JPS6147416A

JPS6147416A - 医薬組成物

Info

Publication number: JPS6147416A
Application number: JP60168450A
Authority: JP
Inventors: ジヨン・モーリス・エバンス
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1984-07-31
Filing date: 1985-07-30
Publication date: 1986-03-07
Also published as: DK344485D0; DE3586920D1; AU578720B2; DK344485A; GB8419516D0; DE3586920T2; ZA855680B; EP0173848B1; EP0173848A3; US4772603A; AU4554685A; EP0173848A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は心臓血管系の疾患の治療及び／又は予防法に関
する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開第７ｆ％０７５　、９１７４８　。

９３５３５．９５３１８．１０７４２３゜１２０４２６
，１２８３１１．１２ｆ１３５０゜１２ｆ１３ｆ’ｔ７
及び１３８１３４号は抗高血圧活性を有するクロマノー
ル、クロメン及びクロマンの群をｉｌｉ′！載している
。

〔発明が解決ｌ−ようとする問題点〕

この型の化合物がそれらが他の心臓怖管疾患の治療に潜
在的な用途があることを示す作用のメカニズムを有する
ことが分った。この疾患はうっ血心臓疾患、狭心症、宋
梢廂管疾患及び脳血管疾患（以下ｒ　ｃ　ｖ　ｓ疾患」
とする）を含む。

〔問題点を解決するための手段〕

従って不発明は哨乳動物例えばヒトのＣｖＳ障害の治療
及び／又は予防法を提供し、その方法は有効及び／又は
予防量の式（Ｉ）ｃ式中Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素であり他はＣＩ
〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルポニ
ル、０１〜６アルキルカルボニルオキシ。

Ｃ１〜Ｓアルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、
塩素、トリフルオロメチル％０１〜６アルキルスルフイ
ニル、　Ｃ，〜６アルキルス刀ホニル、０１〜．！アル
コキシスルフィニル＆　Ｃ，〜６アルコキシスルホニル
、Ｃ，−、アルキルカルボニル了ミノ。

Ｃ７〜６アルコキシカルポニル了ミノ、ＣＩ〜６アルキ
ルーチオカルボニル％　Ｃ，〜６アルコキシーチオカル
ボニル％０１〜６アルキルーチオカルボニルオキシ、０
１〜６７刀７キルーチオールメチル、ホルミルであるか
又はアミン部分が１〜２個の０１〜６アルキル基により
置換されていてもよｈアミノスルフィニル、了ミノスル
ホニル又はアミノカルポニルテアルカ又ハＣＩ〜６アル
キルスルフイニル了ミノ、ＩＣ，〜６アルキルスルホニ
ル了ミノ、０１〜６了ルコキシスルフイニルアミノ又は
Ｃ１〜６アルコキシスルホニルアｓノであるか又はＣ３
〜６アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端
ｆ＃換されたエチレニルであるか又は−Ｃ（Ｃ，〜６ア
ルキル）ＮＯＴ−Ｔ又は−Ｃ（Ｃ，〜６アルキル）　Ｎ
Ｎ［−Ｔ！　　の群から選ばれるか、又はＲ１及びＲ２
の一つけニトロ、シアノ又は０１〜３アルキルカルボニ
ルであり他は１〜２＃！のＣ１〜６アルキルにより又は
０２〜７アルカノイルにより置換されていてもよい了ミ
ノ又はメトキシであり；Ｒ，８及びＲ４の一つけ水素又はＣ１〜４アルキルであ
り他は０１〜４アルキルであるか又はＲ３及びＲ４は一
緒になって０２〜．ポリメチレンであり：Ｒｓ　け水素
、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜７了シル
オキシでありＲ６は水素であるか又はＲ，及びＲ６は一
緒になって結合であり：Ｒ）　は水素であるか又はヒド
ロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６γルコキシカル
ボニル又ハカルボキシによりｆ＃換されていてもよいＣ
１〜６アルキル又はハロゲンにより置換されたＣＩ〜６
アルキル又ケＣフケＣ２〜６アルケニル〜６アルコキシ
、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ
、シアノ、Ｃ１〜１２カルボン酸了シルであるか又は１
〜２個のＣＩ〜６アルキル基により置換されていてもよ
いアミノ又はアミノカル；−ニルの群から選ばねた１個
以上の基又は原子により置換されていてもよｈアリール
又はへテロアリールであり：Ｒ，，／ｌｉ水素又はＣＩ
〜６アルキルであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって
Ｃ３〜４ポリメチレン又は−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ　−
Ｚ　−（ＣＴ（２）　ｍ　−（式中ｍ及びｎは０〜２の
整数であってｍ十ｎはｌ又は２でありそしてｚＦｉｍ素
、硫黄又はＮＲ，（式中Ｒｇ　は水Ｒ１Ｃ＋〜、アルキ
ル％　Ｃ２〜７了ルカノイル、フェニルＣ，〜４アルキ
ル、ナフチＡ・カルボニル、フェニルカルボニル又はベ
ンジルカルボニルであってフェニル又はナフチル単にお
し１て１−２個のＣ３〜６アルキル、Ｃ１〜６了ルコキ
シ又ハハロゲンニヨリ置換されていてもよい）である）
であり；単環−又は二環−ヘテロ了す−ル力ルボニルテ
、＆９：Ｘはｒ！！！素又は硫黄であり；そしてＲ８Ｎ
Ｃ′ＸＲ？部分はＲ６がヒドロキシ、ＣＩ〜６アルコキ
シ又ｕ　Ｃ＞〜、アシルオキシのとキＲｓ　　基に対し
てトランスである〕の化合物又はその製薬上許容しうる
塩又は溶媒和物を前記の治療及び／又は予防を必要とし
ている哺乳動物へ投与することよりなる。

Ｒ３及びＲ８の一つが水素のと角、他は好ましく　Ｆｉ
　Ｃ１〜６アルキルカルボニル、０１〜６丁ルコキシカ
ルボニル、ニトロ又はシアノの群から選ばれる。特に、
Ｒ１及びＲ２の一つが水素のとき、他は好ましくはアセ
チル、ニトロ又はシアノ、特にニトロ又はシアノである
。

Ｒ１及びＲ２の一つが水素のときＲ２が水素であるのが
好ましい。

Ｒ１及びＲ，の一つがニトロ、シアノ又ＦｉＣ１〜３ア
ル傘嬶カルボニルのとき他は好ましくは１〜２個のＣＩ
〜６アルキルにより又は０３〜７丁ルカノイルにより置
換されていてもよいアミノである。特にＲ１及びＲ８の
一つがニトロ、シアノ又はＣ１〜３アルキルカルボニル
のとき他は了ミノ、メチルアミノ、ジメチル了ミノ又は
了セチル了ｓノ、金　　　である。最も好ましくはＲ，
及びＲ２の一つはニトロ又はシアノ特にシアノでありそ
して他はアミノである。

Ｒ１及びＲ２の一つがニトロ、シアノ又ｎ　Ｃ＋〜３ア
ルキルカルボニルのと話Ｒ１がニトロ、シアノ又ハＣ１
〜３アルキルカルボニルであるのが好ましいＯＲ，又はＲ１のアルキル基又はアルキル含有基のアルキ
ル部分は好ましくはメチル又はエチルである。

好ましくはＲ３及びＲ４はともにＣ１〜４アルキルそし
て特に両者ともメチルである。

Ｒｓ　　が０１〜６丁ルコキシでありＲ６が水素である
と＊Ｒ，５の好ましい例はメトキシ及びエトキシであり
その中でメトキシが一層好オしい。Ｒ５がＣ１〜７丁シ
ルオキシでありそしてＲ６が水素であるとｔｋＲｌｌ　
　の好ましい群は未置換のカルボン重子シルオキシ例え
ば未置換の脂肪原子シルオキシ又はベンゾイルオキシで
ある。しかしＲ，及びＲ６が一緒になって結合であるか
又はＲ，及びＲ６がともに水素であるか、又は特にＲ，
がヒドロキシであねそしてＲ６が水素であるのが好まし
い。

Ｒ７及びＲ８が一緒に結合しないときＲ８の適当な基は
、水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−
１二級−及び三級−ブチルを含む。

次にＲ２の適当な基は水素、メチル、エチル。

ｎ−及びイソプロピル、ｎ−１二級−及び三級−ブチル
であるか又はカルボキシにより又は塩素により書換され
たメチル又はエチルであるか、ビニル、フロア”−１−
エニル、フロ’７”−２−エニル。

ｌ−メチルプニル、ブドーｌ−エニル、ブドー２−エニ
ル、プ）−３−エニル、１−メチレンプロピル、１−メ
チルプロブ−１−エール。ｌ−メチ３、７”　Ｏブー２
−エニル（ステレオ異性が存在するときそれらのＥ及び
Ｚ型）であるか及びヒドロキシ又はメトキシにより末端
書換されたメチル又はエチルを含む。好ましくはＲ７は
メチル、エチル。

ｎ−又Ｈ（ツープロピル又はビニル、特にメチル。

ヒドロキシメチル及びメトキシメチルである。好ましく
はＲ７はメチルである。

Ｒ１，了り−ルの例はフェニル及びナフチルを含みその
うちフェニルが好ましい。

°Ｒ１ヘテロアリールの下位群は５−又は６−員単環又
は９−又はｌ〇−員二環へテロアリールでありその中５
−′又Ｆ１ａ−員単環へテロアリールか好ましい。さら
に、５−又は６−員単環又は９−又は１６−員二環へテ
ロアリールは好ましくは、１．２又は３個のへテロ原子
を含み、それは酸素窒素及び硫黄の群から選ばれそして
１個よりも多いヘテロ原子がある場合同−又は異る。

酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又はａｍの
へテロ原子を含む５−又は６−員単環へテロアリールの
例バフラニル、チオフェニル、ピリル、オキザゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル及びピリ
ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び
トリアジニルを含む。これらの基の好ましい例はフラモ
ル、チオフエニ元、ピリル及びピリジル、特に２−及び
３−フラニル、２−及び３−ピリル、２−及び３−チオ
フェニル及び２−２３−及び４−ピリジニルを含む。

酸素、窒素及び硫黄の群から選ばわる１、２又は３個の
へテロ原子を含む９−又はｌ〇−員二環ヘテロアリール
の例はベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリ
ル及びベンゾゾリル、キノリニル及びインキノリニル及
びキナゾニルを含む。

これらの基の好ましい例は２−及び３−ベンゾフラニル
、２−及び３−ベンゾチオフェニル及び２−及び３−イ
ンドリルそして２−及び３−キノリニルを含む。

好ましくは了り−ル又はヘテロアリールの任意の置換の
基又は原子の数は１．２．３又は４である。

アリール又はヘテロアリールの任意の置換の基又は原子
の好ましい例はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、塩素、
ニトロ又はシアノを含む。

Ｒ７及びＲ１が一緒に結合するときそれらは好ましくは
Ｃ４又はＣ５ポリメチレン又は−ＣＴ（、−（ＣＨりｎ
ｌ　−Ｚ　−（（”Ｈ，）ｍｌ　−（式中ｎｌは０又は
１でありＴＴＩｌは０又はｌである）である。

Ｘは好ましくは＃素である。

式（１）内に式（ＩＩ）（式中ｐはｌ又は２でありそ１７て残りの置換基は式Ｃ
Ｉ’）において規定された通りである）の化合物の好ま
しい群かある。

式（Ｄの化合物の製薬上許容しつる壇の例はＲ３及びＲ
２の一つ又は他がアミノ又はアミン含有基である式（１
）の化合物の酸付加基例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩を
含む。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は水
和物を含む。

好ましくは式（１）の化合物は実質的に純粋な形である
。

式（１）の化合物の例は前述のヨーロッパ特許公報に４
Ｆ’＠された例を含む。

Ｒ，か水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ又は０１
〜７アシルオキシでありＲ６が水素である式（１）の化
合物は無対称でありそれ故光学異性体の形で存在しつる
。本発明は個々にそして混合物例えばラセミ体としてす
べてのこれら異性体を包含する。

式（Ｈの化合物は前述のヨーロッパ公報、米国特許第４
，４４６，１１．３；４，４８１，２１４：４．４９６
，５８５及び４，５１０，１５２号及び許された米国出
願第４８２８２８及び５９２１１７号（これらのサブジ
ェクト・マターはすべて引例として引用される）又はそ
れらに類似した方法により製造されよう。

式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の投与は
経口、舌下、経皮又は非経口投与によりなされよう。

前述の障害を治療するのに有効な書は通常のファクター
例えば治療される障害の性質及び程度及び哺乳動物の重
量に依存する。しかし単位投与は普通式（夏）の化合物
又はその製薬上許容しりる塩の０．１〜５０η例えば０
５〜１０■を含むだろう。

単位投与は通常１日１回又は２回以上例えば１日２．３
又は４回さらに普通には１日１〜３回投与されて１日当
りの全投与は普通７０ｋｇの成人に対し０．１〜５０■
例えば５０〜１０ｒｎｇの範囲即ち約０．００１〜ｌｌ
Ｒ９７ｋｇ１日、より普通には０．００５〜０．２ｍＱ
／ｋＱ１日の範囲内である。

毒性学士の副作用は前述の投与範囲では示されない。

式（■）の化合物又はその製薬上許容しうる塩が単位投
与組成物例えば単位投与経口又は非経口組成物の形で投
与されるのが極めて好ま１．い。

このようｆｋ組成物は混合によシ製造されそして適当に
は経口又は非経口の投与用にされ、しか本それ自体で錠
剤、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再生
しつる粉末、注射用及び輸液用溶液又は懸濁液又は座薬
の形となるだろう。それらが一般的な用途に一層好都合
なので経口投与用組成物特に成型しｆＣ，ｆＦ＠口ｆｉ
１１成物が好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位投与で提供さ
れそして従来用いられている助剤例えば結合剤、賦形剤
、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料及び
含湿側剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法に従□って
被覆されよう・使用するのに適した賦形剤はセルロース
７−・マニトール、ラクトース及び他の同様な剤を含む
。適当な崩壊剤はでん粉、ポリビニルピロリドン及びで
ん粉誘導体例えばす）　＋３１’７ムでん粉グリコラー
トを含む。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシ
ウムを含む。適当ｌｋ製薬上許容しうる含湿剤はナトリ
ウムラウリルサルフェートを含む。

これらの固体の経口組成物は混合、充填又は打錠の従来
性われている方法により製造されよう。

繰返される混合操作が用いられて多量の賦形剤を用いる
これらの組成物中に活性剤を分布させる。

これらの操作はもち論当業者にとり従来性われている。

号　　　　経口液剤は例えば水性又は油性の懸濁液、溶
液。

エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形カ又は使用
前に水又は他の適当な媒体にょカ再生される乾燥生成物
として提供されよう。この液剤は従来用いられている添
加物例えば懸濁剤例えばツルトビトール、シロップ、メ
チルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチ１１セルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤例えばレシチ
ン。

モノオレイン酸ソルビタン又はアラビアゴム：非水性媒
体（食用油を含んでもよい）例えば了−モンド油い分留
ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステ
ル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存
剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト又ハソルビン酸そしてもし所望ならば従来用いられて
いる香料又は着色剤を含んでもよい。

経口処方は又従来用いら第１ている徐放処方例えば腸溶
性コーティングを有する錠剤又は顆粒を含む。

非経口投与として本発明の化合物及び滅菌媒体を含む液
状の単位投与の形が製造される。、媒体及び濃度に応じ
て化合物は懸濁又は溶解される。非経口溶液は普通化合
物を媒体に溶解しそして適当なバイプル又はアンプルに
充填する前に滅菌濾過しそして密封することにより型造
される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩
衝剤も又媒体に溶解される。安定性を増大するために本
組成物はバイプルに充填後凍結されそして水を真空下除
去する。

非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるがた
だし化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして酸
化エチレンに曝されることにより滅菌さねそして滅菌媒
体中に懸濁される。有利には表面活性剤又は含湿剤が本
組成物中に含まれて本発明の化合物の均一な分布を助け
る。

さらにこの＃Ｉ放物は他の活性剤例えば抗高血圧剤及び
利尿剤を含んでもよい。

普通のやり方の如く本組成物は通常関係のある医学上の
治療に用いられる印刷された能書を付されるだろう。　
　　　　　　゛　　　　・本発明は又ＣｖＳ障害の治療
及び／又は予防のための薬剤の製造のための式（１）の
化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。

この治療及び／又は予防は前述の如く行われよう・。・
本発明はさらにＣＶＳ障害の治療及び／又は″予防に用
いられ不製薬組成物を提供し、それは式（１）の化合物
又はその製薬上許容される塙と製薬　　　□上許容され
る担体とよりなる。

これらの組成物は前述の如きやり方で製造されよう。　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　゛〔効果〕下記の薬理学上のデータはＣｖＳ障害の治療における化
合物の潜在的用途を示すテストにおいてｒ　（１）の化
合物の活性を示す。

化合物ｌは６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−トランス−４−（２−オ・キソー］−ピロリ゛
ジニル）−２Ｈ−ベンゾｒｂ）−ピラン−３−オール（
米国特許第４，４４６，１１３号の実施例１の化合物）
でありそして化合物２はトランス−４二Ｎ−丁セキルー
エチル了ミノー６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール（
米国特許第４，４８１，２１４号の実施例１の化合物）
である。

生物学的データ方法（ｌ　　ラットから罹離された門脈。

オスのスブラーグ・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗ
−ｅｅｙ　）ラット（２５０〜３５０９）を頚部の転位
により殺した。門脈（長さ２〜３　ｃｍ　）　ｆ下肥の
組ｆｆ（ｍＭ）のクレプス・ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ
　−Ｈｅｎｓｅｄｅｉｔ　）溶液を含む１．０ｍｌの器
官浴（３７°Ｃ）４．６９１Ｍ９ＳＯ４０，５９、Ｃａ
Ｃ６２ｅ　Ｔ−ＴＩＩＯ１，８７０組織全９５係酸素及
び５幅二酸化炭素の混合物により通気し品を１時間放置
して平衡させてテスト化合物を加えた。添加されたカル
シウム（３ｍＭｃａｃ１２）による収縮を抑制する化合
物の能力は０．０５　ｍＭのＣａ５ｈを含むクレプス・
ヘンセライト溶液に浸された組織で（自然発生的な収縮
を減少させるために）求められた。次に自然発生的な収
縮及び添加されたカルシウムによる収縮の度合の抑制チ
（平均±ｓ、ｅ、ｍ　：　８〜９個の組織）をテスト化
合物との１５分の接触時間後に求めた。

（２）　　ウサギから単離した腸間膜動脈。

腸間膜動脈（３箇のリング）′！ｉｌ−オスのニューシ
ーラント・ホワイト・ラビットから除去しそして下ａｚ
の組成（ｍＭ）を有するリンゲル（Ｒｉｎ俵ｒ）溶液（
３７℃）を含む］、　Ｏｍｇの器官浴に１．５〜２．Ｏ
ｇの静止張力で入れた。

ＮａＣｅ　　１２０．８：Ｋ（Ｊ　５゜９　：　ＣａＣ
ｅｔ　２゜５　”、Ｍ９Ｃｈ　１．２　：ＨＥＰＥＳ　
５．８ニゲルコース１１，５゜浴の溶液に９５係酸青及
び５係二酸化炭素の混合物を通気した。

３０ｍＭ　　又は９０ｍＭの何れかのＫＣＩＩ　ｋ加え
て組織を収縮させる前に各標品’？１〜１一時間放置し
て平衡にした。ＫＣｅによる緊張した収縮を緩めるテス
ト化合物の能力は、種々の製産のテスト化合物により生
ずる減少係（平均±ｓ、ｅ、ｍ、：　４〜９個の組織）
を評価することにより求めらｔ′Ｉた。

結果（１）　　ラットから単離された門脈：自然発生的な収
自然発生　　Ｃａ”＋　（３ｍＭ）化合物１　　　１．２　　　　　１．５（０，１３７〜
７．８）　　　（０，８７〜３，５）ＩＣ，、は収縮ｉ
　５０　％減少させる化合物の濃度である。カッコは９
５係信頼限界を示す。

従って化合物ｌはこの単離された怖管標品において自然
発生的な収縮の抑制剤及び添加されたカルシウムによる
収縮の抑制剤として等しい能力を有する。

３０ｍＭ　ＫＣｅ　　　９０ｍＭ　ＫＣｅ化合物１　　
　　５．１　　　　　）１０−’Ｍ（１，５〜１８）ＩＣあはＭＣＩによる収縮を半分にする化合物ｌの濃朋
である。カッコは９５幅信頼限界を示す。

従って化合物１はカリウムの全部ではないが部分的な脱
分極濃度による収縮に拮抗する。低濃度のＫＣｅにより
仲介される収縮に対する化合物ｌの効果は暎電位を過分
極する化合物と合致し、それにより電位により操作され
るカルシウムチャンネルを脱分極刺激に応答してより開
かないようにし。

この機構によりカルシウム内向き流束は低下されるＯ高濃度のＫＣｅに対する化合物１の有効性はＫ（Ｊによ
る著して脱分極が化合物ｌの過分極作用を克服すること
を示す。

前述のヨーロッパ公報及び米国特許に鍔？載された実施
例の化合物は又テストされそしてテス）１及び２におい
て活性であることが分った。

効果１　　　　０．３　　　　　　４４±４．　　　　　　
＋　８．７±２．３２　　　１．０　　　　３ｆｌ±４
　　　　＋８．２±３．７値は平均士Ｓ、Ｄである；６
匹のラット／処理ＭＡＲＰ＝平均動脈血圧Ｐｏ雪の変化＝処理によりもたらされる筋肉ＰＯ。

の平均の変化凡そ低怖圧投与量において化合物ｌ及び２はラットの低
酸素骨格筋の酸素圧（Ｐｏ２）を大きく増大させる。局
所の組織ＰＣｈの測定は組織が酸素を供給される程度の
客観的な評価でありそしてこのパラメーターが間欠波性
の患者において低い。従って組織の酸素供給を改善する
化合物ｌ及び２の能力はヒトにおける閉塞性の末梢血管
疾患の治療の化合物１及び２の使用を示す。

、全　　　　　　　　　代理人　弁理士　　秋　沢　政
　光信１名昭和６０年７り？日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２の何れか一つは水素であり他は
Ｃ＿１〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルコ
キシカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ＿１〜＿６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、
シアノ、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ＿１〜＿６アル
キルスルフィニル、Ｃ＿１〜＿６アルキルスルホニル、
Ｃ＿１〜＿６アルコキシスルフィニル、Ｃ＿１〜＿６ア
ルコキシスルホニル、Ｃ＿１〜＿６アルキルカルボニル
アミノ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ
＿１〜＿６アルキル−チオカルボニル、Ｃ＿１〜＿６ア
ルコキシ−チオカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルキル−チ
オカルボニルオキシ、Ｃ＿１〜＿６アルキル−チオール
メチル、ホルミルであるか又はアミノ部分が１〜２個の
Ｃ＿１〜＿６アルキル基により置換されていてもよいア
ミノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノカルボ
ニルであるか又はＣ＿１〜＿６アルキルスルフィニルア
ミノ、Ｃ＿１〜＿６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ＿１
〜＿６アルコキシスルフィニルアミノ又はＣ＿１〜＿６
アルコキシスルホニルアミノであるか又はＣ＿１〜＿６
アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端置換
されたエチレニルであるか又は−Ｃ（Ｃ＿１〜＿６アル
キル）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ＿１〜＿６アルキル）ＮＮＨ
＿２の群から選ばれるか、又はＲ＿１及びＲ＿２の一つ
はニトロ、シアノ又はＣ＿１〜＿３アルキルカルボニル
であり他は１〜２個のＣ＿１〜＿６アルキルにより又は
Ｃ＿２〜＿７アルカノイルにより置換されていてもよい
アミノ又はメトキシであり；Ｒ＿３及びＲ＿４の一つは水素又はＣ＿１〜＿４アルキ
ルであり他はＣ＿１〜＿４アルキルであるか又はＲ＿３
及びＲ＿４は一緒になつてＣ＿２〜＿５ポリメチレンで
あり；Ｒ＿５は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコ
キシ又はＣ＿１〜＿７アシルオキシでありＲ＿６は水素
であるか又はＲ＿５及びＲ＿６は一緒になつて結合であ
り；Ｒ＿７は水素であるか又はヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿
６アルコキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニル又は
カルボキシにより置換されていてもよいＣ＿１〜＿６ア
ルキル、又はハロゲンにより置換されたＣ＿１〜＿６ア
ルキル又は、Ｃ＿２〜＿６アルケニル；Ｃ＿１〜＿６ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜＿１＿２カルボン酸アシル
であるか又は１〜２個のＣ＿１〜＿６アルキル基により
置換されていてもよいアミノ又はアミノカルボニルの群
から選ばれた１個以上の基又は原子により置換されてい
てもよいアリール又はヘテロアリールであり；Ｒ＿８は
水素又はＣ＿１〜＿６アルキルであり；又はＲ＿７及び
Ｒ＿８は一緒になつてＣ＿３〜＿４ポリメチレン又は−
ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｍ−｛式
中ｍ及びｎは０〜２の整数であつてｍ＋ｎは１又は２で
ありそしてＺは酸素、硫黄又はＮＲ＿９（式中Ｒ＿９は
水素、Ｃ＿１〜＿９アルキル、Ｃ＿２〜＿７アルカノイ
ル、フェニルＣ＿１〜＿４アルキル、ナフチルカルボニ
ル、フェニルカルボニル又はベンジルカルボニルであつ
てフェニル又はナフチル環において１〜２個のＣ＿１〜
＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ又はハロゲンに
より置換されていてもよい）である｝であり；単環−又
は二環−ヘテロアリールカルボニルであり；Ｘは酸素又
は硫黄であり：そしてＲ＿８ＮＣＸＲ＿７部分はＲ＿５
がヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ又はＣ＿１〜＿
７アシルオキシのときＲ＿５基に対してトランスである
〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物及び
製薬上許容しうる担体よりなるうつ血性心臓疾患、狭心
症、末梢血管疾患及び／又は脳血管疾患の治療及び／又
は予防に用いられる医薬組成物。
（２）Ｒ＿１及びＲ＿２の一つが水素であり他がＣ＿１
〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカ
ルボニル、ニトロ又はシアノである特許請求の範囲第（
１）項記載の組成物。
（３）Ｒ＿１がシアノでありＲ＿２が水素である特許請
求の範囲第（２）項記載の組成物。
（４）Ｒ＿３及びＲ＿４がともにメチルである特許請求
の範囲第（１）〜（３）項の何れか一つの項記載の組成
物。
（５）Ｒ＿５がヒドロキシでありＲ＿６が水素である特
許請求の範囲第（１）〜（５）項の何れか一つの項記載
の組成物。
（６）Ｒ＿７及びＲ＿８が一緒になつてＣ＿４又はＣ＿
５ポリメチレンを形成する特許請求の範囲第（１）〜（
５）項の何れか一つの項記載の組成物。
（７）Ｒ＿７がメチルでありＲ＿８がメチル、エチル又
は水素である特許請求の範囲第（１）〜（６）項の何れ
か一つの項記載の組成物。
（８）式（ I ）の化合物が式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中ｐは１又は２であり残りの置換基は特許請求の範
囲第（１）項で規定された通りである）の化合物である
特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
（９）式（ I ）の化合物が６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ
−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ールである特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
（１０）式（ I ）の化合物がトランス−４−Ｎ−アセ
チル−エチルアミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ールである特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
（１１）末梢血管疾患の治療及び／又は予防に用いられ
る特許請求の範囲第（９）又（１０）項記載の組成物。