収率59.8％。融点112―115℃。IR（cm-1）
3375，3175，1740，1720，1670。 この物質はインビトロにおいてトリプシンがト
シルアルギニンメチルエステルを水解する作用を
阻害する。ID50は5.5×10-5M、同様にプラスミン
に対するID50は4.8×10-4Mであつた。 実施例 ３ 実施例１に準じた方法に従い合成したアミノフ
エニルプロピオン酸誘導体の物理恒数を以下に示
す。 融点161―163℃。 IR（cm-1）3250―2500，1743，1664。 融点125―128℃。 IR（cm-1）3300―2500，1750，1628。 実施例 ４ 実施例２に準じた方法に従い合成したグアニジ
ノフエニルプロピオン酸誘導体の物理恒数、及び
酵素阻害活性（ID50）を以下に示す。 融点110―112℃。 IR（cm-1）3380，3190，1750，1725。 トリプシン 8.0×10-4M。 融点120―122℃（炭酸塩86―88℃）。 IR（cm-1）3370，3180，1730。 トリプシン：9.15×10-5 プラスミン：１×10-6 Ｃ／エステラーゼ：2.4×10-4。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ （式中Ａはアミノ、グアニジノを、 R1は水素、低級アルキル基を、 R2は低級アルコキシ基、【式】を、 R3およびR4は水素、低級アルキル基を、 ｎは０，１，２を表わす）で示される フエニルプロピオン酸誘導体およびその酸付加
塩。 ２ Ａがアミノである特許請求の範囲第１項の化
合物。 ３ Ａがグアニジノである特許請求の範囲第１項
の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP237779A JPS5594345A (en) | 1979-01-13 | 1979-01-13 | Phenylpropionic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP237779A JPS5594345A (en) | 1979-01-13 | 1979-01-13 | Phenylpropionic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5594345A JPS5594345A (en) | 1980-07-17 |
| JPS6141508B2 true JPS6141508B2 (ja) | 1986-09-16 |
Family
ID=11527547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP237779A Granted JPS5594345A (en) | 1979-01-13 | 1979-01-13 | Phenylpropionic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5594345A (ja) |
-
1979
- 1979-01-13 JP JP237779A patent/JPS5594345A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5594345A (en) | 1980-07-17 |
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