JPS6141516B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌性物質として有用な一般式 （式中、R⁷はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R²はアルキル基、R³はカルボキシ基また
は保護されたカルボキシ基、R⁴はチアジアゾリ
ルチオメチル基をそれぞれ意味する） で示される３，７―ジ置換―３―セフエム―４―
カルボン酸化合物のシン異性体およびその塩類お
よびそれらの製造法に関するものである。 この発明の目的化合物である３，７―ジ置換―
３―セフエム―４―カルボン酸化合物のシン異性
体は前記一般式（）で示されるが、ここにおい
てシン異性体とは式 （式中、R⁷およびR²はそれぞれ前と同じ意
味） で示される部分構造をその分子中に有する幾何異
性体を意味し、一方対応するアンチ異性体とは式 （式中、R⁷およびR²はそれぞれ前と同じ意
味） で示される部分構造をその分子中に有するもう一
方の幾何異性体を意味する。従つてこの明細書で
は、目的化合物および原料化合物のシン異性体
は、その分子中、式

【式】で示される部分 構造により表わされるが、シン異性体およびアン
チ異性体両方を１つの一般式で表わした方が説明
上都合のよい場合には、式

【式】で示され る部分構造により表わされる。 この発明の目的化合物（）は新規化合物であ
り、例えば下記に示す方法１および２により製造
することができる。 方 法 １

【表】 ＋

【表】 方 法 ２ （式中、R⁷、R²、R³およびR⁴はそれぞれ前と
同じ意味、Ｒ⁷′は保護さされたアミノ基を意味す
る） 原料化合物のうち、原料化合物（）は、その
対応するアンチ異性体も含めて、新規化合物であ
り、下記に示す製造法１〜４により製造すること
ができる。 製造法 １ 製造法 ２ 製造法 ３ 製造法 ４ （式中、R⁷、Ｒ⁷′およびR²はそれぞれ前と同じ
意味、Ｘはハロゲン、Ｚは保護されたカルボキシ
基、Z′はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基をそれぜぞれ意味する） この発明の目的化合物（）および（ａ）、
および原料化合物（）、（ｆ）、（）、（
）、（′）、（″）、（）、（
ｅ）、（）、（XI）―（）、（
）および（ｈ）は、互変異性体を包含す
る。即ち、これらの目的化合物および原料化合物
の式

【式】（式中、R⁷は前と同じ意 味）で示される基が式

【式】（式 中、R⁷は前と同じ意味）で示される基の形をと
る場合には、この基

【式】はその互変異性 体である式

【式】（式中、Ｒ^7aはイ ミノ基または保護されたイミノ基を意味する）で
示される基で表わすこともできる。即ち、これら
の基(A)および(B)は平衡関係にあり、下記の平衡式
で示すことができる。 （式中、R⁷およびＲ^7aは前記と同じ意味） 上記したようなアミノ化合物と、対応するイミ
ノ化合物との互変異性は周知であり、両者が容易
に変換でき、同じ化合物に属することも当業者に
周知である。この明細書の説明および特許請求の
範囲では、これらの目的化合物および原料化合物
を便宜的に互変異性体の一方の表現方法である式 （式中、R⁷は前と同じ意味）で示したが、こ
れに限定されるものではなく、両者の互変異性体
がこの発明の範囲に包含されるものである。 この発明の目的化合物（）の塩類としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基と
の塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等の有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機塩と
の塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩
等の無機酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等のアミン酸との塩等が挙
げられる。 次の上記一般式の定義について説明する。 保護されたアミノ基としては、アシルアミノ基
のほかアミノ基がベンジル基の様なアシル基以外
の慣用される保護基で置換されたものが挙げられ
る。 保護されたイミノ基としては、アシルイミノ基
のほかイミノ基がベンジル基の様なアシル基以外
の慣用される保護基で置換されたものが挙げられ
る。 アシルアミノ基およびアシルイミノ基における
アシル部分としては、例えばカルバモイル基、脂
肪族アシル基、芳香環または複素環を含むアシル
基が挙げられ、さらに詳細には、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシニ
ル、ピバロイル等のアルカノイル基、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、１―シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシカ
ルボニル基、メシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタン
スルホニル等のアルカンスルホニル基、ベンゼン
スルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基、
ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタロイ
ル、インダンカルボニル等のアロイル基、フエニ
ルアセチル、フエニルプロピオニル等のアラルカ
ノイル基、ベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル
基が挙げられ、これらのアシル部分は、例えば塩
素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、ヒドロキ
シ基、シアノ、ニトロ基、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
等のアルコキシ基、ビニル、アリル等のアルケニ
ル基、アミノ基の保護基、例えばクロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル等のハロアルカノイル基の様
なアシル基、フエニル、トリル等のアリール基等
の適当な置換分を１個以上有していてもよい。こ
れらの置換分を有するアシルの好ましい例として
は、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル
等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ低級ア
ルカノイル基、トリクロロアセチルカルバモイル
の様なモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ低級
アルカノイルカルバモイル基等が挙げられる。 アルキル基としては、直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基を含み、好ましくは例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低
級アルキル基が挙げられる。 保護されたカルボキシ基としては、エステル化
されたカルボキシ基が挙げられ、ここでエステル
としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、
ブチルエステル、イソブチルエステル、第３級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、第３級ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、１―シクロプロ
ピルエチルエステル等のアルキルエステル、アセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチ
ルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バ
レリルオキシメチルエステル、２―アセトキシエ
チルエステル、２―プロピオニルオキシエチルエ
ステル、ピバロイルオキシメチルエステル等のア
ルカノイルオキシアルキルエステル、メシルメチ
ルエステル、エタンスルホニルエチルエステル等
のアルカンスルホニルアルキルエステル、２―ヨ
ードエチルエステル、２，２，２―トリクロロエ
チルエステル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロアルキルエステル等の１個以上の適当な
置換分を有するアルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等のアルケニルエステル、エ
チニルエステル、プロピニルエステル等のアルキ
ニルエステル、ベンジルエステル、４―メトキシ
ベンジルエステル、４―ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジ
フエニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニ
ル）メチルエステル、３，４―ジメトキシベンジ
ルエステル、４―ヒドロキシ―３，５―ジ第３級
ブチルベンジルエステル等の１個以上の適当な置
換基を有していてもよいアラルキルエステル、フ
エニルエステル、トリルエステル、第３級ブチル
フエニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル等の１個以上の適当
な置換基を有していてもよいアリールエステル等
が挙げられる。 チアジアゾリルチオメチル基としては、１，
２，４―チアジアゾリルチオメチル、１，３，４
―チアジアゾリルチオメチル、１，２，５―チア
ジアゾリルチオメチル等が挙げられる。 ハロゲンとしては、クロル、フルオル、ブロム
およびヨードが挙げられる。 目的化合物（）の好ましい例を次に挙げる。
R⁷の好ましい例としては、アミノ基またはアシ
ルアミノ基（さらに好ましくは、低級アルカノイ
ルアミノ基、ハロ低級アルカノイルアミノ基また
は低級アルコキシカルボニルアミノ基）、R²の好
ましい例としては、低級アルキル基、R³の好ま
しい例としてはカルボキシ基、R⁴の好ましい例
としては、チアジアゾリルチオメチル基（さらに
好ましくは、１，３，４―チアジアゾリルチオメ
チル基）が挙げられる。 次にこの発明の目的化合物の製造法について説
明する。 方 法 １ この発明の目的化合物（）またはその塩類
は、化合物（）もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、化合物
（）もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはその塩類を反応させることにより製
造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、例えばイソシアネート、化合物（）
とアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物との
反応により生成するシツフの塩基（イミノ型もし
くはそのエナミン型の異性体）、化合物（）と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミド等のシリル化合物との反
応により生成するシリル誘導体または化合物
（）と３塩化燐、ホスゲン等との反応により生
成する誘導体等のアミド化反応において慣用され
るものはすべて包含される。また化合物（）の
塩類としては、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩等の酸付加塩、
またナトリウム塩、カリウム塩、等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩等の有機塩
基との塩が挙げられる。 また化合物（）のカルボキシ基における反応
性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる
が、さらに詳細には酸クロリド、酸アジト、ジア
ルキルりん酸混合酸無水物、フエニルりん酸混合
酸無水物、ジフエニルりん酸混合酸無水物、ジベ
ンジルりん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん酸混
合酸無水物等の置換りん酸混合酸無水物、ジアル
キル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水
物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物、
アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸
（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタ
ン酸、２―エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混
合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香
酸）混合酸無水物、対称形酸無水物等の酸無水
物、イミダゾール、４―置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールな
どとの酸アミド、シアノメチルエステル、メトキ
シメチルエステル、ジメチルイミノメチル
〔（CH₃）₂N⁺＝CH―〕エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ―ニトロフエニル
エステル、２，４―ジニトロフエニルエステル、
トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエ
ニルエステル、メシルフエニルエステル、フエニ
ルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステ
ル、ｐ―ニトロフエニルチオエステル、ｐ―クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８―キノリルチオエステル、ま
たはＮ，Ｎ―ジメチルヒドロキシルアミン、１―
ヒドロキシ―２―（1H）―ピリドン、Ｎ―ヒド
ロキシサクシンイミド、Ｎ―ヒドロキシフタルイ
ミド、１―ヒドロキシ―６―クロロ―1H―ベン
ゾトリアゾール等とのエステル等のエステル類等
が挙げられ、これらは使用する化合物（）の種
類に応じて適宜選択される。 化合物（）の塩類としては、前記したような
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩
基との塩、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基との塩等が挙げられ
る。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはその
他の反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒等の
溶媒中で行なわれ、これらのうち、親水性の溶媒
は水と混合して使用することもできる。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえば、Ｎ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４―ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′―ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ―エチル―
N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド、Ｎ，N′―カルボニルビス（２―メチル
イミダゾール）、ペンタメチレンケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン、ジフエニルケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、１
―アルコキシ―１―クロロエチレン、１―（４―
クロロベンゼンスルホニルオキシ）―６―クロロ
―1H―ベンゾトリアゾール、亜りん酸トリアル
キルエステル、ポリりん酸エチルエステル、ポリ
りん酸イソプロピルエステル、オキシ塩化りん、
３塩化りん、塩化チオニル、オキサリルクロリ
ド、トリフエニルホスフイン、Ｎ―エチルベンズ
イソキサゾリウム塩、Ｎ―エチル―５―フエニル
イソキサゾリウム―3′―スルホナート、ジメチル
ホルムアミドおよび塩化チオニルから製造される
（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリ
ド、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化りん
から製造される化合物等のビルスマイヤー試薬等
の縮合剤の存在下に行なうのが有利である。 また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキ
ルアミン、Ｎ，Ｎ―ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ
―ジアルキルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ―ア
ルキルモルホリン等の有機もしくは無機の塩基の
存在下に行なつてもよく、塩基もしくは前述の縮
合剤のうち、液体のものは溶媒を兼ねて使用でき
る。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないしは室温で行なわれることが多い。 この反応において、原料化合物（）を化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩類に反応させる際に、例えば
５塩化りん、塩化チオニル等を用いた場合には、
原料化合物（）、すなわちシン異性体、を用い
た場合でも、例えばこの化合物（）のいわゆる
活性化段階においてシン異性体がより安定なアン
チ異性体へ部分的にまたは完全に異性化し、その
ように異性化した目的化合物が得られる。そこで
目的化合物（）、すなわち、シン異性体を選択
的にかつ高収率で得ようとする場合には、まず原
料化合物（）、すなわちシン異性体、を用い、
目的化合物（）を選択的にかつ高収率で得るの
に適した反応条件を選択する必要がある。 例えば、この反応を前記のビルスマイヤー試薬
等の存在下、かつ中性付近の反応条件で行なうと
目的化合物（）、すなわちシン異性体、が選択
的にかつ高収率で得られる。さらに原料化合物
（）としてR⁷がアミノ基である化合物を用いた
場合には、例えば、この反応をジメチルホルムア
ミドおよびオキシ塩化りんから製造されるビルス
マイヤー試薬の存在下にかつ中性付近の反応条件
で行なうと、目的化合物（）、すなわちシン異
性体、が選択的にかつ高収率で得られる。 この反応またはその後処理において、保護され
たカルボキシ基が、遊離のカルボキシ基に転じた
化合物が得られることもあるが、もちろんこの場
合もこの発明の範囲に包含される。 方 法 ２ 目的化合物（ａ）またはその塩酸は、化合物
（）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応
に付することにより製造される。 化合物（）の塩類としては前記したような金
属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩等が挙げら
れる。 このアミノ保護基の脱離反応には、加水分解、
還元、保護基がアシル基である化合物にイミノハ
ロゲン化剤、ついでイミノエーテル化剤を作用さ
せた後、必要に応じて加水分解する方法等のアミ
ノ保護基の脱離方法として慣用されるすべての方
法が適用でき、例えば加水分解には酸、塩基、ヒ
ドラジン等を使用する方法が含まれる。これらの
方法は、脱離される保護基の種類により適宜選択
される。これらの方法の中、酸を使用する加水分
解は一般的な方法の１つであり、例えば第３級ペ
ンチルオキシカルボニルの様な置換もしくは非置
換アルコキシカルボニル基、ホルミルの様なアル
カノイル基、シクロアルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカ
ルボニルの様な置換もしくは非置換アラルコキシ
カルボニル基、ベンジル、トリチルの様なアラル
キル基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデ
ン、置換シクロアルキリデン、置換アラルキリデ
ン等の基の脱離に適用される。また使用される酸
としては、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、塩酸等の有
機および無機の酸が挙がられ、これらの中、ぎ
酸、トリフルオロ酢酸等の様に減圧蒸留の様な慣
用される方法により容易に除去できるものが好ま
しい。これらの酸は脱離されるアミノ保護基の種
類に応じて適宜選択される。この脱離反応で酸を
使用する場合には、無溶媒下もしくは水、親水性
有機溶媒もしくはそれらの混合溶媒等の溶媒の存
在下のいずれでも反応を行なうことができる。ま
たトリフルオロ酢酸を用いる場合はアニソールの
存在下の反応を行つてもよい。 ヒドラジンを使用する加水分解は、例えばサク
シニル、フタロイル等の脱離に適用される。 塩基を用いる加水分解は、例えばトリフルオロ
アセチルのようなアシル基の脱離に繁用される。
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化
アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭
酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素ア
ルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の
酢酸アルカリ金属、りん酸カルシウム、りん酸マ
グネシウム等のりん酸アルカリ土類金属、りん酸
水素２ナトリウム、りん酸水素２カリウム等のり
ん酸水素アルカリ金属等の無機塩基、トリメチル
アミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピコリン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ―メチ
ルモルホリン、１，５―ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノン―５―エン、１，４―ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン、１，８―ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕ウンデセン―７等の有機塩基
が挙げられる。 塩基を用いる加水分解は、通常、水、親水性有
機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。
さらにアミノ保護基がアシル基である場合には、
これらは一般的に上記の加水分解または他の慣用
される加水分解により脱離される。アシル基が、
例えばハロアルコキシカルボニル基、８―キノリ
ルオキシカルボニル基等である場合には、銅、亜
鉛等の重金属で処理することにより脱離される。 還元的脱離方法は、例えばクロロエトキシカル
ボニルの様なハロアルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニルの様な置換もしくは非置換
アラルコキシカルボニル基、２―ピリジルメトキ
シカルボニル等の基の脱離に適用される。還元脱
離方法としては、例えば水素化ほう素ナトリウム
の様な水素化ほう素アルカリ金属による還元方法
等が挙げられる。 また保護基がアシルである化合物は、イミノハ
ロゲン化剤ついでイミノエーテル化剤を作用させ
た後、必要に応じて加水分解することにより保護
基を脱離する方法において使用されるイミノハロ
ゲン化剤としては、例えば３塩化燐、５塩化燐、
３臭化燐、５臭化燐、オキシ塩化燐、塩化チオニ
ル、ホスゲン等が挙げられる。この反応温度は特
に限定されないが、通常室温ないし冷却下で行な
われることが多い。このようにして得られる反応
生成物に作用されるイミノエーテル化剤として
は、アルコール類もしくは金属アルコキサイド類
が挙げられ、アルコールとしてメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタ
ノール、第３級ブタノール等のアルカノール類ま
たはこれらのアルキル部分がメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等の
アルコキシ基等で置換された化合物が挙げられ、
金属アルコキサイド類としては、上記の様なアル
コールから誘導されるナトリウムアルコキサイ
ド、カリウムアルコキサイド等のアルカリ金属ア
ルコキサイドおよびカルシウムアルコキサイド、
バリウムアルコキサイド等のアルカリ土類金属ア
ルコキサイドなどが例示される。反応温度は特に
限定されないが、通常冷却下〜室温で反応が行な
われる。 このようにして得られる反応生成物を必要に応
じて加水分解反応に付する。加水分解反応は、前
段で得られる反応液をそのまま水中で注入すれば
充分進行するが、メタノール、エタノール等の親
水溶媒、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルア
ミン等の塩基もしくは希塩酸、酢酸等の酸を予め
水に添加しておいてもよい。 アミノ保護基の脱離反応における反応温度は特
に限定されず、例えばアミノ保護基の種類、脱離
方法の種類等に応じて適宜選択されるが、冷却
下、室温ないしやや加温程度の緩和な条件下で行
なわれることが望ましい。 この反応では、保護されたカルボキシ基が遊離
のカルボキシ基に転じることがあるがこれもこの
発明の範囲に含まれる。 次に原料化合物（）、すなわちシン異性体、
および参考例に使用される対応するアンチ異性体
の製造法について説明する。 １ （）→（XI）の製造法〔製造例１〕 化合物（XI）は、化合物（）をニトロソ
化することにより製造される。 この反応で使用されるニトロソ化剤としては、
活性メチレン基と反応してＣ―ニトロソ化合物を
製造する慣用の試剤が挙げられ、例えば、亜硝
酸、亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸のアルカリ
金属塩、亜硝酸第３級ブチルエステル、亜硝酸イ
ソペンチルエステル等の亜硝酸のアルキルエステ
ル等が挙げられる。 亜硝酸の塩をニトロソ化剤として用いる場合に
は、この反応は通常、塩酸、酢酸等の無機または
有機酸の存在下で行なわれる。一方、亜硝酸のエ
ステルを用いる場合には、反応は、アルカリ金属
アルコキサイド等の強塩基の存在下に行なうのが
好ましい。 この反応は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒と
しては水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エタノ
ール等のアルコールの他、この反応に悪影響を及
ぼさない溶媒がすべて使用できる。 反応温度は、特に限定されないが、通常、冷却
下〜室温で行なわれることが多い。 ２ （XI）＋（XII）→（）および（
）＋（XII）→（XI）の製造法〔製造法１
および２〕 化合物（）または（XI）は、それぞ
れ化合物（XI）または（）を化合物（
XII）と反応させることにより製造される。 この反応は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒と
しては、水、メタノール、エタノール等のアルコ
ール、ベンゼン、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランの他この反
応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒が挙げら
れ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜
溶媒の沸点程度の加熱下に行なわれることが多
い。 この反応で目的物質（）または（
）のシン異性体を得るためには、原料物質（
XI）または（）としてシン異性体を用い、
反応を酢酸ナトリウム、ピリジン等の塩基の存在
下、中性付近で行なうのが好ましい。 ３ （）→（）′、（）→（
ｅ）、（）→（）および（
）→（ｆ）の製造法〔製造法１，２およ
び３(2)〕 化合物（′）、（ｅ）、（）また
は（ｆ）は、それぞれ化合物（）、（
）、（）または（）をカルボキ
シ保護基の脱離反応に付することにより製造され
る。 この脱離反応では、加水分解の様なカルボキシ
保護基の脱離反応に使用される慣用の方法が適用
できる。 保護基がエステルの場合には、加水分解により
脱離され、この加水分解は、塩基または酸の存在
下に行なわれるのが好ましい。使用される塩基と
しては、前記した様な無機塩基または有機塩基が
挙げられる。酸としては、義酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または塩酸、
臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。 この反応は通常、溶媒中で行なわれ、溶媒とし
ては、水、メタノール、エタノール等のアルコー
ル、これらの混合溶媒の他、この反応に悪影響を
及ぼさないすべての溶媒が挙げられる。塩基また
は酸のうち液体のものは、溶媒を兼ねて使用でき
る。 反応温度は、特に限定されないが、通常、冷却
下〜加温下に行なわれることが多い。 ４ （）→（）の製造法〔製造法
２〕 化合物（）は、化合物（）をアル
キル化することにより製造される。 この反応で使用されるアルキル化剤としては、
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫
酸、ジアゾメタン、ジアゾエタン等のジアゾアル
カン、メチルヨーダイド、エチルヨーダイド等の
アルキルハライド、ｐ―トルエンスルホン酸のメ
チルエステルのようなスルホン酸のアルキルエス
テル等が挙げられる。 ジアルキル硫酸、アルキルハライドまたはスル
ホン酸のアルキルエステルを用いる反応は、通
常、水、アセトン、エタノール、エーテル、ジメ
チルホルムアミドの他この反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で行われる。この反応は、前記した様
な無機塩基または有機塩基のような塩基の存在下
に行うのが好ましい。反応温度は特に限定されな
いが、通常、冷却下〜溶媒の沸点程度の加熱下で
行われることが多い。 ジアゾアルカンを用いる反応は、通常、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で行なわれ
る。反応温度は特に限定されないが、冷却下〜室
温で行われることが多い。 ５ （）→（）の製造法〔製造法
２〕 化合物（）は化合物（）をハロゲ
ン化することにより製造される。 この反応で使用されるハロゲン化剤としては、
臭素、塩素等のハロゲン、塩化スルフリルのよう
なハロゲン化スルフリル、次亜塩素酸、次亜臭素
酸、次亜塩素酸ナトリウムの次亜ハロゲン酸もし
くはその塩、Ｎ―ブロモサクシンイミド、Ｎ―ク
ロロサクシンイミド、Ｎ―ブロモフタルイミド等
のＮ―ハロゲン化イミド化合物等のいわゆる活性
メチレン基のハロゲン化に慣用されるハロゲン化
剤が挙げられる。 この反応は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒と
しては、義酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、
４塩化炭素の他この反応に悪影響を及ぼさないす
べての溶媒が挙げられる。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下
〜加熱下にいずれでも行なわれる。 ６ （）→（XI）および（）
→（ｈ）の製造法〔製造法３(1)および４〕 化合物（XI）または（ｈ）は、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性
誘導体またはその塩類または化合物（XI）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はその塩類に、それぞれアミノ保護化剤を反応さ
せることにより製造される。 化合物（）または（）のアミノ
基における反応性誘導体およびこれらの化合物の
塩類としては、前記した化合物（）のアミノ基
における反応性誘導体およびその塩類がそれぞれ
挙げられる。 アミノ保護化剤としては、例えばアシル化剤が
挙げられ、アシル化剤としては、脂肪族、芳香族
および複素環カルボン酸、これらに対応するスル
ホン酸もしくはチオ酸、ハロ義酸エステル、イソ
シアン酸エステル、カルバミン酸および前記の酸
の反応性誘導体等が挙げられる。 この酸の反応性誘導体としては、化合物（）
のカルボキシ基における反応性誘導体として例示
されたものが挙げられる。これらのアミノ保護化
剤により化合物（）または（）
のアミノ基に導入される保護基（例えばアシル
基）の例としては、前記アシルアミノ基のアシル
部分として例示されたアシル基等が挙げられる。 このアシル化反応は、前記の化合物（）と化
合物（）との反応（方法１）と同様の方法で行
なわれる。 ７ （″）→（）の製造法〔製造
法３(2)〕 化合物（）は化合物（″）を加
水分解することにより製造される。 この加水分解は、亜硫酸水素ナトリウムのよう
な亜硫酸水素アルカリ金属、３塩化チタン、塩
酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、義酸、亜
硝酸等の無機酸もしくは有機酸等の存在下に行な
われ、ハロゲン化水素酸はホルムアルデヒドの様
なアルデヒドと併用するのが好ましい。 この反応は、通常、溶媒中で行なわれ溶媒とし
ては水、水性メタノール、水性エタノール等の水
性アルコール、水・酢酸の他この反応に悪影響を
及ぼさないすべての溶媒が挙げられる。 反応温度は、特に限定されないが、通常、室温
〜加熱下に行なわれることが多い。 この反応では、保護されたカルボキシ基が遊離
のカルボキシ基に変わる場合もあるが、これもこ
の発明の範囲に含まれる。 ８ （XII）→（）の製造法〔製造法
３(2)〕 化合物（）は、化合物（XII）を酸
化することにより製造される。 この酸化反応は、いわゆる活性メチレン基をカ
ルボニル基に変える慣用の方法により行なわれ
る。すなわち、この反応は２酸化セレン、過マン
ガン酸カリウム等の慣用の酸化剤を用いる酸化の
様な慣用の方法により行なわれる。この反応は、
通常、この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行
なわれ、溶媒としては例えば、水、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げられる。 反応温度は、特に限定されないが、通常、加温
〜加熱下に行なわれることが多い。 ９ （）＋（）→（）および
（）＋（）→（ｆ）の製造法〔製
造法３(2)〕 化合物（）または（ｆ）は、それぞ
れ化合物（）または（）に化合
物（）またはその塩類を反応させることによ
り製造される。 化合物（）の塩類としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ｐ―ト
ルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ
る。 この反応は通常、溶媒中で行なわれ、溶媒とし
ては、水、メタノール、エタノール等のアルコー
ル、これらの混合溶媒の他この反応に悪影響を及
ぼさないすべての溶媒が使用される。 この反応は、化合物（）をその塩類の形で
使用する場合には、例えば、前記した様な水酸化
アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ア
ルカリ金属等の無機塩基またはアルカリ金属アル
コキサイド、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ―ジア
ルキルアミン、Ｎ，Ｎ―ジアルキルベンジルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基のような塩基の存在下
に行われるのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下
〜加熱下で行なわれることが多い。 この反応においては、反応条件により化合物
（）または（ｆ）のシン異性体および
アンチ異性体の混合物が得られる場合がある。こ
の場合には、両異性体は、慣用の分離および単離
手段により、その混合物から分離され単離され
る。例えば、その混合物をエステル化し、このエ
ステルを、例えば、クロマトグラフイーにより両
異性体それぞれに分離したのち、分離されたシン
またはアンチ異性体のエステルを慣用の方法で加
水分解して、それぞれ対応するシンまたはアンチ
異性体のカルボン酸とすることにより分離、単離
することができる。 この反応で目的物（）または（ｆ）
のシン異性体を得ようとする場合には、この反応
を中性付近で行なうのが好ましい。 10 （）→（）の製造法〔製造
法３(2)〕 化合物（）は、化合物（）に
ヒドロキシアミンまたはその塩類を反応させるこ
とにより製造される。 ヒドロキシルアミンの塩類としては、化合物
（）の塩類として例示されたものが挙げられ
る。 この反応は、前記９の（）＋（）→
（）および（）＋（）→（
ｆ）の方法と同様の反応条件で行なわれる。 前記したこの発明における互変異性体は、各工
程の反応中および（または）それらの反応の後処
理中に相互に互変異性体に変ることがあるが、も
ちろんこれらの場合もこの発明の範囲に包含され
る。 この発明において、目的化合物（）が、４位
に遊離のカルボキシ基を有するか、または（およ
び）７位の置換基中に遊離のアミノ基を有する等
の場合の様に遊離のカルボキシ基、アミノ基等を
分子中に有する状態で得られる場合には、必要に
応じて常法により前記した様な塩類に導いてもよ
い。 この発明の目的化合物（）およびその塩類
は、すべて新規化合物であり、高い抗菌力を有し
ており、医薬として有用である。また目的化合物
（）、すなわちシン異性体、は対応するアンチ異
性体と比較してはるかに高い抗菌力を有してお
り、医薬としての価値は、目的化合物（）、す
なわちシン異性体、が対応するアンチ異性体に比
較して本質的にはるかに優れている。またこの発
明の方法はいずれも目的化合物（）およびその
塩類、すなわちシン異性体、を得ることを特に留
意したもので、かかるシン異性体を選択的にかつ
高収率で製造することができる点で優れている。 次にこの発明の目的化合物（）のうち下記の
試験化合物およびその対応するアンチ異性体の試
験管内抗菌作用およびマウスにおける感染防御試
験のデータを示す。 試験化合物 (1) ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―ホル
ムアミド―１，３―チアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体） (2) ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―ホル
ムアミド―１，３―チアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（アンチ異性体） (3) ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―アミ
ノ―１，３―チアゾール―４―イル）アセトア
ミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体） １ 試験管内抗菌作用 試験は寒天平板希釈法（接種菌量：10⁸個／
ml）で行ない、各試験菌の増殖が起らなくなる最
小発育阻止濃度（MIC）を観察し、記録した。

【表】

【表】 上記の試験結果から明らかな様にこの発明の目
的化合物（）、すなわちシン異性体、は対応す
るアンチ異性体と比較してはるかに高い抗菌力を
有している。 ２ マウスにおける感染防御試験 試験方法 マウスはICR系、４週令、体重20〜23ｇ、雄、
を一群８匹で使用した。試験菌はHI寒天を用
い、37℃で一夜培養し、それぞれの功撃菌量に応
じた菌液を2.5〜５％ムチン溶液を用いて作製し
た。その菌液をマウスの腹腔内に0.5mlずつ接種
し、１時間後、試験化合物を含む溶液を各種投与
量で皮下投与した。マウスの生死を一週間にわた
り観察し、一週間後の各投与量に対するマウス生
存率よりED₅₀を求めた。

【表】 この発明の目的化合物（）を医薬として用い
る場合は、医薬上許容される塩の形で使用しても
よい。 この発明の目的化合物（）およびその医薬上
許容される塩は、その有効かつ非毒性量を含有す
る組成物の形で投与される。投与量は患者の年
令、疾病の種類、目的化合物（）の種類等より
異なるが一般に１回の投与量としては約１〜1000
mgもしくはそれ以上を投与することができる。こ
の組成物は医薬の製剤において慣用されている無
機もしくは有機のあるいは固体または液体の製剤
用担体とともに、経口または非経口投与に適した
剤形で使用される。この場合の経口剤としては、
錠剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤等の固体製
剤あるいはシロツプ剤等の液剤が挙げられ、非経
口剤としては注射剤、坐剤等が挙げられる。これ
ら各種の製剤は当業界周知の方法で製造すること
ができる。 次にこの発明を製造例および実施例により説明
する。 後記の実施例および参考例で使用される原料化
合物の製造。 製造例 １ １ 粉末炭酸カリウム160ｇを２―ヒドロキシイ
ミノアセト酢酸のエチルエステル（シンおよび
アンチ異性体の混合物）152ｇをアセトン500ml
に溶解した溶液に加える。これにジメチル硫酸
130ｇを45〜50℃で撹拌下に１時間を要してて
滴下し、２時間撹拌する。不溶液を去後、
液を減圧下に濃縮する。過した不溶物を水
500mlに溶解し、この溶液を残渣に加える。こ
れを酢酸エチル300mlで２回抽出する。抽出液
を水200mlで２回、次いで飽和塩化ナトリウム
水溶液200mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を減圧蒸
留すると、無色油分の２―メトキシイミノアセ
ト酢酸のエチルエステル（シンおよびアンチ異
性体の混合物）145.3ｇを得る。bp55〜64℃／
0.5mmHg。 I.R.スペクトル（液膜） 1745，1695，1600cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（CDCl₃，δ） ppm4.33（4H，ｑ，Ｊ＝８Hz），40.8
（3H，ｓ），3.95（3H，ｓ），2.40（3H，
ｓ），1.63（3H，ｓ），1.33（6H，ｔ，Ｊ
＝８Hz） ２ ２―メトキシイミノアセト酢酸のエチルエス
テル（シンおよびアンチ異性体の混合物）100
ｇを４塩化炭素300mlおよび酢酸300mlの混液に
溶解した溶液に、加熱還流下40分間を要して臭
素100ｇを滴下する。この混液を臭化水素の発
生が止まるまで70〜80℃で撹拌する。反応液を
水300mlで２回、次いで炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。活性炭２ｇ
で処理後、減圧下に濃縮すると、２―メトキシ
イミノ―４―ブロモアセト酢酸のエチルエステ
ル（シンおよびアンチ異性体の混合物）120.8
ｇを得る。 I.R.スペクトル（液膜） 1740，1705，1600cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（CDCl₃，δ） ppm4.17〜4.54（8H，ｍ），4.15（3H，
ｓ），4.13（3H，ｓ），1.33（6H，ｔ，Ｊ
＝８Hz） ３ 塩化スルフリル235mlを、２―メトキシイミ
ノアセト酢酸のエチルエステル（シン異性体）
500ｇを酢酸500mlに溶解した溶液に氷冷撹拌下
に20分間を要して滴下し、水冷下に１夜撹拌す
る。反応液に窒素ガスを２時間通じ次いでこれ
を水2.5に注入する。塩化メチレン500mlで１
回、200mlで２回抽出する。抽出液を合わせ、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、水800ml
を次いで炭酸水素ナトリウムを加えてPH6.5と
する。塩化メチレン層を分取し、塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去すると、２―メトキシイミノ―
４―クロロアセト酢酸のエチルエステル（シン
異性体）559ｇを得る。 I.R.スペクトル（液膜） 1735，1705cm^-1 製造例 ２ １ ２―メトキシイミノ―４―ブロモアセト酢酸
のエチルエステル（シンおよびアンチ異性体の
混合物）17.4ｇおよびチオ尿素5.4ｇをエタノ
ール100mlに溶解した溶液を４時間加熱還流す
る。反応液を放置後、冷却すると結晶が析出す
る。この結晶を取し、エタノールで洗浄した
のち乾燥すると、２―メトキシイミノ―２―
（２―アミノ―１，３―チアゾール―４―イ
ル）酢酸のエチルエステルの臭化水素酸塩（ア
ンチ異性体）9.5ｇを得る。 液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮する。残
渣に水100mlを加え、エーテルで洗浄する。水
層を28％アンモニア水で塩基性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に留去すると、結晶性
物質の２―メトキシイミノ―２―（２―アミノ
―１，３―チアゾール―４―イル）酢酸のエチ
ルエステル（シン異性体）5.2ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3400，3300，3150，1725，1630，1559cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（CDCl₃，δ） ppm6.72（1H，ｓ），5.91（2H，broad
ｓ），4.38（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.03
（3H，ｓ）1.38（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 上記で得た２―メトキシイミノ―２―（２―
アミノ―１，３―チアゾール―４―イル）酢酸
のエチルエステルの臭化水素酸塩（アンチ異性
体）9.5ｇを酢酸エチル200mlに懸濁し、これに
トリエチルアミン4.0ｇを加える。室温で１時
間撹拌後、不溶物を去し、液を減圧下に濃
縮すると、結晶性物質の２―メトキシイミノ―
２―（２―アミノ―１，３―チアゾール―４―
イル）酢酸のエチルエステル（アンチ異性体）
6.15ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3450，3250，3150，1730，1620cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（CDCl₃，δ） ppm7.50（1H，ｓ），5.60（2H，broad
ｓ），4.35（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.08
（3H，ｓ），1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） ２ 無水酢酸6.1ｇおよび義酸2.8ｇの混合物を50
℃で２時間撹拌する。冷後、これに15℃で２―
メトキシイミノ―２―（２―アミノ―１，３―
チアゾール―４―イル）酢酸のエチルエステル
（シン異性体）4.6ｇを加える。室温で3.5時間
撹拌後、冷水100mlを加える。酢酸エチル200ml
で抽出後、抽出液を水、次いで洗液が弱塩基性
となるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄する。さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し
たのち、取、乾燥すると、２―メトキシイミ
ノ―２―（２―ホルムアミド―１，３―チアゾ
ール―４―イル）酢酸のエチルエステル（シン
異性体）4.22ｇを得る。mp122〜124℃（分
解）。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3150，1728，1700cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（CDCl₃，δ） ppm12.58（1H，broad ｓ），8.95（1H，
ｓ），7.17（1H，ｓ），4.42（2H，ｑ，Ｊ
＝８Hz），4.00（3H，ｓ），1.37（3H，
ｔ，Ｊ＝８Hz） ３ ２―メトキシイミノ―２―（２―アミノ―
１，３―チアゾール―４―イル）酢酸のエチル
エステル（シン異性体）6.5ｇを酢酸エチル60
mlおよびジメチルホルムアミド20mlの混液に溶
解し、これにピリジン３ｇを加える。この溶液
に４℃で撹拌下クロロ義酸のエチルエステル８
ｇを滴下する。反応液に水50mlを加え有機層を
分取し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル120ｇを
用いてカラムクロマトグラフイーに付し、エー
テルおよび石油エーテル（５：２）の混合溶媒
で溶出すると、２―メトキシイミノ―２―（２
―エトキシカルボニルアミノ―１，３―チアゾ
ール―４―イル）酢酸のエチルエステル（シン
異性体）5.4ｇを得る。 Ｎ，M.R.スペクトル（CDCl₃，δ） ppm9.36（1H，broad ｓ），7.10（1H，
ｓ），4.00〜4.66（4H，ｍ），4.00（3H，
ｓ），1.20〜1.60（6H，ｍ） ４ テオ尿素18.4ｇおよび酢酸ナトリウム19.8ｇ
をメタノール250mlおよび水250mlの混液に溶解
した溶液に、室温撹拌下２―メトキシイミノ―
４―クロロアセト酢酸のエチルエステル（シン
異性体）50ｇを３分間を要して加える。40〜45
℃で35分間撹拌後、氷冷し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてPH6.3とする。同温で30
分間撹拌後、析出晶を取し、水200ml、次い
でジイソプロピルエーテル100mlで洗浄し、乾
燥すると、無色結晶の２―メトキシイミノ―２
―（２―アミノ―１，３―チアゾール―４―イ
ル）酢酸のエチルエステル（シン異性体）37.8
ｇを得る。mp161〜162℃。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3400，3300，3150，1725，1630，1559cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（CDCl₃，δ） ppm6.72（1H，ｓ），5.91（2H，broad
ｓ），4.38（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.03
（3H，ｓ），1.38（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） ５ 製造例２―２と同様にして次の化合物を得
る。 ２―メトキシイミノ―２―（２―ホルムアミ
ド―１，３―チアゾール―４―イル）酢酸のエ
チルエステル（アンチ異性体）、mp96〜99℃
（分解）。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3150，1740，1650，1600cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（CDCl₃，δ） ppm11.20（1H，broad ｓ），8.60（1H，
ｓ），7.90（1H，ｓ），4.32（2H，ｑ，Ｊ
＝８Hz），4.13（3H，ｓ）1.32（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz） 製造例 ３ １ ２―メトキシイミノ―２―（２―アミノ―
１，３―チアゾール―４―イル）酢酸のエチル
エステル（シン異性体）2.2ｇを1N水酸化ナト
リウム水溶液12mlに懸濁した液にエタノール10
mlを加え、室温で15時間撹拌する。反応液を10
％塩酸でPH7.0とし、エタノールを減圧下に留
去する。水層を酢酸エチルで洗浄後、10％塩酸
でPH2.8とし、氷冷下に撹拌すると結晶が析出
する。この結晶を取し、アセトンで洗浄後、
エタノールから再結晶すると、無色針状晶の２
―メトキシイミノ―２―（２―アミノ―１，３
―チアゾール―４―イル）酢酸（シン異性体）
1.1ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3150，1670，1610，1585cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm7.20（2H，broad ｓ），6.85（1H，
ｓ），3.83（3H，ｓ）， ２ 製造例３―１と同様にして次の化合物を得
る。 (1) ２―メトキシイミノ―２―（２―ホルムア
ミド―１，３―チアゾール―４―イル）酢酸
（シン異性体）、mp152℃（分解）。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3200，2800―2100，1950，1600cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm8.60（1H，ｓ），7.62（1H，ｓ），
3.98（3H，ｓ） (2) ２―メトキシイミノ―２―（２―エトキシ
カルボニルアミノ―１，３―チアゾール―４
―イル）酢酸（シン異性体） I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3200，1730，1710，1690，1570cm^-1 N.M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm12.16（1H，broad ｓ），7.50
（1H，ｓ），7.20（1H，broad ｓ），4.25
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.93（3H，ｓ），
1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） ３ ２―メトキシイミノ―２―（２―アミノ―
１，３―チアゾール―４―イル）酢酸（シン異
性体）2.0ｇを酢酸エチル20mlに懸濁した液に
ピリジン５mlを加える。これにビス（２，２，
２―トリフルオロ酢酸）無水物2.5ｇを酢酸エ
チル３mlに溶解した溶液を５〜７℃で撹拌下に
滴下し、次いで３〜５℃で30分間撹拌する。反
応液に水30mlを加え、酢酸エチル層を分離す
る。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を合わせる。酢酸エチル溶液を水、次い
で飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去す
ると、２―メトキシイミノ―２―〔２―（２，
２，２―トリフルオロアセトアミド）１，３―
チアゾール―４―イル〕酢酸（シン異性体）
0.72ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 1725，1590cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm7.68（1H，ｓ），3.91（3H，ｓ） ４ 製造例３―１と同様にして次の化合物を得
る。 ２―メトキシイミノ―２―（２―ホルムアミ
ド―１，３―チアゾール―４―イル）酢酸（ア
ンチ異性体）、mp156〜158℃（分解）。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3200，2700―2100，1690，1590，1560cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm8.05（1H，ｓ），4.20（3H，ｓ） 実施例 １ ジメチルホルムアミド0.63ｇおよびオキシ塩化
りん1.33ｇを氷冷下に混ぜ、次いで40℃で30分間
加温する。この液を乾燥酢酸エチル20mlに懸濁
し、次いでこれに氷冷撹拌下、２―メトキシイミ
ノ―２―（２―ホルムアミド―１，３―チアゾー
ル―４―イル）酢酸（シン異性体）1.8ｇを加
え、同温度で40分間撹拌する。一方、７―アミノ
―３―（１，３，４―チアゾール―２―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸2.6ｇ
にトリメチルシリルアセトアミド8.2ｇおよび乾
燥酢酸エチル30mlを加えて溶解する。この溶液に
−30℃で上記で得た酢酸エチル溶液を加え、−30
〜−10℃で２時間撹拌する。塩化ナトリウム水溶
液100mlを−20℃で加えると油状物が析出する。
デカンテーシヨンにより酢酸エチル層と水層を分
離し、水層を酢酸エチル200mlで抽出する。油状
物をアセトン20mlに溶解し、酢酸エチル溶液に加
える。酢酸エチル溶液を水100mlで洗浄後、活性
炭で処理する。過したのち、液に水100mlを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH７に調
整する。水層を分取後、酢酸エチル200mlを積層
し、10％塩酸でPH1.5とし、酢酸エチルで抽出す
る。水層をさらに酢酸エチル100mlで抽出後、酢
酸エチル層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液
１mlで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
過後、溶媒を留去すると、淡黄色固体の７―〔２
―メトキシイミノ―２―（２―ホルムアミド―
１，３―チアゾール―４―イル）アセトアミド〕
―３―（１，３，４―チアジアゾール―２―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体）2.37ｇを得る。mp145〜147℃（分
解）。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3150―3400，1780，1725，1680，1640cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm12.58（1H，broad ｓ），9.70（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），9.58（1H，ｓ），8.50
（1H，ｓ），7.40（1H，ｓ），5.82（1H，
dd，Ｊ＝5.8Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），4.43（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），3.88
（3H，ｓ），3.70（2H，broad ｓ） 実施例 ２ ジメチルホルムアミド4.0ｇに氷冷撹拌下、オ
キシ塩化りん8.6ｇを滴下する。40℃で40分間加
温したのち、酢酸エチル80mlを加えて懸濁する。
氷冷下、これに２―メトキシイミノ―２―（２，
２，２―トリフルオロアセトアミド―１，３―チ
アゾール―４―イル）酢酸（シン異性体）16ｇを
加えて撹拌し、溶液とする。一方、トリメチルシ
リルアセトアミド83.8ｇを酢酸エチル500mlに溶
解し、これに７―アミノ―３―（１，３，４―チ
アジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸26.4ｇを加え、室温で撹拌
して溶液とする。この溶液を−20℃に冷却し、こ
れに上記で得た酢酸エチル溶液を−20℃で滴下
し、次いで−20〜−10℃で２時間撹拌する。反応
液に水300mlを加えて酢酸エチル層を分離し、こ
れに水200mlを加えたのち、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH7.0とし、水層を分離する。水層
に酢酸エチル200mlを加え、10％塩酸でPH4.5とし
たのち、酢酸エチル層を分離する。水層にさらに
酢酸エチル400mlを加え、10％塩酸でPH2.5とし、
酢酸エチル層を分離する。酢酸エチル層を水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過したのち、溶媒を減圧下
に留去すると、７―〔２―メトキシイミノ―２―
｛２―（２，２，２―トリフルオロアセトアミ
ド）―１，３―チアゾール―４―イル｝アセトア
ミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾール―２
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（シン異性体）25.4ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3200，1780，1720，1650cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm9.81（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.6（1H，
ｍ），9.57（1H，ｓ），7.56（1H，ｓ），5.83
（1H，dd，Ｊ＝5.8Hz），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），4.47（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），3.96
（3H，ｓ），3.72（2H，ABq，Ｊ＝18Hz） 実施例 ３ 実施例１および２と同様にして次の化合物を得
る。 (1) ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―エト
キシカルボニルアミノ―１，３―チアゾール―
４―イル）アセトアミド〕―３―（１，３，４
―チアジアゾール―２―イル）チオメチル―３
―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体） I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3200，1775，1720，1680，1660cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm11.9（1H，ｍ），9.70（1H，ｄ，Ｊ＝
10Hz），9.55（1H，ｓ），7.31（1H，ｓ），
5.80（1H，dd，Ｊ＝５，10Hz），5.18
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.44（2H，ABq，
Ｊ＝16Hz），4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
3.89（3H，ｓ），3.72（2H，ABq，Ｊ＝16
Hz），1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (2) ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―アミ
ノ―１，３―チアゾール―４―イル）アセトア
ミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体）、mp172〜175℃（分
解）。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3300，1770，1665cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm9.80（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.63
（1H，ｓ），6.95（1H，ｓ），6.8（2H，
ｍ），5.82（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），
5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.48（2H，
ABq，Ｊ＝15Hz），3.97（3H，ｓ），3.76
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz） 実施例 ４ ７―〔２―メトキシイミノ―２―｛２―（２，
２，２―トリフルオロアセトアミド）―１，３―
チアゾール―４―イル｝アセトアミド〕―３―
（１，３，４―チアジアゾール―２―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）23ｇを、酢酸ナトリウム・３水化物74.8ｇ
を水230mlに溶解した溶液に懸濁し、次いで室温
で15時間撹拌する。反応液を濃塩酸でPH5.0と
し、不溶物を去する。液をPH2.5とし、析出
する結晶を取し、乾燥すると、７―〔２―メト
キシイミノ―２―（２―アミノ―１，３―チアゾ
ール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１，
３，４―チアジアゾール―２―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体）
14ｇを得る。mp172〜175℃（分解）。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3300，1770，1665cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm9.80（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.63（1H，
ｓ），6.95（1H，ｓ），6.8（2H，ｍ），5.82
（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），5.22（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），4.48（2H，ABq，Ｊ＝15Hz），
3.97（3H，ｓ），3.76（2H，ABq，Ｊ＝18
Hz） 実施例 ５ ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―ホルム
アミド―１，３―チアゾール―４―イル）アセト
アミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸（シン異性体）10.8ｇをメタノール200ml
に加え、これに氷冷撹拌下２〜９℃でオキシ塩化
りん7.2ｇを滴下する。次いで同温度で1.5時間撹
拌したのち、25〜28℃の水浴上で全量が約100ml
になるまで減圧濃縮する。濃縮液に氷冷撹拌下エ
ーテル300mlを加え、析出物を取、乾燥する
と、７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―アミ
ノ―１，３―チアゾール―４―イル）アセトアミ
ド〕―３―（１，３，４―チアジアゾール―２―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸の塩酸塩（シン異性体）12.3ｇを得る。この粉
末12.3ｇを水100mlに懸濁し、これに飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてPH7.5として溶解す
る。この溶液に酢酸エチル100mlを加え、10％塩
酸でPH2.5としたのち、析出物を取、冷水洗、
乾燥すると、 ７―〔２―メトキシイミノ―２―
（２―アミノ―１，３―チアゾール―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体）6.1ｇを得る。この
母液の水層を分取し、これに塩化ナトリウムを加
えたのち冷却下に撹拌し、析出物を取すると同
じ目的化合物3.8ｇを得る。総収量9.9ｇ。このも
のはI.R.およびＮ，M.R.スペクトルにより他の実
施例で得たものと同定した。 参考例 実施例１および２と同様にして次の化合物を得
る。 ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―ホルム
アミド―１，３―チアゾール―４―イル）アセト
アミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸（アンチ異性体）、mp152℃（分解）。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3300―3100，1775，1720，1670，1630cm^-1 Ｎ，M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） ppm12.63（1H，broad ｓ），9.66（1H，
ｓ），9.57（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.50
（1H，ｓ），80.7（1H，ｓ），5.75（1H，
dd，Ｊ＝５，８Hz），5.15（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），4.27（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），4.00
（3H，ｓ），3.70（2H，broad ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R⁷はアミノ基または保護されたアミ
   ノ基、R²はアルキル基、R³はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基、R⁴はチアジアゾリ
   ルチオメチル基をそれぞれ意味する） で示される３，７―ジ置換―３―セフエム―４―
   カルボン酸化合物のシン異性体およびその塩類。 ２ 式【式】で示される基が【式】 であり、R₇がアミノ基またはアシルアミノ基、
   R³がカルボキシ基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物およびその塩類。 ３ R⁷がアミノ基、低級アルカノイルアミノ
   基、ハロ低級アルカノイルアミノ基または低級ア
   ルコキシカルボニルアミノ基である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物およびその塩類。 ４ R⁷がアミノ基、ホルムアミド基、トリフル
   オロアセトアミド基またはエトキシカルボニルア
   ミノ基であり、R²がメチル基、R₄が１，３，４
   ―チアジアゾール―２―イルチオメチル基である
   特許請求の範囲第３項記載の化合物およびその塩
   類。 ５ ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―アミ
   ノ―１，３―チアゾール―４―イル）アセトアミ
   ド〕―３―（１，３，４―チアジアゾール―２―
   イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
   酸（シン異性体）である特許請求の範囲第４項記
   載の化合物およびその塩類。 ６ ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―ホル
   ムアミド―１，３―チアゾール―４イル）アセト
   アミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾール―
   ２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
   ボン酸（シン異性体）である特許請求の範囲第４
   項記載の化合物およびその塩類。 ７ ７―〔２―メトキシイミノ―２―｛２―
   （２，２，２―トリフルオロアセトアミド）―
   １，３―チアゾール―４―イル｝アセトアミド〕
   ―３―（１，３，４―チアジアゾール―２―イ
   ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
   （シン異性体）である特許請求の範囲第４項記載
   の化合物およびその塩類。 ８ ７―〔２―メトキシイミノ―２―（２―エト
   キシカルボニルアミノ―１，３―チアゾール―４
   ―イル）アセトアミド〕―３―（１，３，４―チ
   アジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
   エム―４―カルボン酸（シン異性体）である特許
   請求の範囲第４項記載の化合物およびその塩類。 ９ 一般式 （式中、R²はアルキル基、R³はカルボキシ基
   または保護されたカルボキシ基、R⁴はチアジア
   ゾリルチオメチル基、R⁷′は保護されたアミノ基
   をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類をアミノ保護基
   の脱離反応に付して、一般式 （式中、R²、R³およびR⁴はそれぞれ前と同じ
   意味） で示される化合物のシン異性体またはその塩類を
   得ることを特徴とする３，７―ジ置換―３―セフ
   エム―４―カルボン酸化合物のシン異性体または
   その塩類の製造法。