JPS6141340B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6141340B2 JPS6141340B2 JP4407878A JP4407878A JPS6141340B2 JP S6141340 B2 JPS6141340 B2 JP S6141340B2 JP 4407878 A JP4407878 A JP 4407878A JP 4407878 A JP4407878 A JP 4407878A JP S6141340 B2 JPS6141340 B2 JP S6141340B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- halogen
- acid
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は式（）
【式】
で示されるアミノフエニルプロピオン酸誘導体お
よびその酸付加塩ならびにその製造方法に関す
る。式中、R1は水素または低級アルキル基を、
R2は低級アルキル基、カルボキシアルキル基も
しくはハロゲンで置換されたフエニル基；ナフチ
ル基；またはハロゲンで置換されたナフチル基を
示す。 本発明の目的は医薬品として有用な物質を得る
ことにある。 本発明の化合物（）は、式（）で示される
ニトロ桂皮酸と式（）で示されるフエノール誘
導体またはナフトール誘導体との通常の脱水縮合
反応により式（）で示されるニトロ桂皮酸エス
テル誘導体を製造し、次いで、これを還元するこ
とにより製造することができる。還元手段として
は、たとえば、パラジウム炭素、白金、ラネーニ
ツケル等の接触還元に通常用いる触媒による接触
還元がある。 これを反応式で示せば下記のとおりである。 式中、R1は水素または低級アルキル基を、R2
は低級アルキル基、カルボキシアルキル基もしく
はハロゲンで置換されたフエニル基；ナフチル
基；またはハロゲンで置換されたナフチル基 本発明で使用する原料物質（）はニトロベン
ズアルデヒドと低級脂肪酸無水物あるいは低級脂
肪酸エステルとを、パーキン反応、クライゼン反
応としてよく知られている反応に用いる条件によ
り合成することができる。 本発明を実施するにあたつては上記原料物質
（）とフエノール誘導体（）との通常の脱水
縮合反応によつて化合物（）を得ることが出来
る。すなわちDCC（ジシクロヘキシルカーボジ
イミド）法、DPPA（ジフエニルフオスフオリル
アジド）法、混合酸無水物法、酸クロライド法等
通常のよく知られた脱水縮合反応によつて化合物
（）を得ることができる。しかし、これらの反
応において操作の難易、経済性、生成物の純度等
の見地から酸クロライド法が、好ましい方法であ
る。酸クロライド法はハロゲン化水素を副生する
反応であり、脱ハロゲン化水素剤、例えば、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の
有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ソーダ等の無機塩
基の存在下に行うのが有利である。使用し得る溶
媒としてはベンゼン、酢酸エチル、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ピリジン等があるが、酢酸エ
チルが生成物の純度の点から好ましい。反応は広
い温度範囲にわたり比較的容易に進行する。常温
でまたは少し冷却して行つてもよく、一般に０な
いし30℃の温度で30分ないし１時間で反応は終了
する。 化合物（）より本発明の目的化合物であるア
ミノフエニルプロピオン酸エステル（）を製造
する場合、化合物（）を有機溶媒に溶解又はけ
んだくし、パラジウム炭素、ラネーニツケル、酸
化白金等の触媒の存在下水素ガスを通じることに
より化合物（）は容易に合成できる。使用し得
る溶媒としてはエタノール、メタノール、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル
等があるがエタノール、メタノールが好ましい。
反応は広い温度範囲にわたり比較的容易に進行す
る。常温でまたは少し冷却して行つてもよく、一
般に反応は20ないし40℃の温度で１時間ないし２
時間で終了する。反応液より化合物（）を取り
出す場合は通常の処理方法、すなわち反応液より
触媒を去し母液を減圧下濃縮することにより化
合物（）を得ることができる。また所望により
酸付加塩を得ることができる。 本発明の化合物は、蛋白分解酵素（トリプシ
ン、トロンビン、C1エステラーゼ、カリクレイ
ン、プラスミン等）に対し酵素阻害活性を有する
ので、これらの酵素に起因する疾病の治療に有用
である。 次に実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 １ ｐ−ニトロ桂皮酸19.3ｇを酢酸エチル300mlに
けんだくし、五塩化リン22ｇを加え室温下で１時
間かくはんする。反応終了後、溶媒を減圧下留去
するとｐ−ニトロ桂皮酸クロライドが析出する。
これを酢酸エチル300mlに溶解し、ｐ−クレゾー
ル10.8ｇを加える。室温でかくはんしつつトリエ
チルアミン12ｇを徐々に加える。室温で１時間反
応させた後、反応液を10％HCl、10％NaOHおよ
び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去し、ｐ−ニトロ桂皮酸ｐ−メチルフエ
ニルエステルを得る。 収量26.8ｇ、収率95％。融点168〜170℃。IR（cm
-1）1720、1510、1345。 得られたパラニトロ桂皮酸ｐ−メチルフエニル
エステル26.8ｇ、および10％パラジウム炭素2.0
ｇをエタノール200mlにけんだくし、かくはん
下、水素を通じると２時間で水素ガスを約8.5
吸収する。反応終了後、パラジウムを去し溶媒
を減圧下留去する。残渣をエチルエーテル200ml
に溶解し、塩酸ガスを通じるとｐ−アミノフエニ
ルプロピオン酸ｐ−メチルフエニルエステル塩酸
塩が無色結晶として析出する。収量24.2ｇ、収率
87.7％、融点203〜205℃（分解）IR.（cm-1）
3250〜2500、1745、1506 MS.M+＝ｍ／e255（M.W.−HCl） 元素分析 C16H18NO2Cl＝291.77として、 理論値 Ｃ；65.86％、Ｈ；6.22％、Ｎ；4.80％ 実測値 Ｃ；65.96％、Ｈ；6.33％、Ｎ；4.76％ この物質は、in vitroにおいてトロンビンがト
シルアルギニンメチルエステルを水解する作用を
阻害する。この物質が、この水解反応を50％抑制
する濃度は8.8×10-4Mであつた。 実施例 ２ ｐ−ニトロ−α−メチル桂皮酸20.7ｇを酢酸エ
チル300mlにけんだくし、五塩化リン22ｇを加
え、室温下で１時間かくはんする。反応終了後、
溶媒を減圧下留去するとｐ−ニトロ−α−メチル
桂皮酸ロライドが析出する。これを酢酸エチル
300mlに溶解しｐ−クロルフエノール12.5ｇを加
える。室温で１時間反応させた後反応液を10％
HCl、10％NaOH、水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、ｐ−ニトロ−α
−メチル桂皮酸ｐ−クロルフエニルエステルを得
る。収量29.8ｇ、収率93.9％。融点111〜112℃。
IR（cm-1）1721、1512、1342。 得られたｐ−ニトロ−α−メチル桂皮酸ｐ−ク
ロルフエニルエステル29.8ｇおよび10％パラジウ
ム炭素3.0ｇをエタノール250mlにけんだくし、か
くはん下水素ガスを通じると２時間で水素ガスを
約8.5吸収する。反応終了後パラジウムを去
し、溶媒を減圧下留去する。残渣をエチルエーテ
ル200mlに溶解し、塩酸ガスを通じるとｐ−アミ
ノ−α−メチル−フエニルプロピオン酸ｐ−クロ
ルフエニルエステル塩酸塩が無色結晶として析出
する。収量24.8ｇ、収率81.0％、融点216〜218
℃。 IR（cm-1）3250〜2500、1741、1510、1198 MS.M+＝ｍ／e289、291（M.W.−HCl）。 元素分析 C16H17NO2Cl2＝326.23として 理論値 Ｃ；58.90％、Ｈ；5.25％、Ｎ；4.29％ 実測値 Ｃ；58.62％、Ｈ；5.10％、Ｎ；4.21％ この物質は、in vitroにおいてトリプシンがト
シルアルギニンメチルエステルを水解する作用を
阻害する。この物質が、この水解反応を50％抑制
する濃度は3.3×10-4Mであつた。 次に、本発明のアミノフエニルプロピオン酸誘
導体のその他の代表的化合物とその物理恒数を第
１表に示す。
よびその酸付加塩ならびにその製造方法に関す
る。式中、R1は水素または低級アルキル基を、
R2は低級アルキル基、カルボキシアルキル基も
しくはハロゲンで置換されたフエニル基；ナフチ
ル基；またはハロゲンで置換されたナフチル基を
示す。 本発明の目的は医薬品として有用な物質を得る
ことにある。 本発明の化合物（）は、式（）で示される
ニトロ桂皮酸と式（）で示されるフエノール誘
導体またはナフトール誘導体との通常の脱水縮合
反応により式（）で示されるニトロ桂皮酸エス
テル誘導体を製造し、次いで、これを還元するこ
とにより製造することができる。還元手段として
は、たとえば、パラジウム炭素、白金、ラネーニ
ツケル等の接触還元に通常用いる触媒による接触
還元がある。 これを反応式で示せば下記のとおりである。 式中、R1は水素または低級アルキル基を、R2
は低級アルキル基、カルボキシアルキル基もしく
はハロゲンで置換されたフエニル基；ナフチル
基；またはハロゲンで置換されたナフチル基 本発明で使用する原料物質（）はニトロベン
ズアルデヒドと低級脂肪酸無水物あるいは低級脂
肪酸エステルとを、パーキン反応、クライゼン反
応としてよく知られている反応に用いる条件によ
り合成することができる。 本発明を実施するにあたつては上記原料物質
（）とフエノール誘導体（）との通常の脱水
縮合反応によつて化合物（）を得ることが出来
る。すなわちDCC（ジシクロヘキシルカーボジ
イミド）法、DPPA（ジフエニルフオスフオリル
アジド）法、混合酸無水物法、酸クロライド法等
通常のよく知られた脱水縮合反応によつて化合物
（）を得ることができる。しかし、これらの反
応において操作の難易、経済性、生成物の純度等
の見地から酸クロライド法が、好ましい方法であ
る。酸クロライド法はハロゲン化水素を副生する
反応であり、脱ハロゲン化水素剤、例えば、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の
有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ソーダ等の無機塩
基の存在下に行うのが有利である。使用し得る溶
媒としてはベンゼン、酢酸エチル、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ピリジン等があるが、酢酸エ
チルが生成物の純度の点から好ましい。反応は広
い温度範囲にわたり比較的容易に進行する。常温
でまたは少し冷却して行つてもよく、一般に０な
いし30℃の温度で30分ないし１時間で反応は終了
する。 化合物（）より本発明の目的化合物であるア
ミノフエニルプロピオン酸エステル（）を製造
する場合、化合物（）を有機溶媒に溶解又はけ
んだくし、パラジウム炭素、ラネーニツケル、酸
化白金等の触媒の存在下水素ガスを通じることに
より化合物（）は容易に合成できる。使用し得
る溶媒としてはエタノール、メタノール、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル
等があるがエタノール、メタノールが好ましい。
反応は広い温度範囲にわたり比較的容易に進行す
る。常温でまたは少し冷却して行つてもよく、一
般に反応は20ないし40℃の温度で１時間ないし２
時間で終了する。反応液より化合物（）を取り
出す場合は通常の処理方法、すなわち反応液より
触媒を去し母液を減圧下濃縮することにより化
合物（）を得ることができる。また所望により
酸付加塩を得ることができる。 本発明の化合物は、蛋白分解酵素（トリプシ
ン、トロンビン、C1エステラーゼ、カリクレイ
ン、プラスミン等）に対し酵素阻害活性を有する
ので、これらの酵素に起因する疾病の治療に有用
である。 次に実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 １ ｐ−ニトロ桂皮酸19.3ｇを酢酸エチル300mlに
けんだくし、五塩化リン22ｇを加え室温下で１時
間かくはんする。反応終了後、溶媒を減圧下留去
するとｐ−ニトロ桂皮酸クロライドが析出する。
これを酢酸エチル300mlに溶解し、ｐ−クレゾー
ル10.8ｇを加える。室温でかくはんしつつトリエ
チルアミン12ｇを徐々に加える。室温で１時間反
応させた後、反応液を10％HCl、10％NaOHおよ
び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去し、ｐ−ニトロ桂皮酸ｐ−メチルフエ
ニルエステルを得る。 収量26.8ｇ、収率95％。融点168〜170℃。IR（cm
-1）1720、1510、1345。 得られたパラニトロ桂皮酸ｐ−メチルフエニル
エステル26.8ｇ、および10％パラジウム炭素2.0
ｇをエタノール200mlにけんだくし、かくはん
下、水素を通じると２時間で水素ガスを約8.5
吸収する。反応終了後、パラジウムを去し溶媒
を減圧下留去する。残渣をエチルエーテル200ml
に溶解し、塩酸ガスを通じるとｐ−アミノフエニ
ルプロピオン酸ｐ−メチルフエニルエステル塩酸
塩が無色結晶として析出する。収量24.2ｇ、収率
87.7％、融点203〜205℃（分解）IR.（cm-1）
3250〜2500、1745、1506 MS.M+＝ｍ／e255（M.W.−HCl） 元素分析 C16H18NO2Cl＝291.77として、 理論値 Ｃ；65.86％、Ｈ；6.22％、Ｎ；4.80％ 実測値 Ｃ；65.96％、Ｈ；6.33％、Ｎ；4.76％ この物質は、in vitroにおいてトロンビンがト
シルアルギニンメチルエステルを水解する作用を
阻害する。この物質が、この水解反応を50％抑制
する濃度は8.8×10-4Mであつた。 実施例 ２ ｐ−ニトロ−α−メチル桂皮酸20.7ｇを酢酸エ
チル300mlにけんだくし、五塩化リン22ｇを加
え、室温下で１時間かくはんする。反応終了後、
溶媒を減圧下留去するとｐ−ニトロ−α−メチル
桂皮酸ロライドが析出する。これを酢酸エチル
300mlに溶解しｐ−クロルフエノール12.5ｇを加
える。室温で１時間反応させた後反応液を10％
HCl、10％NaOH、水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、ｐ−ニトロ−α
−メチル桂皮酸ｐ−クロルフエニルエステルを得
る。収量29.8ｇ、収率93.9％。融点111〜112℃。
IR（cm-1）1721、1512、1342。 得られたｐ−ニトロ−α−メチル桂皮酸ｐ−ク
ロルフエニルエステル29.8ｇおよび10％パラジウ
ム炭素3.0ｇをエタノール250mlにけんだくし、か
くはん下水素ガスを通じると２時間で水素ガスを
約8.5吸収する。反応終了後パラジウムを去
し、溶媒を減圧下留去する。残渣をエチルエーテ
ル200mlに溶解し、塩酸ガスを通じるとｐ−アミ
ノ−α−メチル−フエニルプロピオン酸ｐ−クロ
ルフエニルエステル塩酸塩が無色結晶として析出
する。収量24.8ｇ、収率81.0％、融点216〜218
℃。 IR（cm-1）3250〜2500、1741、1510、1198 MS.M+＝ｍ／e289、291（M.W.−HCl）。 元素分析 C16H17NO2Cl2＝326.23として 理論値 Ｃ；58.90％、Ｈ；5.25％、Ｎ；4.29％ 実測値 Ｃ；58.62％、Ｈ；5.10％、Ｎ；4.21％ この物質は、in vitroにおいてトリプシンがト
シルアルギニンメチルエステルを水解する作用を
阻害する。この物質が、この水解反応を50％抑制
する濃度は3.3×10-4Mであつた。 次に、本発明のアミノフエニルプロピオン酸誘
導体のその他の代表的化合物とその物理恒数を第
１表に示す。
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R1は水素または低級アルキル基を、R2は
低級アルキル基、カルボキシアルキル基もしくは
ハロゲンで置換されたフエニル基；ナフチル基；
またはハロゲンで置換されたナフチル基を示す）
で示されるアミノフエニルプロピオン酸誘導体お
よびその酸付加塩。 ２ 式（） で示されるニトロ桂皮酸誘導体と式（） HO−R2 （） で示されるフエノール誘導体またはナフトール誘
導体との通常の脱水縮合反応により式（） で示されるニトロ桂皮酸エステル誘導体を製造
し、次いでこの化合物を還元し、所望により塩に
変換することを特徴とする式（） （上記各式中、R1は水素または低級アルキル基
を、R2は低級アルキル基、カルボキシアルキル
基もしくはハロゲンで置換されたフエニル基；ナ
フチル基；またはハロゲンで置換されたナフチル
基を示す）で示されるアミノフエニルプロピオン
酸誘導体およびその酸付加塩の製造方法。 ３ 式（） で示されるニトロ桂皮酸エステル誘導体を還元
し、所望により塩に変換することを特徴とする式
（） （上記各式中、R1は水素または低級アルキル基
を、R2は低級アルキル基、カルボキシアルキル
基もしくはハロゲンで置換されたフエニル基；ナ
フチル基；またはハロゲンで置換されたナフチル
基を示す）で示されるアミノフエニルプロピオン
酸誘導体およびその酸付加塩の製造方法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4407878A JPS54135741A (en) | 1978-04-14 | 1978-04-14 | Phenylpropionic acid derivative |
| US05/917,232 US4182897A (en) | 1977-06-24 | 1978-06-20 | Amino- or guanidino-phenylpropionic acid derivatives |
| CH681478A CH642056A5 (de) | 1977-06-24 | 1978-06-22 | Therapeutisch wirksame amino- oder guanidino-phenylpropionsaeureesterderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| NLAANVRAGE7806755,A NL177018C (nl) | 1977-06-24 | 1978-06-22 | Fenylpropionzuurderivaten, alsmede dergelijke derivaten bevattende farmaceutische preparaten. |
| DE2827657A DE2827657C2 (de) | 1977-06-24 | 1978-06-23 | Amino- oder Guanidino-phenylpropionsäureesterderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB7827739A GB2000133B (en) | 1977-06-24 | 1978-06-23 | Amino-and guanidino-phenylpropionic acid derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| BE188813A BE868414A (fr) | 1977-06-24 | 1978-06-23 | Nouveaux esters amino-ou guanidino-phenyl-propionique |
| FR7818825A FR2395250A1 (fr) | 1977-06-24 | 1978-06-23 | Derives des acides amino- du guanidino-phenylpropioniques |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4407878A JPS54135741A (en) | 1978-04-14 | 1978-04-14 | Phenylpropionic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54135741A JPS54135741A (en) | 1979-10-22 |
| JPS6141340B2 true JPS6141340B2 (ja) | 1986-09-13 |
Family
ID=12681579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4407878A Granted JPS54135741A (en) | 1977-06-24 | 1978-04-14 | Phenylpropionic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54135741A (ja) |
-
1978
- 1978-04-14 JP JP4407878A patent/JPS54135741A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54135741A (en) | 1979-10-22 |
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