JPS61501089A - 環式ジスルホン酸エステル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 環式ジスシホン酸エステル化合物 １、発明の分野 本発明は二官能性アルキル化化合物１ζ関し、更に詳しくは、環式ジスルホン酸 エステルアルキル化化合物アルキル化剤は、癌の主要な化学療法化合物である。

臨床的に使用されている大部分のアルキル化剤は、２本鎖ＤＮＡの相対する鎖、 即ちＤＮＡおよびそれｆこ関連するタンパク質などの生体分子と反応し、これを フラグメント化するか、または架橋結合させ得る２個の化学反応中心を持った二 官能性化合物である。このアルキル化剤を使用して生体分子をアルキル化すると 、細胞内代謝、特に核酸の復製および／または転写；こ於いて種々の欠損が生じ るが、これは、正常な体細胞よりも急速に増殖する癌細胞にとって、より致命的 なことである。

二官能性アルキル化剤の１種に、通常白血病の治療に使用される線状の非電荷ジ スルホン酸・トがあり、その−例としてブサルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ　）　 〔ミレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ　）、ブロー−ウ１１Ｌｔカム（Ｂｕｒｒｏｕｇｈ ｓＷｅｌｌｃｏｍｅ　）　］が挙げられる〔ガイド・ツー・セラピユーチック番 オンコロジー（Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ　 ）、バーゲビン（Ｂｅｒｇｅｖｉｎ　）　、　Ｐ、Ｒ，ら、編者：ウィリアムス （Ｗｉ　Ｉ　ｌ　ｉａｍｓ　）およびウイルキンス（Ｗｉｌｋｉｎｓ　）、バル チモア／ロンドン（１９７９）、Ｐｌｌｏ、１゜　この種の化合物は、標的とな る生体分子、例えばＤ　Ｎ　Ａ塩基と核反応することにより作用を開始し、この 標的をアルキル化し、遊離の、荷電したスルホン酸基を分離させる。次ぎに非荷 電スルホン酸エステルアルキル化基が第２の核反応を起こし、もとの標的分子と 第２の標的とを架橋し、第２のスルホン酸基を分離させる。即ち、この二官能性 反応系には、非荷電中間体アルキル化基が関与する。この１，４−ブタンジオー ルスルホネート〔プルサルファン（Ｂｕｌｓｕｌｆａｎ）〕は、これよりアルキ ル鎖の短い、あるいは長い線状スルホネートａよりも治療効果が高い。

本発明は一般構造式： 〔式中、ｍ　＝　Ｑまたは１、ｎ＝１〜５、Ｒ＝Ｈ。

ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ／］ で示される環式ジスルホン酸エステルに関するものである。本発明の化合物は、 ＤＮＡの如き生体分子をフラグメント化したり、あるいは抜酸須やその関連タン パク質の様な各種の核性含有生体分子を架橋結合させるための二官能性薬剤とし て有用である。ｍ＝＝Ｑ。

ｎ＝２、モしてＲ＝Ｈである環式ジスルホン酸エステルは、唾乳動物のリンパ球 性白血病、リンパ球様白血病、黒色層、ヒトの乳癌移植腫瘍（ヒトの乳癌をマウ スの腎臓に移植して作成した腫瘍ンおよび卵巣癌を含む種々の動物の癌の治療に 有効であるａｍ＝０、ｎ　＝　３または４．Ｒ−Ｈである環式ジスルホン酸エス テル類も抗白血病活性があることがわかった。

線状ジスルホン酸エステル類とは違って（この場合はブタンジオール化合物か最 も治療活性が高い）、本発明の環式化合物の中では、エタンジオール（ｎ＝２） およびベンタンジオール（ｎ＝５　）のジスルホン酸エステルが白血病動物を治 療するのに最も有効である。

本発明の環式エステル頚は、本明細書に示した様に、白血病以外の癌、特に黒色 層、乳癌移植腫瘍（プレスト・キセノグラフト）および卵巣癌の治療にも有効で 一ト項と違って、ジエステル環が開き、本発明の環式ジエステル化合物への、初 めの核的攻撃によって、荷電スルホン酸末端基を持った中間体線状スルホネート が生じる。従って、本発明は、より一般的には、最初のヌクレオファイル−Ｎ１ 　と反応して式：〔式中、ｎ、ｍおよびλは前記と同意義である〕で示されるヌ クレオファイル−反応性中間体を生成することができる二官能性架橋結合剤を包 含するものである。この結合剤は前記の環式化合物のタイプであってもよいし式 ： Ｒ艮 で示される線状化合物であってもよい。

本発明はまた、前記の環式ジスルホン酸エステル化合物の合成法を提供するもの である。前記の構造に於いてｎ　＝　ｌである環式ジスルホン酸エステルを合成 するための特に有用な１つの方法は、アルカンジスルホニルクロリドを銀塩と反 応させて相当する銀ジスルホネートを生成させ、これをジブロモエタンまたはシ ョートメタンの様なジハロアルカンと反応させる。ｎ＝２〜５である化合物を製 造するのに有用な第２の方法は、脂肪族または芳香族第３級アミン、例えばトリ エチルアミンまたはコリジンの存在下でアルカンジスルホニルクロリドを直接ア ルカンジオールと反応させることである。生成したエステルによるアミンのアル キル化を避けるために、第３級アミンを、その他の反応体に、低温で１加する。

本発明のもう１つの目的は、治療有効量の環式ジスルホン酸化合物で癌にかかつ ている哺乳動物を処置することからなる、哺乳動物の癌、特にリンパ球性および リンパ球様白血病、黒色癌、ヒトの乳癌移植腫瘍および卵巣癌を治療する方法を 提供ｒるものである。

本発明の総体的な目的は、種々のタイプの癌の治療に有効な新しい系列の架橋結 合化合物を提供すること１こある。

本発明のもう１つの目的は、第１番目のヌクレオファイルと反応して荷電したス ルホン酸末端基を持ったヌクレオファイル−反応性中間体を生成し得るジスルホ ン酸エステルニ官能性架橋結合剤を提供すること１こある。

更に、本発明のもう１つの目的は、薬物試験および製造にみあう収率で容易に製 造される環式二宮脂性アルキル化化合物群を提供することにある。

本発明のこれらの目的や特徴、およびその他の目的や特徴は、以下の本発明の詳 細な説明および実施例から、より明らかとなろう。

本発明の詳細な説明 本発明の環式ジスルホン酸エステルは、以下の第１節（こ述べる新規な方法によ り合成される。第２節では、ＤＮＡ鎖の破壊および関連タンパク質へのＤＮＡの 架橋結合を生じる環式ジスルホン酸エステルとＤＮＡとの反応について述べる。

この節では、荷電したスルホン酸末端基を持った線状ジスルホン酸エステルにつ いでも考察する。この化合物は、環式化合物の場合と同様に２本鎖Ｉ）　Ｎ　Ａ と反応する。この線状の荷電架橋結合剤の合成法１こついても記載する。５つの 異なったタイプの哺乳動物の癌の治療に選択された環式ジスルホン酸エステル化 合物を使用する各種の薬物治療法については第３節で概説する。

本発明は一般構造式： 〔式中、ｍ　＝　Ｑまたは１、ｎ＝１〜５、Ｒ＝Ｈ。

ｃＨ１ＣＨ３ＣＨ２またはＣｌである〕で示される環式ジスルホン酸エステルを 提供するものである。

第１番目の合成法は、ｎ　＝　ｌであるこのタイプの化合物の合成に特に適して いる。この方法は一般（こ、式：〔式中、ｍおよびλは前記と同意義である〕で 示されるアルカンジスルホニルクロリドヲ、相当する銀ジスルホネートが得られ る条件下で、銀塩、好ましくは炭酸銀と反応させることからなる。実験の結果、 この反応は完全に無水の条件下で暗所で行なうのが好ましいことがわかった。メ タンジスルホニルクロリドの様なアルカンジスルホニルクロリドを、アセトニト リルの様な適当な溶媒に溶かし、この溶液に、ジスルホニルクロリド１モル当た り２モルよりやや過剰の銀の割合で、炭酸銀の様な銀塩を添加する。この混合物 を初期の発熱反応の間４０℃以下に保ち、次いで室温で２４時間攪拌する。生成 した塩化銀の粉末を漏失する。以下の実施例１て述べる方法により、理論量の約 ８８．５％に当たるメタンジスルホン酸銀が得られる。

この合成法の第２段階では、生成したでのアルカンジスルホン酸銀を式： ％式％） 〔式中、ｎ　＝＝　ｌ〜４、Ｘは臭素または沃素である〕で示されるシバライド と反応させる。例えば、適当な溶媒、例えばアセトニトリルに溶解したメタンジ スルホン酸銀を、約１：１のモル比でシバライドに加え、この混合物を室温で数 週間放置するか、あるいは光の存在下で数日間加熱還流する。沈殿した銀塩を濾 過し、淵液を減圧下で蒸発させると通常淡褐色の油状残留物が得られ、これに所 望の生成物が含まれている。この残留物を塩化メチレンの様な適当な溶媒に溶か し、これを脱色炭の様な精製剤をその溶媒に加えて処理してもよい。この生成物 を結晶化させるため、シクロヘキサンの様な２番目の溶媒を、上澄が濁るまで添 加する。

シクロヘキサン：塩化メチレン（２：１）の溶媒系で再結晶して所望の純度にし てもよい。生成物の確認は、例えばＣＨ２およびＳＯ２伸縮振動の様な赤外（Ｉ Ｒ）特性値、および、例えばＣＨ２−５０２プロトン、末端−ＣＨ２−０プロト ンおよび中央のＣＨ２プロトンなどのプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性値によ って行なうことができる。更に、生成物の元素分析実測値を理論値と比較するこ と（こよって、生成物を確認することができる。

実施例ＩＩは、１−４ジブロモブタンおよびメタンジスルホン酸銀からのテトラ メチレンメタンジスルホネート（ｍ＝０、ｎ　＝　４、Ｒ＝Ｈ）　、別名１．５ ．２．４−ジオキサジチオカン−２，２，４，４−テトロキシドの製造について 記載している。この方法で、再結晶後１こ小さい白色針状晶が得られ、その最終 重量によると通算収率は約３，７９％であった。実施例■には、メタンジスルホ ン酸銀と１，３　−ジブロモプロパンからトリメチレンメタンジスルホネー）（ ｍ＝０、口＝３、Ｒ＝ＨＯ１別Ｊ名１．５．２．４−ジオキサジチオカン−２、 ２，４，４−テトロキシドを製造する方法が記載さレテイる。トリメチレンメタ ンジスルホネートと同定された小さい白色結晶が約１１％の収率で得られた。

実施例■はエチレンメタンジスルホネートの合成について記載している。この実 施例に記載されている別法の収率は、シクロヘキサン−塩化メチレン混合物から の再結晶後、２．１８％および２．７８％であった。メチレンメタンジスルホネ ート（ｍ＝０、ｎ＝ｌ、Ｒ＝Ｈ）、別名１．５．２．４−ジオキサジチアン−２ ，２，４゜４−テトロキシドの合成法は、実施例■に記載されており、ここでは メタンジスルホン酸銀ヲ、アセトニトリル中、略当モル量のショートメタンと反 応させでいる。全生成物の収率は約２．２２％であった。

本発明の新規な環式ジスルホネートエステル項を合成するための第２の一般的方 法は、ｍ＝Ｑ、ｎ＝２〜５、艮＝ＨまたはＣＨ３である講壇の化合物に持ｆこ好 適である。この方法は、一般的に、式： ％式％（ 〔式中、ｎ＝２〜５である〕 で示されるジオールをテトラヒドロフランまたはエチレングリコールのジメチル エーテル（グライム）などの溶媒に添加し、この溶液に、同じ溶媒に入れた式： 〔式中、Ｒ＝ＨまたはＣＨ３である〕 て示される約当モル量のアルカンジスルホニルクロリドを加える。この混合物を 少なくとも約−２０℃１こ冷却し、脂肪族または芳香族第３級アミンを滴加する 。

好ましい第３＠アミン；こはトリエチルアミンおよびコリジン、第３級芳香族ア ミン、が含まれる。この反応混合物を０℃またはそれより僅か；こ高い温度まで 温め、生成した塩酸塩を戸云する。枦液を減圧下で蒸発させ、通常、淡黄電油を 含んでいる残留物を適当な溶媒、例えば塩化メチレンに溶解する。塩化メチレン ；シクロヘキサンなどの適当な溶媒から再結晶すると、所望の再結晶生成物であ る軽し）結晶性粉末が得られる。生成物は、前記した様なＩλおよびＮＭλ特性 値および元素分析により確認することができる。

実施例■は、上１こ記載した方法でペンタメチレンメタンジスルホネ−Ｂｍ＝ｏ 、ｎ　＝　５、λ＝Ｈ）、別名１．５．２．４−ジオキサジチオカン−，２，４ ，４−テトロキシドを製造する方法を記載している。グライム中の１−５−ベン タンジオール溶液を、同一溶媒に入れたメタンジスルホニルクロリドと混合し、 この混合物に、無水条件下でトリエチルアミンを滴加した。

アミンの塩酸塩残渣を除いて溶媒を蒸発させた後、油状残留物を塩化メチレンに 再溶解し、水性洗液で３回洗争し、塩化メチレン：シクロヘキサン溶媒系から結 晶化させた。この方法により約６．７５％の収率で純生成物を得た。実施例■お よび■は、コリジンを滴下しながらテトラヒドロフラン中でエチレングリコール とメタンジスルホニルクロリドからエチレンメタンジスルホ不−）（ｍ＝Ｏ１ｎ 　＝　２、Ｒ＝Ｈ）を合成する同様の反応について記載している。再結晶した生 成物を２５％の収率て得た。実施例ＩＸおよびＸは、それぞれトリメチレンおよ びテトラメチレンメタンジスルホネートを製造するための同様の反応（こついて 記載している。

実施例ＸＩ　−ＸＩＶは、ｎ−５（実施例ＸＩ）、ｎ　＝　４（実施例ＸＩ）、 ｎ＝３（実施例ＸＭ）およびｎ　＝　２（実施例ＩＸ　）の１，１−エタンジス ルホネート（ｍ＝０、艮＝ＣＨ３）の合成について記載している。ｎ＝１である 環式ジスルホネート化合物はこの合成法では製造することができないことに注意 すべきである。

実ｍ例ＸＩでは、ペンタメチレン１．１−エタンジスルホネートが２％の収率で 得られた。実施例ＸＩＩでは、精製したテトラメチレン１，１−エタンジスルホ ネートが０．２％の収率で得られた。実施例Ｘｆｆ１の方法（こより、トリメチ レン１．１−エタンジスルホネートが約３６％の収率で得られ、実施例ＸＩＶ　 では精製したエチレン１，１−エタンジスルホネートが２５％の収率で得られた 。

ここに記載した一般的な合成法１こ於いて、特）こアルカンジスルホニルクロリ ド出発物質シζついて変更を加えることにより、提示した各種のλ基およびｍ値 の化合物を製造し得ることは実施例から明らかであろう。

■、環式ジスルホネートエステルアルキル化反応本発明の環式ジスルホン酸エス テル化合物は、ヌクレオファイル含有生体内分子と反応することができる化学反 応中心を各ＣＨ２−０基炭素に持っている。１番目のヌクレオファイル（−Ｎ１ 　と呼ぶ）と環式ジスルホン酸エステルとの初期アルキル化反応の一１壊果、酸 二で示される負；こ荷電した５０３−末端基を持った線状の中間体が生成する。

この線状化したアルキル化中間体は、環式化合物とは著しく異なった溶解性およ び荷電特性を持つでいることは理解されるはずである。これらの荷電および溶解 特性が、この化合物が、アルキル化された生体内分子に対してとる立体配置に影 響を与えると期待される。具体的）こいうと、この荷電した末端基は、２本望Ｄ 　Ｎ　Ａ　ｌこ関連している正に荷電したヒストンと相互作用する。本発明を支 持するために行なわれた予備実験の結果、環式エチレンジスルホン酸エステル（ ｎ＝２）は、ヒト胎児肺線惟芽細、抱、工〜（Ｒ−９０セルラインおよびその５ Ｖ−４Ｑ−形質転換対応物、ＶＡ−１３セルライン（これは、グアニンの０６位 に於ける小アルキル障害を修復する能力を欠いている）の両者ｉこ於いて、Ｄ　 Ｎ　ＡとＤ　Ｎ　Ａ関連タンパク質を架橋結合させる活性を有することが判明し た。興味あることは、ｎ　＝　２の化合物で処理された両細胞に於いで、両方の フランク鎖のハイレベルな破壊およびアルカリ−不安定障害（ＰＨ１２，６）が 観察されたが、ｎ　＝　２の化合物で処理された細胞中ではＤＮＡ／ＤＮＡ架橋 がほとんど、あるいは全く観察されなかったことである。検出された鎖の破壊が ハイレベルであったこと、およびＩＭＲ−ｇＱ　セルライン（これはグアニンの ０６位に於ける小さいアルキル障害を除去することができる）に於いて毒性が低 かったことは、観察された鎖の破壊は薬物によって惹起されるのではなく、酵素 の修復活性１こよって惹起されることを示唆している。

初期のアルキル化に続いて、線状化した荷電コンプレックスが、第２のヌクレオ ファイルＮ２　と、２番目の核反応２こ関与することができ、架橋結合したーＮ １−　（ＣＨ，）ｎ　−Ｎ２コンプレックスを形成し、第２の荷電スルホン酸を 放出する。

本発明は、もつと一般的（こ言えば、初期アルキル化反応の後のスルホン酸末端 基（こより特徴づけられるジスルホン酸エステルを目的物質とするものである。

この性質を持った線状ジスルホン酸エステルは、一般構造式； 〔式中、ｍ　＝　Ｑ、ｎ＝１〜５、Ｒ−１−ｈ１ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２またはＣ ２’３ で示される。この構造をみると、０−Ｃ）（２炭素］こ於ける、ヌクレオファイ ルＮ１による初期の核攻撃；こより、相当する環式ジスルホン酸エステルが関与 する初期求核反応の結果生じるコンプレックスと同じＮ１−アルキル化剤コンプ レックスが生じることがわかる、タンスルホン酸）　エタ７　（ｍ＝Ｑ　１　Ｒ ＝Ｈ，ｎ　＝２）の合成法を示している。この方法では、メタンジスルホニルク ロリドを、ジエチルエーテルの存在下で水と反応させ、相当するクロロスルホニ ルメタンスルホン酸を生成させる。この化学中間体のスルホン酸基を、既知の方 法（こ従い、トリメチルシリルクロリドまたはＬ−ブチルジメチルシリルクロリ ドと反応させて保護する。次いでこの化合物をプライムの環な適当なｉｓ媒中、 芳香族または脂肪族の第３級アミン、例えばトリエチルアミンを一２０℃で、商 加しながら、エチレングリコールと反応させる。その生成物をＨ，Ｏおよび重炭 酸塩で処理して化合物中のシリルエステルを加水分解し、この生！ｌｉｌ！２物 の所望の塩を生成せしめるっＩＩｌ、Ｗ式メタンジスルホネートエステルの抗癌 活性種々のタイプの哺乳動物の唐に対する環式メタンジスルホネートの有効性を 調へたつこの実験では、以下のタイプの癌のいずれか１つを持つでいると確認さ れたマウスの個々の個体を使用した：リンパ球性白血書、リンパ球様白血病、黒 色３、ヒトの乳癌移植１瘍および卵巣癌。それぞれのタイプの癌につき、はぼ同 じサイズ２よび体重の一群の動物を、被験薬物の量が増加していく各種投与レベ ルの１つで処置して最適投与量を決めた（これは、最大の生存期間または腫瘍増 殖阻止によって判定した）。

各試験１こ於いて、動物を等しい動物数の２群）こわけた、対照群には薬物の担 体のみを与え、処置群）こは担体；こ入れた最適投与量の薬物を与えた。リンパ 球性白血書、リンパ球様白血病、黒色布および卵巣卒に関する実験では、対、咳 動吻の生存日数の中央値（Ｃ）に対する処璽劾吻の生存日数の中央値（Ｔ）の割 合、即ちＴ、Ｃ比、で薬物の有効性を表わした。ヒトの乳毫移Ｍ遁傷；こ対する 薬物の有効性は、対原動物の１犀サイズ（Ｃ）：こ対する処１動物の腫瘍サイズ の比で表わしたつエチレンメタンスルホネート薬物処置の処置プロトコールおよ び遵られた結果を実施例ＸＶＩに記載した。

そのデータ１こよると、エチレンメタンスルホネートは、実施例に記載された全 てのタイプの癌について、生存期間を延長し、または腫瘍の増殖を阻止する。

更に、ｎ　＝　２〜４の架橋結合鎖長を持った環式ジスルホン酸エステルの治療 効果を比較する目的で、リンパ球性白血病のマウス２群を、トリメチレンメタン ジスルホネート（ｎ＝３　）およびテトラメチレンメタンジスルホネート（ｎ＝ ４　）のいずれかで処置した。試験条件およびプロトコールは実施例ＸＶＩ　の 試験の場合と実質的に同じであり、ｎ　＝　３およびｎ　＝　４の化合物につい て、それぞれ実施例Ｘ■■およびＸ■■に記載した。トリメチレンおよびテトラ メチレンメタンジスルホネート化合物は共に、Ｔ／Ｃ比で測定した結果、有意な 抗−白血病活性を示した。しかし、白血病動物の生存期間を延長させる点では、 両者とも、環式エチレンメタンジスルホネートエステルより明らかに有効比が劣 っていた。

以上のことから、本発明の各種の目的が理解されよう。本明細書に記載の環式ジ スルホン酸エステルは、その構造および反応性が非荷電線状ジスルホン酸−゛ス テルと全く異なる新しい系列の架橋結合剤である。本発明に係る新規化合物群の 内の１つは、白血病、卵巣１酒、黒色店およびヒトの乳癌移植型３を含む種々の 癌の治療に有効であることが判明した。

本発明の化合物は、本明細書で詳述した方法のいずれか１つ、または両方の方法 で容易に製造され、その化合物の内の数種のものは、約２５％以上の収率で得る ことができる、 以下に各種の合成法および処置プロトコールについて実施例を挙げるが、これは 本発明の範囲を限定することを意図したものではない。

実施倒置　無水メタンジスルホン酸銀の製造全製造工程を、完全に無水な暗条件 下で実施した。

ガラス器具はすべて、乾燥機中、１１０℃で少くとも１時間半加熱した。メタン ジスルホニルクロリドは、既知の方法で合成した〔例えばシュローター、Ｇ、ア ＋−Ｌ’７−７’７−ケミ−（５ｃｈｒｏｅｔｅｒ　、Ｇ、、　Ａｎｎ　Ｃｈｅ ｍ）（１９１９）１６１−２５７参照〕。再蒸留したメタンジスルホニルクロ’ Ｊ　）’　（２，Ｑ　Ｏｇ　、０．００９モル）を、バーディツク・アンド・ジ ャクソン研究所（マスキーボン、ミシガ７　）　（Ｂｕｒｄｉｃｋ　２Ｌｎｄ　 ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ　ＭＩ）　］か ら入手した７セトニトリル１５葱に入れて平衡滴下ロート１こ移した。

アセトニトリルは、Ｐ２Ｏ５を入れて蒸留した。Ｊ、Ｔ。

バーカー・ケミカル社（フィリップスバーブ、ニューシャーシー）　（Ｊ、Ｔ、 　Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、　Ｎ Ｊ　）　）より入手した分析等級の炭酸銀（９９，８％）を量り（５，２２ｇ、 ０．０１９モル）、平衡ｏ　−ト、乾燥管付きの還流冷却器および温度計を備え た三ロフラスコに入れた。攪拌バーを入れた後、ジスルホニルクロリド溶液を徐 々に滴下した。混合物は発熱し、気体が発生した。氷水浴ｆこ入れて温度を４０ ℃以下に保った。攪拌バーをなるべく早く始動させ、混合物を室温で約２４時間 攪拌した。反応混合物を押退して、塩化銀および未反応の炭酸銀を含有する淡紫 色の粉末を得たつ乾燥した後・の粉末の重量は２．９９ｇであり、炭酸銀が完全 に反応した場合の塩化銀の理論１−量を０．２９ｇ上回った、この数値；こ基く と、ｐ液中のメタンジスルホン酸銀の収率は約８８．５％であった。

製造 アルドリッチ・ケミカル社（ミルウナーキー、ライスｍｌ　７　’ｉ　７　）　 〔Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ　。

〜Ｖｌ））　より入手しテこ；屯伜−ｊ１．↓−ンブロモブタン（２，０３ｇ、 ０．００９モル）を、新しく調製した実施例１のアセトニトリル中のメタンジス ルホン酸銀溶液１００−を入れたフラスコ１こ加えた。フラスコ（こ栓をして暗 所（こ室温で８週間置くと、その間（こ黄緑色の沈殿が生成し、フラスコの底１ こ沈んだ。この琶濁液を濾過し、戸、夜を乾燥アセトニトリルで洗滌すると、臭 化銀琶濁したつこの・ｙ濁液を濾過し、沖液を実施何重に従って乾燥した。、濾 過物の乾燥重量は２．３４グラムであり、ジブロモブタンとメタンジスルホン酸 銀が完全；こ反応した場合に生じる臭化銀の理論重量の６７．７％であった。

もとの−液を減圧下で乾燥すると、淡茶色の油状物言が得られた。この油状物質 を塩１メチレンで洗滌すると、茶色のゴム状物型および、蜀った上清か得られた ユ上清をデカントして脱色炭て処理した。濾過して脱色炭を除去すると無色透′ ３Ａな溶、夜が得られたつ減圧下で、容謀を除去すると微小−白色の立方体結晶 か得られたうこの結晶をシクロネヘキサンー塩化メチレン（２／１）混液より再 結晶した。微小な白色の計状結晶が得らち、乾燥した後秤量した。その１さは、 ０．０８２ｇであり、これは収率３．７９％に相当する。生成物の遊点は、１４ ３−１４４℃であった。生成物のＮ　Ｍ　Ｒおよび工λスペクトル分近は、テト ラメチルメタンジスルホネートと思われるスペクトル特性を示した。生成物の元 素分析（Ｃ５Ｈ１ｏ０６Ｓ２　として）は理論値がＣ１２６，０８：Ｈ１４，３ ８；　Ｓ、　２７．８５　であり、実測値はＣ，２６，０８：Ｈ，４，７７：　 Ｓ、　２７．６６　であった。

新しく調製した実施何重の乾燥アセトニトリル１００ｍｚ中のメタンジスルホン 酸銀溶液（こ、アルドリッチ・ケミカル社より入手した純粋す１．３−ジブロモ プロパン（４，７６ｇ、０．０２４モル）を加えた。この混合物を８２°で３日 間加熱還流すると、黄緑色の粉末が生成した。この粉末を濾過し、乾燥アセトニ トリルで洗滌した後、−過し、乾燥し、次いで重さを量った。乾燥重量５．９２ グラムは、ジブロモプロパンとメタンジスルホン酸銀の完全な反応に基（臭（ヒ 銀の期待重量の６５．５９６に相当する。還流反応物の１容媒を減圧下で除去し 、残留した油状物質を実施例■におけるテトラメチレンメタンジスルホネートの 精製に記載した方法で処理した。得られた微小な白色結晶は０．５６３グラムで あって、これは収率１１％（こ相当し、融点１５６〜１５７．５℃および１８５ ．５〜１８６．５℃を示す。２回再結晶した化合物のＮＭλおよびＩλスペクト ルは、トリメチレンメタンノスルホネートに特有の特徴を示した３元素分析（Ｃ ４Ｈｓ　Ｏ６Ｓ　２として）は理論値がＣ１２２，２２：　Ｅ（１３，７２：お よびＳ、２９．６６であり、実測値はＣ，２２，３１：　１．、　’、Ｈ，３， ６９；　およびＳ、２８．９１　であった。

新しく調製した、実施何重に従って得られたアセトニトリル約１００４中のメタ ンジスルホンｅ　銀’ｒｇ　、夜に、アルドリッチ・ケミカル社より入手した純 粋な１．２−ジブロモエタン（４，４２ｇ、０．０２４モル）を加えたつ８２℃ で４日間加熱還流した後、反応混合物を冷却しで濾過した。こうして得られた黄 緑色の粉末をアセトニトリルで洗滌し、乾燥して重量を測定したつこの乾燥粉末 ４．０１グラムは、反応が完全ｉこ行なわれた場合１こ生じる臭化銀の重量の４ ４，５％に相当する。還流反応物より得た漏液を減圧下で除去すると淡茶色の帖 ヰの油状物質が得られた。この油状物質を、実施例■と同様に塩化メチレンで処 理すると、濁った白色の上清および不透明な茶色のゴム状物質が生成した。上清 をデカントして脱色炭およびケイソウ土で処理した。これを−過した後の溶液は 無色透明であった。減圧下で溶媒を除去すると微小な白色結晶が４られた。これ をシクロヘキサン−塩化メチレン混液より再結晶し、真空乾燥した。乾燥後の重 量は０．１１３ｇであって理論収量の２．１８％：こ相当し、融へは約１７０℃ であったっ再結晶した生成物の１１およびＮ　Ｍ　Ｒスペクトルはエチレンメタ ンジスルホネートに特有な特徴を示したつ元素分析はＣ３Ｈ６０６Ｓ　２の計算 値に一致した。

ｆ屯伜な１，２−ジブロモエタン５．０９ｇ（０，０２８モル）およびメタンジ スルホン酸銀溶液１００−を使用して、上記と同じ操作を行なった７反芯は８２ ℃で１日加熱還流して行なったっ黄禄色の粉末は３．５５ｇあり、ＡｇＢｒの期 待型ｄより０．７５ｇ少なかった。総ｌコ０．１６２　ｇ、収率２．７８％の微 小な白色針状結晶を得た。

実施例ｖ　メチレンメタンジスルホネートの製造メタンジスルホン酸銀溶液、約 １００−を入れたフラスコに、還流冷却器および￥爆管を付けたユアルドリッチ ・ケミカル社より入手した純伜なショートメタン（５，０９ｇ、００１９モル） を加え、溶液を２日１間加熱還流した。生成した淡黄色の粉末を実施例■と同様 にして、−過し、洗滌し、次いで乾燥した。乾燥した沈殿の重量は５．７９ｇで あり、期待される八ｇＩの重量の７２．０％に相当した。沖液を実施例■に記載 した方法で処理すると、総重量０．０８１グラム、収率２．２２％、融截１４６ ℃〜１４６．５℃の微小な白色針状結晶ＩＲおよびＮＭＲスペクトル分析は、メ チレンメタンジスルホネートに特有な待致を示した。元素分析（Ｃ２Ｈ４０６Ｓ ２　として）；理論値：Ｃ，１２，７６：Ｈ１２，１４；Ｓ、３４．０９、実測 値：Ｃ１１２，９１；Ｈ。

２．１４：Ｓ、３４．１６ 実施例■　ペンタメチレンメタンジスルホネートの製造 本実施例および以下の実施例１．’ｆｆ　−ＸＩＩは、アルカンジスルホニルク ロリドと、ＨＯ−（ＣＨ２）　ｎ−０Ｈ（式中、ｎ　＝　２．３．４または５で ある］で示される型のジオールの反応）こよる環式アルカ／ジスルホン酸エステ ルの合成を説明するものであるユバ−ディック・アンド・ジャクソン研究所より 入手したエチレングリコールのジメチルエーテル（グライム）をナトリウムおよ びベンゾフェノンを入れて蒸留し、精製した。、埼裂したグライム３５０−中に 入れた、アルドリッチ・ケミカル社より入手した１、５−ベンタンジオール（１ ２，５ｇ、０．１２モル）溶液を、スターラーおよび温度計を備えたＩＥの三ロ 丸１左フラスコ中で攪拌したう反応フラスコはドワノールードライアイス浴で一 ２０℃の温度に保った。フィールド・Ｍ、およびリーク・Ｈ，Ｐ、（Ｆｉｌｄ、 　Ｍ、　ａｎｄ　Ｒｉｅｃｋ、　Ｈ，Ｐ、　）のケム・ツアイツング記載された 方法によって調製したメタンジスルホニルクロリド（２５，６ｇ、　０．１２モ ル）をグライム２５−（こ溶解したものを６０−の、商工ロートより徐々に加え た。イーストマン・オーガニック・ケミカルズ（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　）　（ロチニスター、ニュー　ヨー　／ｙ　（Ｒｏｃ ｈｅｓｔｅｒ　％ＮＹ　）　）より入手したトリエチルアミ７　（２４，３ｇ、 　０．２４　モ／ｌ／　）をグライム１２５ｄ　＋こ入れた溶液を、１時間で容 器に滴下した。Ｃａ　Ｃｌ　２を入れた乾燥ｉを滴下ロートに付けて水との接触 を避けるように注意したう滴下が完了した後、反応混合物を室温に戻して２時間 攪拌した。

反応混合物を減圧濾過して固形のトリエチルアミンヒドロクロリドを除去した。

固状のアミン塩酸塩残留物質をグライムで洗滌し、次いで乾燥すると重さは３７ ．０ｇであって、これは理論上の収電の１０４％ｌこ相当した。漏液をロータリ ーエバポレーターを使用して３７℃以下で蒸留し、グライムを除去した。残留物 を塩化メチレン１０ｆ）ｔ／ｌこ再溶解した後、以下の一連の冷却した水性洗液 で洗滌した：ａ）５％の重炭酸ナトリウム３０ｒｎｌで３回、ｂ）　Ｗ留水３ｏ Ｍｌで１回、およびｃ）　５％の塩酸３０−で３回。これらの洗１戊は４℃に冷 却して生成物の加水分解を最小限（こした、最柊的に号られた有機、ｌを〜１ｇ ５ｏ４　て乾燥した後、ロータリ一二バポレーターを使用して塩化メチレンを留 去した。粗生成物を最小量の塩化メチレンに再、′ｇ解した。

シクロヘキサンを加えて混合物を１か月間冷蔵庫：こ置き、混合物が透明になっ たら周期的にシクロヘキサンを追加し、生成物の結晶化を促進したつ生成した白 色の粉末を濾過し、次いで乾燥した。総１０．２２グラム、収＄６．７５％の結 晶化した生成物を得た。この生成物は１０２℃〜１０５℃で分解する１、この化 合物は、特有ｃＤ　ＣＨ２、ＳＯ２のＩＲ特性オヨＵ　ＣＨ２−（ＳＯ２）　２ 、ＣＨ−０、−ＣＨ２−のプロトンＮ　Ｍ　Ｒ特性によって間バーディツク・ア ンド・ジャクソン研究所より入手したテトラヒドロフランを、常法ｉこ従い、ナ トリウムベンゾフェノンを入れて新たに蒸留した。アルドリッチ・ケミカル社よ り入手したエチレングリコール（１，２４グラム）をテトラヒドロフラン２００ ．ｄに入れた溶液を、乾燥管に連結した５０−の圧平衡滴下ロート、攪拌機およ び低！温度計を備えた５００ゼの三ロフラスコに入れたつこの溶液を一２０℃に 冷却器、テトラヒドロフラン５０−中のメタンジスルホニルクロリド４．２６グ ラム（０，０２モル）を１５分、間で、面下コートより加えた５次いで、テトラ ヒドロフラン１２〇−中のイーストマン　オーガニック・ケミカルズより入手し たコリジン（４，８ｓ　ｇ、　０．０４モル）を、約１時１間で余々；こフラス コに加えた。反応？混合物を１０℃まで温めた後、生成したフリジン塩酸塩を枦 去した。

月夜を２０１王のロータリーエバポレーターでａ１宿した。残留物を渭真空（１ −２コ）下に約１５分間置き、次いで５％の冷ＨＣｌ５０ｉ　を加えてこの混合 物を冷弐市で一夜放Ｉした。濾過し、次瞥こ真空乾燥してメタンジスルホ７酸の エチレングリコールエステル１．０２ｇを得たが、これは収率２５％に相当し、 ｍ、ｐ、　１６５−１６９℃であった。生成物は、ＩにおよびプロトンＮＭＲス ペクトルで確認した。

実施例■；こ記載の方法を一耶変更して、テトラヒドロフランの代わり１こグラ イムを、コリジンの代わり（こトリエチルアミンを使用したつ　トリエチルアミ ン塩酸塩の濾過を行わず、最後の反応溶液を減圧蒸留した後（こ残留物を氷水１ こ取って／ｆ５過すると、メタンジスルホモルクロリド０．０４モルよりエチレ ンメタンジスルホネート４．６７ｇ（５７％収率）が邊られた。生成物を、９５ ℃−１０２℃に加熱した浴中、０．５−１．０業Ｈｇの真空下で昇華させて弧に 精製した。昇華１こよって、Ｎ〜１艮スペクトルによって検出された不純物の１ つが除かれた。昇華した物質を生物試験（こかけた。

エチレングリコールの代わりに１．３−プロパンジオールを使用し、実施例〜■ １こ記載の操作を、溶媒としてグライムを使用し、塩基としてトリエチルアミン を使用して行なった。グライムを蒸留した後の残留物を塩化メチレン；こ取り、 続いて重炭酸ナトリウム、水、次いで５％の塩酸で洗滌した。無水硫酸マグネシ ウムで塩化メチレンを乾燥した後、シクロヘキサンを加えて結晶化をうながした 。１．３−プロパンジオール２５．６ｇ　（０，１２モル）およびトリエチルア ミン２４．３ｇ（０，２４モル）より、トリメチレンメタンジスルホ不−１−２ ，６ｇ（１０％収率）を得た。この化合物は１３９℃−１４２℃の素点（分解） 、およびＩλ並びにＮＭλスペクトルで確認した。

実施例Ｘ　テトラメチレンメタンジスルホネートの製造一方法２ エチレングリコールの代わり）こ１．４−ブタンジオールを使用して実施例’Ｊ 　ｉこ記載の操作と同じ操作を行ない、等モル量の試薬より７％収率のエステル を得、これをｍ−ｐ、　１３５℃−１３６℃（分解）およびＩＲｌＮ　Ｍ　Ｒス ペクトル（こよって４＝した。

１．５−ベンタンジオール（４，１７ｇｌｏ、０４モル）を１リツトルの丸底フ ラスコ中のグライム３５０．、＋／ｉこ溶解し、この溶液を一２０℃に冷却した 。メタンジスルホニルクロリド（実施何重）と同じ操作で合成した１、１−エタ ンジスルホニルクロリドをグライム２５−；こＺ’４し、この溶液をフラスコ中 の溶液（こ滴下した。

トリエチルアミン（８，０８ｇ、　０．０８モル）をグライム１２５−；こ溶解 し、この溶液を１時間でベンタンジオール／エタンジスルホニルクロリド溶液に 加えた。

添加完了後、この混合物を水浴中、４５分間かけて２５℃；こした、ノ昆合吻を ３５℃以下の、ユ・宜で減圧回転万全させたう残留物を５％の重炭酸す）　ＩＪ ウム２０−で３回洗滌し、得られたエマルジョンを遠心分難したつこの洗浄操作 で最終的に得られた曲状物質より水をデカントし、塩化メチレンを加えた。この 溶媒は、明らか；こすべでの、あるいはほとんどの不純物を溶解したが、本生成 物は溶液中１こ懸濁したままであった。この生成物は、溶液をワットマ、　Ｈ５ （Ｗｈａｔｍａｎ　＃５　）定性ろ紙で減圧濾過することによって得られた。

乾燥した生成物は０．２２グラム、収率的２％であった。生成物は、特有のＩ艮 およびプロトンＮ″ｖｉにスペクトルで確認した。生成物の分解は、１４１℃〜 １４２℃で起こった。化合物の溶解度が低いことは、乾燥した生成物０．０３グ ラムをアセトニトリル１−および塩化メチレン１−１こ溶解して確認したつどち らの場合も不溶性の固形物よりデカントした上清を蒸発させた結果、生成物、ペ ンタメチレンエタンノスルホ不−トが各溶媒に０．０１グラム以下しか溶解しな いことがわかった。

実施例Ｘ■　テトラメチレン　１，１−エタンジスルホアルドリッチ・ケミカル 社より入手した１、４−ブタンンオール（３，６ｇ、　０．０４モル）を１リン ドルの丸底フラスコ中のグライム７５−；こ溶解したうグライム２５−；こ溶解 した１、１−エタンジスルホニルクロリド（９，１ｇ、０．０４モル）溶液を部 下ロートよりフラスコ（こ加えた５反応室合物をダウアノ−ルードライアイス浴 で一２０℃以下：こ保ったっグライム１００ｉｉこ溶解したトリエチルアミン（ ８，０８ｇ、　ｏ、ｏ　８モル）を、１２５ｒｎｌの滴下ロートより１時間で混 合物（こ加えたつＣａ　Ｃｌ　２を入れた乾燥管を滴下ロートに付け、無水条件 を維持するよう（こした５反応室合物を冷水浴で２５℃にした。グライムは、３ ７℃以下の温度で回転蒸発させて除去した。グライムを除去した後（こ得られた 油質の黄色残留物質を５％の重炭酸すｌ−Ｕラム１００ｒｎｌで１回、および冷 蒸留水５０／で１回先滌し、生成したエマルジョンを直ちに遠心して生成物を分 離し、水性の物質をデカントした。残留した沈殿を真空下で乾燥させた。得られ た白色の粉末状固形物は０．９０ｇ１収率９．２９６であった。生成物は、特有 のＩＲおよびプロトンＮＭＲスペクトル特性１こよって確認した。生成物は１１ ５〜１３８℃で分解したつ生成物は塩化メチレンあるいはアセトニトリル１−に 約０．０１グラム以下しか溶解しなかった。

実施例Ｘｍ　）リメチレン　１，１−エタンジスルホネート アルドリッチ・ケミカル社より入手した１、３−プロパンジオール（６，１ｇ、 　０．０８モル）を、スターラーおよび温度計を備えた１１のミロ丸底フラスコ 中の蒸留グライム３５０ｄに溶解した。フラスコの下に置いたダウアノ−ルード ライアイスで、溶液を一２０℃に保った。グライム２５Ｔｎｌに溶解した１、１ −エタンジスルホニルクロリド（１８，２ｇ、０．０８モル）を６０−の滴下ロ ートより徐々に加えた。次いで、この容器裔こグライム１２５−に溶解したトリ エチルアミン（１６゜２ｇ％０．１６モル）混合物を１時間で滴下した。滴下ロ ート）こＣａ　ＣＺ　２　を入れた乾燥管を付け、水との接触を避けるようにし た。すべての添加が終った後、反応混合物を室温にして３時間攪拌した。

混合物を減圧濾過し、固体のトリエチルアミン塩酸塩を除去した。漏液を３７℃ 以下の旦度で回転蒸発させてグライムを除去した。７．９５ｇの粗生成物を最小 量の塩化メチレンに再溶解し、混合物をこ濁りが生じるまでシクロヘキサンを加 えたつ生成した最初の納品を、減圧濾過して溶液より除去し、更にシクロヘキサ ンを加えて２番目の繻晶群を生成させ、これも濾過して除去した。両者の結晶を 冷蒸留水で洗滌して表面の油膜を除いた５得られた固形物の最終重量は収率３６ ％奢こ相通した。この化合物を予め加熱された融点測定装置に入れると、１５１ ℃〜１５５℃で分解したっＣＨ３ＣＨおよびＳＯ２のＩＲスペクトル特性により 、およびＧＥ（％ＣＨ２Ｏ、−ＣＨ２−および−ＣＨ３のプロトンＮ　Ｍ　Ｒ特 性；こよって生成物を確認したつ 実施例ｘｙ　エチレン　１，１−エタンジスルホネートの製造 実施例Ｘｆｆ１に記載のトリメチレン　１．１−エタンジスルホネートを製造す る反応操作を採用し、実施例Ｘ■で使用した１、３−プロパンジオールの代わり １こエチレンクリコール（５，０クラム、０．００８モル）を用いて行なった。

反応混合物を室温で３時間攪拌して固体の残留物、アミン塩酸塩を除去した後、 漏液を回転蒸発させてグライムを除シ）た、得られた粗生成物を最小量の塩化メ チレンに溶解し、次いでミクロヘキサンを加えると育ちに白色結晶が生成した。

さら）こシクロヘキサンを加えて遠心分難すると、総１５．８４グラムとなる数 群の結晶が得られた。この物質をさらに再結晶させて合計４．３７グラムの生成 物を得たつこれは収率２５．２％に相当した。生成物の融点は、９２℃〜９３℃ であった６ＣＨ３ＣＨおよびＳ　Ｏ２についてのＩＮスペクトル特性およびＣＨ ＳＣＨ２、ＣＨ３についでのプロトンＮ　Ｍ　Ｒ特性１こよって生成物を確認し たつ実施例Ｘｖ　ナトリウム　１，２−ビス（オキシスルホニルメタンスルホネ ート）エタンの製造メタンジスルホニルクロリド２５．０ｇ（０，１１７モル） を、無水エーテル２００−を入れた５００−の丸底フラスコに加えた。この溶液 を予め攪拌しておき、水浴で冷却しなから徐々１こ水２．　Ｌ　ｇ　（０，１１ ７モル）を加えた。水を加え終えた後、水浴をはずして溶液を４時間攪拌した。

回転蒸発してエーテルを除去し、ＰＣＲ，リサーチ・ケミカルズ社（ＰＣＲＲｅ ｓｅａｒｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ　、Ｉｎｃ、）　（ゲインズビル、７ｏリダ（ Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ、　ＦＬ）　）より入手し、新たに蒸留したトリメチル シリルクロリド３７ｇ（０，３ｓモル）を気体の発生を制御するためのバブラー を使用しなから徐々（こ加えた。トリメチルシリルクロリドを加えた後、気体の 発生が終わるまで、溶液を数時間加熱還流した。

過剰量のトリメチルシリルクロリドを留去し、次いで残留物を精留すると、ｂＰ １０２℃−１，０４℃、０．２　ｍ王で、あるいは１１０℃−１１℃、０．４ｍ 　王でトリメチルシリルクロロスルホニルメタンスルホネート２４ｇ（７７％） が邊られた。生成物は、滴定およびＮＭＲスペクトル；こよりｊ認した。

ナトリウムおよびペンゾフエナンより新た（こ蒸留して−２０’Ｃｉこ冷却した グライム２５．ｎｌ中のトリメチルシリルクロロスルホニルメタンスルホネート ５．５２ｇ（０，０２０７モル）ＩＳ液に、グライム２５−中のエチレングリコ ール０．６２ｇ（０，０１モルノおヨヒトリエｆル７ミ７１．７５　ｇ　（０， ０２モル）溶液を滴下した。

次いで、この溶液を室温１こ戻しで濾過し、グライムを蒸発除去した。水中の２ 当量の重炭酸す）　ＩＪウムを加え、気俸の発生が終わった後（こ水性溶液を塩 化メチレンで洗滌し、次いで蒸発させて１，２−ビス（オキシスルホニルメタン スルホン酸）エタンのナトリウム塩を含有する白色の泡状残留物質を得た。

活性 この実験では、以下のタイプの癌のいずれか１つを持っていると確認されたマウ スの侶々の個体を使用した：リンパ球性白血病（ｐｓ）、リンパ球様白血病（Ｌ Ｅ）、黒色癌（Ｂｌ　）、ヒトの乳癌移値腫席（ＭＢ）および卵巣癌（〜１５） 。表１の左欄には、実施した６種項の実験系が記載されており、これには２つの 異なったリンパ球様白血病、ＬＥ３１　およびＬＥ３７　が含まれている。

各実験系においで６〜１０匹の動物が使用され、表の投与量範囲の瀾に示した１ 日量のエチレンメタンジスルホネートが投与された。表の左から第３番目の瀾に は、腹腔内（ＩＰ）、脳内（ＩＣ）または皮下（ＳＣ）のいずれかの注入経路を 示したつ投与量範囲は、表示した注入経路１こよる場合、特定の癌に対して最も 治療効果が高いことがわかった量である。同じ数の動物に、薬物を投与するのに 使用した媒質のみを毎日投与した（対照）。

対照群および薬物処置群共をこ、全動物が死亡するまでこの投与を行なった。た だし、生存期間が対照群の３倍以上になった少数の実験系では、試験動物は治癒 したものとみなした。表１の右９ｔこ示したＴｉＣ比は、処置動物の生存日数の 中央値（Ｔ）を対照動物の生存日数（Ｃ）の中央値で割ったものである。例えば 、ｐｓ３１実験系実験棟てＴｉＣ２７０という値は、処置動物の生、存日数の中 央値が、非処置動物の生存日数の中央値の２７０％、即ち２．７倍であることを 示している。ヒトの乳子移植腫席の実験系（ＭＢ’Ｇ　５　）では、処置動物の 腫湛すイズ対非処置動物の腫瘍サイズの値を示している。７といつ官は、処置動 物の腫傷の平均が非処置動物の増殖の約７％であることを意味している。

３　ＰＳ　３１　２５−５０　ｍｇ／′ｋｇ　ＩＰ　２７０３　ＬＥ　３１　２ ５−５０　ｍｇ／ｋｇ　ｔｐ　２７１０６　ＬＥ　３７　６．２５−２５．０　 ｍｇ／ｋｇ　ＩＣ１８３３Ｂ　１３１　１２．５−２５．０　ｍｇ／ｋｇ　ＩＰ 　１６６３　Ｎ４ｆ３Ｇ５　５０−３００　ｍｇ／ｋｇ　５Ｃ（７）３　Ｓｉ５ ３１　（Ｍ）　１２．５−５０　ｍｇ／ｌｃｇ　ＩＰ　２１７３　Ｍ５３１　（ Ｆ）　２５−５０　ｍｇ／ｋｇ　ＩＰ　２６７表１のデータは、エチレンメタン ジスルホネートが、実験した５つのタイプの）苗の全てを治療するのに、種種々 の注入径路で行貧い′尋ることを示している。

実施例Ｘ■　トリメチレンメタンジスルホネートの抗白血膚活性 リンパ球性白血病に対するトリメチレンメタンジスルホネートの有効性を調べる ために、表工のＰＳ３１（こ相当する実験を行なった。実験のプロトコールは実 施例ＸＶＩのＰＳ３１実験系のものと同じであった。ただし、最適投与量範囲、 ６．５〜１２、ｓｍｇ薬物／体重ｋｇで行なった。処置および非処置動物の生存 日数の中央値）こ基いて計算したＴｉＣ比は１６０であり、これは、この薬物は リンパ球性白血病の治療（こ有効であるが、エチレンメタンジスルホネートより 実質的に劣ることを示している。

実施例Ｘ■　テトラメチレンメタンジスルホネートの抗白血膚活性 実施例Ｘ■のｐｓ３１実験系実験棟の実験系で、リンパ球性白血病の治療に於け るテトラメチレンメタンジスルホネート化合物の有効性を調へた。実施例Ｘ■の ＰＳ３１実験系に記載したものと同じ数の動物数および注入径路を含む同じ一般 的プロトコールを使用したっただし、テトラメチレンメタンジスルホネート化合 物の最適投与量範囲、１２．５〜２５■／体重ｋｇで行なつた。処置および非処 置動物の生存日数の中央値；こ基いで計算したＴ／Ｃ比は１８８てあり、トリメ チレンメタンジスルホネートの場合の結果と同様であった。

以上、本発明の好ましい態様および特定の例；こついて述べたが、本発明の只フ を逸脱することなく種々の変更および改良を行なうことが可能であることは容易 に理解されよう。

ロ　淫　１　岑　赳　去

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍ＝０または１、ｎ＝１〜５、Ｒ＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２またはＣ ｌである〕で示される環式ジスルホン酸エステルからなる二官能性アルキル化化 合物。 ２．ｍ＝０、Ｒ＝Ｈ、ＣＨ３またはＣｌである第１項に記載の化合物。 ３．ｍ＝０、Ｒ＝Ｈである第２項に記載の化合物。 ４．ｎ＝２である第３項に記載の化合物。 ５．ｎ＝２である第１項に記載の化合物。 ６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＝ＨまたはＣＨ３である〕 で示されるアルカンジスルホニルクロリドを炭酸銀と反応させて相当するアルカ ンジスルホン酸銀を生成させ、そのジスルホン酸銀を式： Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ 〔式中、Ｘ＝Ｂｒまたは１、ｎ＝１〜５である〕で示されるデハコアルカンと反 応させることにより生成した第３項に記載の化合物。 ７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＝ＨまたはＣＨ３である〕 で示されるアルカンジスルホニルクロリドを式ＯＨ−（ＨＣ２）ｎ−ＯＨ 〔式中、ｎ＝２〜５である〕 で示されるアルカンジオールと、テトラヒドロフランまたはグライムおよび脂肪 族第３級アミンまたは芳香族第３級アミンの存在下で反応させることにより生成 した第１項に記載の化合物。 ８．約−２０℃以下の反応温度で第３級アミンを他の反応体に滴加することから なる第７項に記載の化合物。 ９．第１番目のヌクレオフアイル−Ｎ１と反応して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍ＝０または１、ｎ＝１〜４、Ｒ＝Ｈ、ＣＨ３またはＣｌである〕 で示されるヌクレオフアイル−反応性中間体を生成し得る二官能性アルキル化化 合物。 １０．ｎ＝２、Ｒ＝Ｈである第９項に記載の化合物。 １１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎ＝１〜５である〕 で示される環式ジスルホン酸エステルを包含する第９項に記載の化合物。 １２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎ＝１〜４、Ｒ＝Ｈ、Ｃｈ３またはＣｌである〕 で示される線状ジスルホン酸を包含する第９項に記載の化合物。 １３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎ＝２〜４である〕 で示される環式ジスルホン酸エステルを含有する抗癌性化合物。 １４．ｎ＝２である第１３項に記載の化合物。 １５．哺乳動物のリンパ球性白血病、リンパ球様白血病、黒色癌、ヒトの乳癌移 植腫瘍および卵巣癌を治療するために使用される第１４項に記載の化合物。 １６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎ＝２〜４である〕 で示される環式ジスルホン酸エステルの治療有効量を投与することからなる哺乳 動物の癌を治療する方法。 １７．ｎ＝２である第１６項に記載の方法。 １８．癌がリンパ球性白血病またはリンパ球様白血病を含むものであり、投与が 該化合物を体重１Ｋｇ当たり約２５〜５０ｍｇの投与量で腹腔内注射により投与 することを含む第１７項に記載の方法。 １９．癌がリンパ球様白血病を含むものであり、投与が該化合物を体重１Ｋｇ当 たり約６．２５〜２５ｍｇの投与量で頭蓋内に投与することを含む第１７項に記 載の方法。 ２０．腫瘍が黒色癌を含むものであり、投与が該化合物を体重１Ｋｇ当たり約１ ２．５〜２５ｍｇの投与量で腹腔内注射により投与することを含む第１７項に記 載の方法。 ２１．癌がヒトの乳癌移植腫瘍を含むものであり、投与が該化合物を体重１Ｋｇ 当たり約５０〜３００ｍｇの投与量で皮下注射により投与することを含む１７項 に記載の方法。 ２２．癌が卵巣癌を含むものであり、投与が該化合物を体重１Ｋｇ当たり約１５ 〜５０ｍｇの投与量で腹腔内注射により投与することを含む第１７項に記載の方 法。 ２３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３またはＣｌ、Ｒ２＝ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）３であ る〕 で示される化合物。