JPS6144885A - 新規アリールオキシプロパノールアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−アリールオキシゾロパノールアミン
、それらのそれ自体知られている方法による製造および
療法、詳細には高血圧の治療もしくは予防、における本
新規化合物の使用に関する。

新規１−アリールオキシプロパツールアミンは一般式 ならびにその酸付加塩に相当し、式中のＲ〕は水素もし
くはハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
ケニルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニルメチル、低級モ
ノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ基であり、Ｒ
２は水素もしくはハロゲン原子、シアノ、低級アルキル
もしくは低級アルコキシ又はアシルアミノ基であり、 Ｒ５は水素もしくはハロゲン原子、低級アルキルもしく
は低級アルコキシ基であり、但しＲ２とＲ３は一緒にな
ってブタジェニルもしくはメチレンジオキシ基であるこ
ともでき、 Ｒ，は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ５は塩素
原子又はトリフルオロメチル基であり、 Ｘはアルキレン基である。

「ハロゲン原子」という用語はこの場合フッ素、塩素お
よび臭素、好ましくはフッ素、より詳細には塩素、を意
味することとする。

低級アルキルもしくは低級アルコキシ基は１ないし４個
の、好ましくは１ないし６個のＣ−原子、詳細には１な
いし２個のＣ−原子、を含有する。

アルキレン基Ｘは１ないし８個のＣ−原子、好ましくは
１ないし５個のＣ−原子、より詳細には１ないし６個の
Ｃ−原子、を含有する。Ｃ−鎖がいくつかのＣ−原子を
含む場合、それらは分枝状でも、又は分校状でなくても
よい。これはアシルアミノ基（Ｒ２の定義）中のアシル
基にも当てはまる。アシル基は１ないし８個の、好ま・
シ＜は１ないし４個のＣ−原子を含み、そして脂肪族で
も芳香族でもよい。本関係においては「芳香族基」はフ
ェニル、モノメチルフェニルもしくはジメチルフェニル
基を意味することとなるが、またベンジル基であること
もできる。

式ｌなる化合物が炭素鎖を有する数種の置換基を有する
場合には、これらの鎖中の炭素鎖の数は同じでも又は異
っていてもよい。

式Ｉなる化合物は遊離塩基の形態であっても、又は酸付
加塩であってもよい。それらの不介中心の結果として、
それらはラセミ体の形態もしくはエナンチオマーの混合
物の形態、又は独立したエナンチオマーの形態、をとる
ことができる。

新規化合物の適当な製造方法を以下にあげる。

（式中Ｒ１％　Ｒ２およびＲ３は上の意味を有し、そし
Ｈ 但しＨａｌはハロゲン、好ましくはｆＪ、Ｂｒ１である
）なる化合物を、式 （式中Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記の意味を有する）なる
化合物と反応させる。

ｂ）式 （式中Ｒ］ないしＲ４は上記の意味を有する）なる化合
物を、式 （式中Ｒ５およびＸは上の意味を有し、そしてＹは■と
■のカップリング中に切り離し得る酸基、たとえばハロ
ゲン原子、詳細にはＣＪ、、Ｂｒ、又はスルホン酸基で
ある） なる化合物と反応させる。又は ｃ）　　Ｒ，が低級アルキル基である式Ｉなる化合物の
製造には、Ｒ４が水素を表わす式Ｉなるかかる化合物を
、低級アルキルであるＲ４をアミノ基中へ入れるのに適
当な化合物 Ｙ−Ｒ４（Ｖｌ） （１式中４およびＹは上記の意味を有する）と反応させ
る。

方法ａ）ないしＣ）により最初に酸付加塩を得た場合に
は、所望ならば、それらを一般的な方法により遊離塩基
に、又は他の酸塩に変換し、最初に塩基が得られた場合
には場合によっては酸付加塩に変換してもよい。

方法ａ）はＯと４０℃との間の温度で、詳細には環境温
度で行われるのが好ましい。反応媒質はアルコール又は
他の極性溶媒、たとえばメタノール、エタノール、イン
ゾロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、場合
によってはそれらの混合物からなる。

酸トララプス（ｔｒａｐｓ　）は第三アミン（たとえば
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ぎリジン）又は
無機塩（たとえばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２Ｃ
Ｏ２）又は水性塩基（たとえば苛性ソーダ溶液、苛性カ
リ溶液）でよい。

方法ｂ）およびＣ）は環境温度と反応混合物の沸騰温度
との間の温度で、詳細には４０と８０°Ｃとの間の温度
で行われるのが好ましい。反応媒質は極性溶媒、たとえ
ばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、メタノール、エタノールおよびゾロパノールによ
って構成され得る。

酸トララプスは塩たとえばＮａ２ＣＯ３’　、ＫＨＣＯ
３、Ｎａ２ＣＯ３又は第三アミンである。

一般式■ないし■なる出発化合物は知られている方法に
よつ″′Ｃ製造され得る。本発明による化合物は２個の
不斉Ｃ−原子を有しており、それゆえ種々のジアステレ
オ−マー形態が存在する。

本発明による一般式Ｉなる１−アリールオキシ−６−シ
ヒドロペンゾチアジアジニルーアルキルーアミノー２−
ゾロパノールは、一般的な方法により、それらの生理学
上相客れる酸付加塩に変換され得る。適当な酸はたとえ
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイ
ン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸又は酒石酸である。

一般式Ｉなる化合物又はそれらの生理学上相客れる酸付
加塩は動物試験において明らかに有用な治療の、詳細に
は血液降下の特性を有しており、それゆえこれをたとえ
ば入間医学における高血圧の治療又は予防に用いること
ができる。

Ｒ１とＲ２が各々の場合に塩素原子を表わすか又はＲ１
が２−位にあるシアノ基を表わし、そしてＲ２が４−位
にあるアシルアミノを表わすか、又はＲ１が４−位にあ
るアルコキシアルキル基を表わす一般式１なるそれらの
化合物が、特に有用であると証明された。

本発明による物質の単独投与量は５ないし６００を、好
ましくは２０ないし１５０１Ｖ（経口）である。

本発明の活性物質は一般的なガレン投与形態、たとえば
錠剤、被覆錠剤、液剤、懸濁液剤、散剤、カプセル剤又
は滴剤、中に入れられ、また一般的な薬剤補助薬および
その製造のための一般的な製造方法を用いてもよい。相
当する錠剤は、たとえば、活性物質を知られている補助
薬、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム又は乳糖、崩壊剤たとえばコーンスタ
ーチもしくはアルイン酸、結合剤たとえばデンプンもし
くはゼラチン、潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウ
ムもしくはメルクおよび（又は）持効性をもたらす薬剤
たとえばカルボキシ−ポリメチレン、カルボキシメチル
セルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ
ビニルアセテートと混合することによって得られること
ができる。

錠剤は数種の層から成っていてもよい。このように、被
覆錠剤はプレーン錠剤に用いたのと同じコアを、錠剤被
覆に通常用いられる薬剤、たとえばコリトン（Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ　）もしくはシェラツク、アラビアゴム、メル
ク、二酸化チタニウム又は糖、によって被覆することに
よって得られ得る。持効性を得るため又は禁忌を避ける
ために、コアは数種の層から成っていてもよい。同様に
、持効性を得るために、錠剤外皮は錠剤に関連して述べ
た補助薬を用いた数種の層からなっていてもよい。

本発明の活性物質又は活性物質の組合わせを含むシロッ
プ剤はさらに甘味剤たとえばサッカリン、レクラメート
、グリセロール又は糖を、矯味剤、たとえば芳香物質た
とえばバニラもしくはオレンジエキス、と−緒に含有す
ることができる。

それらはさらに懸濁剤もしくはシックナーたとえばカル
ボキシ−メチルセルロース、湿潤剤、たとえば脂肪アル
コールと酸化エチレンとの縮合生成物、又は保睡剤たと
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸を含んでいてもよい。

注射液は常法にて、たとえば防腐剤、たとえばｐ−ヒド
ロキシ−安息香酸、又は安定化剤たとえば金属イオン隠
ぺい（５ｅｑｕｅｓｔｅｒ　）剤を添加して製造し、そ
れから注射用ビンもしくはアンゾル中に入れることがで
きる。

活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は
、たとえば活性物質を不活性担体たとえば乳糖もしくは
ソルビトールと混合し、次いでゼラチンカプセル中に充
填する方法で製造され得る。

坐剤はたとえば活性物質又は活性物質の組み合わせを、
一般的な担体たとえば中性脂肪もしくはホリーエチレン
グリコール、又はその誘導体と混合することによって薬
遺されるのが適当である。

本発明の化合物はさらに他の薬理学的に活性な物質たと
えばβ−抗アドレナリン剤、利尿剤もしくはトランキラ
イザーと組み合わせて用いるのにも適している。

次の例は本発明を例証するものであるが、これによって
本発明を限定するものではない。

製造例 例　　１ ｌ−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−（（６−ク
ロロ−７−スルホンアミド−１，１−７オキソジヒドロ
ベンゾチアジアジニルー′５）−メチルアミンクー２−
プロパノ−ルー塩酸塩 ７．３　ｇ（０，０２モル）の６−アミノメチル−６−
クロロ−７−スルホン−アミ）”−１、１−シｙＦキソ
ジヒドロベンゾチアジアジンー塩酸塩を、７０づのエタ
ノールと６０Ｈのメタノールの混合物中にとかし、２ｇ
（０，０２モル）のトリエチルアミンを添加し、そして
攪拌しながら４．４ｇ（０，０２モル）の１−（２，４
−ジクロロフェノキシ）−２，３−ゾロピレンオキシド
を添加する。

４８時間２０’Ｏにて放置後、溶媒混合物を減圧下に留
去し、そして残留物をシリカゾルカラム上にて精製する
。移動溶媒ニア００部のエチルアセテート、ｓｏｏ部の
インゾロパノールおよび５０部のアンモニア。均一分画
を合併し、そして溶媒混合物を蒸留後、７．１ｇのｆｆ
ｆｉ物質を回収し、これを５０−のアセトニトリル中に
とかす。アルコール性ＨＣＪを添加後、塩酸塩が無色の
形態にて晶出する。単離し、かつ乾燥させて、２．８ｇ
の無色結晶を得る。Ｍ、ｐ、：　１７０−１７３℃。蒸
発濃縮させて、母液からさらに０．７ｇの物質を得る。

例　　２ ｌ−（２−シアノフェノキシ）−６−（（６−クロｔ１
２−７−スルホンアミド−１：１−ジオキンジヒドロベ
ンゾチアジアジニル−６）−メチルアミ９　ｇ（０，０
３モル）の６−アミノメチル−６−クロロ−７−スルホ
ンアミド−１，１−ジオキシジヒドロベンゾチアジアジ
ン−塩酸塩を２．５５　Ｎ＜　０．０２モル）のトリエ
チルアミンと合併し、８０ｄｃ７：＋工、ｚノール中に
溶かし、そして２ｏ−のメタノールを添加する。４．３
５　ｇ（０，０２モル）の１−（２−シアノフェノキシ
）−２，３−プロピレンオキシドを環境温度で添加し、
そして１２時間放置する。減圧下に溶媒を留去後、残留
物をシリカゾルカラム上にて精製する。溶媒混合物ニア
００部のエチルアセテ−）、５００部のインゾロパノー
ルおよび５ｏ部のアンモニア。揮発性分画を留去後、合
併した均一分画から６．９ｇの塩基を得、これをエタノ
ール中に溶かし、そしてエーテル性ＨＣＪで酸性とする
。ろ過し、エーテルをわずかに混濁するまで添加すると
、物質は無色形態にて分離する。吸引ろ過し、２．１．
ｌｉ’の塩酸塩を得る。

ｍ　、１）、：　　１　７０−１　７２　６０例２と同
様にして、例６ないし１４の化合物を合成する： 例　　６ ｌ−（４−（２−メトキシエチル）−フェノキシ〕−３
−（（６−クロロ−７−スルホンアミド−１゜１−ジオ
キソジヒドロベンゾチアジアジニル−６）−メチルアミ
ノコ−２−プロパノ−ルー塩酸塩ｍ、ｐ−：　１７２−
１７４℃ 例　　４ １−α−ナフトキシ−３−（（＋５−クロロ−７−スル
ホンアミド−１，１−ジオキン−ジヒドロベンゾチアジ
アジニル−６）−メチルアミノ〕−２ｍ、ｐ、　二　１
９６−１９９　　℃ 例　　５ ｌ−（６−メチルフェノキシ）−５−（（６−クロロ−
７−スルホンアミド−１，１−ジオキソジヒドロベンゾ
チアジアジニル−６）−メチルアミｍ、ｐ、：１８８−
１９０°Ｇ 例　　６ ｌ−（２−アリルオキシフェノキシ）　−３−（（６−
クロロ−７−スルホンアミド−１，１−ジオキソジヒド
ロベンゾチアジアジニル−６）−メチルｍ−ｐ、：　１
２０−１２２°Ｇ 例　　７ ｌ−（２−シアノ−４−インゾチロイルアミノフエノキ
シ）−５−ＣＣ６−クロロ−７−スルホンアミド−１，
１−ジオキシジヒドロベンゾチアジアジニル−３）−メ
チルアミノ〕−２−プロパノ−ルー塩酸塩 ｍ、ｐ、：　１９０−１９３°Ｃ 例　　８ ｌ−（４−クロロフェノキシ）−３−（（６−クロロ−
７−スルホンアミド−１，１−１’オキンージヒドロペ
ンゾチアジアジニル−６）−メチルアｍ、ｐ、：１８６
−１８７°０ 例　　９ ｌ−（２，６−ジクロロフェノキシ）　−３−（（６−
クロロ−７−スルホンアミド−１，１−ジオキソジヒド
ロベンゾチアジアジニル−６）−メチル口、ｐ、：　１
８４−１８６°Ｃ 例１０ １−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（（６−ク
ロロ−７−スルホンアミド−１，１−ジオキソジヒドロ
ベンゾチアジアジニル−６）−メチルｍ−ｐ、：　１４
０−１４２°Ｃ 例１１ １−（６−メトキシフェノキシ）ｉ−（（６−クロロ−
７−スルホンアミド−１，１−ジオキソジヒドロベンゾ
チアジアジニル−６）−メチルアｍ、ｐ、：１８４−１
８５°Ｃ 例１２ １−（４−メトキシフェノキシ）−３−［（６−クロロ
−７−スルホンアミド−１，１−ジオキソジヒドロベン
ゾチアジアジニル−６）−メチルアｍ、ｐ、：　１８８
−１８９°Ｃ 例１６ １−（３−）リフルオロメチルフェノキシ）−６−〇（
６−クロロ−７−スルホンアミ　ド−１゜１−ジオキソ
ジヒドロベンゾチアジアジニル−６）ｍ、ｐ、：　１５
１−１３４°Ｃ 例１４ １−（５＊４−ジメトキシフェノキシ）−６−〔（６−
クロロ−７−スｙホンアミド−１，１−ジオキソジヒド
ロベンゾチアジアジニル−６）ｍ−ｐ、：　１７８−１
８０’０ 例１５ １−（２−シアノ−４−イソブチロイルアミノ−フェノ
キシ）−３−Ｎ−メチル−３−（（６−クロロ−７−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキソジヒドロベンゾ−チア
ジアジニル−６）−メチル−アミノコ−２−プロパノ−
ルーシュウ酸塩７．５　ｇ（０，２モル）の３−Ｎ−メ
チルアミノメチル−６−クロロ−７−スルホンアミｌ’
−１，１−ジオキソジヒドロベンゾチアシアジン−塩酸
塩を１００−のメタノール中に溶かし、２．７５ｍｔ（
０，０２モル）のトリエチルアミンを添加後、５．２　
ｇ（０，０２モル）の１−（２−シアノ−４−イソブチ
ロイルアミノフェノキシ）−２，３−ゾロピレンオキシ
ドと、環境温度で反応させる。

１２時間放置後、溶媒を減圧下に蒸留し、残留物をシリ
カケゞルカラム上で例２の如＜ｔＷｎする。こうして得
た塩基をアセトン中にとかし、そして攪拌しながらゆっ
くりと１５０−のアセトン中に６．５ｇのシュウ酸を含
む溶液中に滴下する。エーテルを添加するとシュウ酸塩
がゆつ（つと晶出する。単離し、かつ乾燥させた後に２
．８１の無色精製物質を得る。

ｍ−ｐ、：　１３８−１４２℃ 例１６ないし２１の化合物を例１５と同様にして製造す
る。

例１６ １−（２−シアノフェノキシ）−３−Ｎ−メチル−６−
ＣＣ６−クロロ−７−スルホンアミド−１，１−ジオキ
ソジヒドロベンゾチアジアジニル−６）−メチルアミン
ツー２−プロパノ−ルーシュウ酸塩 ｍ、ｐ、：　１２７−１３０°Ｃ 例１７ １−（３，４−ジメトキシフェノキシ）　−５−Ｎ−メ
チル−３−（（６−クロロ−７−スルホンアミド−１，
１−ジオキソジヒドロ゛ペンゾチアジアジニルー６）−
メチルアミンツー２−プロパノ−ｍ、ｐ−：　１３３−
１３６°Ｃ 例１８ １−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−Ｎ−メチル
−６−ＣＣ６−クロロ−７−スルホンアミド−１，１−
ジオキソジヒドロベンゾチアジアジニル−６）−メチル
アミノクー２−プロパツールｍ−ｐ、：　１７４−１７
７℃ 例１９ １−（６−メチルフェノキシ）−５−Ｎ−メチル−５−
ＣＣ６−クロロ−７−スルホンアミド−１゜１−ジオキ
ソジヒドロベンゾチアジアジンＡ／−３）−メチルアミ
ノクー２−プロパノ−ルーシュウ酸塩 ｍ、ｐ、；１４３−１４６°Ｃ 例２０ １−　（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−Ｎ−イソ
プロピ／Ｌ／−３−（（６−クロロ−７−スルホンアミ
ド−１，１−ジオキソジヒドロベンゾチアジアジニル−
６）−メチルアミノ）−２−７°ロバノール−塩酸塩 ｍ、ｐ、：１７５−１７７°Ｃ 例２１ １−（２−シアノフェノキシ）−３−Ｎ−イソノロビル
−３−（（＜５−クロロ−７−スルホンアミド−１，１
−ジオキンジヒドロベンゾチアジアジニル−６）−メチ
ルアミノコ−２−プロパノ−ルー塩酸塩 ｍ−ｐ、：　１７９−１８１°Ｃ 例２２ １−（２−シアノフェノキシ）−３−（（６−クロロ−
７−スルホンアミド−１，１−ジオキンジヒドロベンゾ
チアジアジニル−６）−エチルアミ７．５４　、ｌｉ’
　（０，０２モル）の６−アミノエチルー６−り四ロー
７−スＩホンアミド−１，１−ジオキソジヒドロベンゾ
チアジアジン−塩酸塩を１００−のメタノール中にとか
し、２．０　、Ｆ　Ｃ０，０２モル）のトリエチルアミ
ンを添加し、３．５．！ｉ’（［１，０２モル）の１−
（２−シアノフェノキシ）−２，６−プロピレンオキシ
ドを攪拌しながら入れる。１２時間２０°Ｃで放置後、
揮発性分画を叔圧下に留去する。残留物を例２の如くシ
リカケ９ルカラム上でｎＩ製し、単離・した塩基性分画
をアセトン中−とかす。この溶液ｔろ過し、アルコール
性塩酸で酸性にし、そして冷却しながら２０時間放置す
ると完全な結晶が得られる。無色の塩酸塩を吸引ろ過し
、乾燥させ、そして１．２ｇの精製物質、ｍ、ｐ、２０
２−２０４℃、を得る。

次の化合物を例２２と同様にして製造する。

例２６ １−（２，４−ジクロロフェノキシ）　−３−（（（５
−クロロ−７−スルホンアミド−１，１−ジオキソジヒ
ドロベンゾチアジアジニル−６）−エチルｍ−ｐ、：　
１８７−１９０℃ 例２４ １−（４−メトキシエチルフェノキシ）−！＋−〔（６
−クロロ−７−スルホンアミド−１，１−ジオキソジヒ
ドロベンゾチアジアジニル−６）−エチルアミノ）−２
−７’ロバノール−シュウ酸塩 ｍ−ｐ、：　１　３７−１４０°Ｃ 例２５

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）、 （式中Ｒ＿１は水素もしくはハロゲン原子、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低
   級アルケニル、低級アルケニルオキシ、シアノ、ヒドロ
   キシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アミノカ
   ルボニルメチル、低級モノアルキルアミノ、低級ジアル
   キルアミノ基であり、Ｒ＿２は水素もしくはハロゲン原
   子、シアノ、低級アルキルもしくは低級アルコキシ又は
   アシルアミノ基であり、 Ｒ＿３は水素もしくはハロゲン原子、低級アルキルもし
   くは低級アルコキシ基であり、但しＲ＿２およびＲ＿３
   は一緒になってブタジェニルもしくはメチレンジオキシ
   基であることもでき、 Ｒ＿４は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ＿５は
   塩素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｘはアルキ
   レン基である） なる化合物ならびにその酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２が塩素原子を表わす特許請求
   の範囲第１項の化合物。
3. （３）Ｒ＿１が２−位にあるＣＮを表わし、そしてＲ＿
   ２が４−位にあるアシルアミノを表わす特許請求の範囲
   第１項の化合物。
4. （４）Ｒ＿１が４−位にあるアルコキシ基を表わす特許
   請求の範囲第１項の化合物。
5. （５）特許請求の範囲第１項から４項までの少くとも１
   種の化合物が存在することを特徴とする薬剤。
6. （６）特許請求の範囲第１項から４項までのいずれか１
   つの化合物の製造において、 ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）、 （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記の意味を有し
   、そしてＺは▲数式、化学式、表等があります▼もしく
   は▲数式、化学式、表等があります▼基を表 わし、但しＨａｌはハロゲン、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、
   である）なる化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）、 （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＸは上記の意味を有する）
   なる化合物と反応させるか、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１ないしＲ＿４は上記の意味を有する）なる
   化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）、 （式中Ｒ＿５およびＸは上記の意味を有し、そしてＹは
   IVおよびＶのカップリング中に切り離し得る酸基、たと
   えばハロゲン原子、詳細にはＣｌ、Ｂｒ、又はスルホン
   酸基である） なる化合物と反応させるか、又は ｃ）Ｒ＿４が低級アルキル基である式 I なる化合物の
   製造には、Ｒ＿４が水素を表わす式 I なるかかる化合
   物を、 Ｒ＿４＝低級アルキルをアミノ基中に入れるのに適当な
   化合物 Ｙ−Ｒ＿４（VI） （式中Ｒ＿４およびＹは上記の意味を有する）と反応さ
   せ、 そして場合によってはａ）からｃ）の方法によって得ら
   れた酸付加塩を遊離塩基に、又は他の酸付加塩に変換す
   るか、又は最初に得られた遊離塩基を酸付加塩に変換す
   るその製造方法。