JPS61501704A - 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのｎ−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニルアラニン および干のＮ−アシル誘導体のエナンチオマーを相当するラセミ体化合物の分割 により製造する方法に関する。

この分割は異なるエナンチオマーの新規なジアステレオマー塩を形成することに より実施される。

光学的活性フェニルアラニンは大規模に製造されるアミノ酸である６たとえば、 し−異性体はアスパルタム１（＾Ｂａｒｔａｓ”　）　（ジペプチド）の合成に 使用される。ラセミ体形フェニルアラニンの製造処理中に、Ｎ−ホルミルまたは Ｎ−アシル誘導体はかなりの場合に直接にうろことができ、従って遊離のアミノ 酸からまたはそのＮ−アシル誘導体からフェニルアラニン　エナンチオマーの経 済的な製造が工業的観点から橋めて重要である。

従来技術において遊離酸のラセミ体の分割方法は知られていない。フェニルアラ ニン　エナンチオマーは原料物質としてフェニルアラニン誘導体を使用すること により製造される。フェニルアラニン　アルキル　エステルは光学的活性酸によ り分割できくベルギー特許第７９５．８７４号明細書）およびＮ−ホルミル−フ ェニルアラニンは光学的活性フェンキルアミンを使用することにより、または水 中のフェニル　エチルアミンにより［ジャーナル　オプ　アメリカン　ケミカル 　ソサエティ（Ｊ、ＡｔＣｈｅｇ＋、Ｓｏｃ、　）　７３　、（１９５１年）］ 、メタノール中のプルシンにより［リーピツヒス　アナーレンデア　ヒエミー（ Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、）　３５７　、１（１９０７年）］および 溶剤としてブタノール中の２−アミノブタノールにより［ジャーナＪし　オプ　 アメリカン　ケミカル　ソサエティ（Ｊ、Ａｔ　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　７６ ．２８０１１１９５４年）］分割できることが報告されている。

Ｎ−アセチル−フェニルアラニンは極性溶剤中のし一スレオー２−アミノー１． ４−二トＯフェニル　プロパンジオールを使用することにより［ジュルナール　 フユーア　プラクテイツシエ　ヒエミー（Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｓ、　）旦、 １０４　（１９５９年）］、アルコール性溶剤中のロイシンアミドにより［アグ リカルチュラル　アンド　バイオロジカル　ケミストリー（Ａａｒ、Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅａ、）　２６．４６７　（１９６２年）］、および溶剤として水中の２− （２，５−ジメチルベンジルアミノ）ブタノールを使用することにより（米国特 許第４．１５１．１９８号明細書）、分割できる。

前記方法はいくつかの欠点を有する。これらの方法は全く高価であり、多くの場 合に有害な分割剤を使用せねばならず、そして分割剤は工業的規模での製造に十 分な量では常時利用できない。収率はむしろ低く、また適当な純度の生成物はか なりの場合に数回の再結晶の後にだけ得ることができる。

式 （ここで塩形成基はへテロ原子を含有し、極性置換基は酸素原子を含有し、そし て非極性基はキラル中心に直接に結合している）の化合物を分割剤として使用す る場合に、満足な分離が達成できることが見い出された。

１１立１１ 本発明は式 （式中Ｒ１はカルボキシ、アミノまたはベンジルアミノ基であり、 Ｒ２はヒドロキシメチル、ベンゾイルアミノ、カルバモイルまたはベンゾイルオ キシ−カルボキシメチルであり、後者の基は場合によりベンゼン環上でアルキル 基により置換されており、 Ｒ３はアルキル、フェニル、フェニルアルキルまたはベンゾイルオキシであり、 後者の基は場合によりベンゼン環上でアルキル基により置換されている）の光学 的活性分割剤により生成された式 （式中Ｒは水素またはアシル、好ましくはホルミルまたはアセチルである）のフ ェニルアラニンおよびそのＮ−アシル誘導体の新規なジアステレオマー塩に関す る。

本発明のもう一つの目的は式Ｉの化合物および（または）その塩のエナンチオマ ーの分離方法に関する。

本発明の方法により、式１のラセミ体形化合物および（または）その塩のエナン チオマーは式■の光学的活性分割剤と極性溶剤および（または）少なくとも一種 の非極性溶剤および場合によりアキラルの酸または塩基の混合物中で反応させ、 その後 ａ）式■の分割剤のＤ−異性体を使用した場合には、式１の化合物のＬ−異性体 とで生成された結晶ジアステレオマー塩を分離し、または ｂ）式■の分割剤のし一異性体を使用した場合には、式Ｉの化合物のＤ−異性体 とで生成された結晶ジアステレオマー塩を分離し、次いで ジアステレオマー塩または母液からアキラルの酸または塩基を用いて式１の化合 物のエナンチオマーを遊離させ、次いで光学的活性生成物を結晶形で分離する。

発明の詳細な説明 式■において、ヘテロ原子を含有する塩形成基はＲ１で示され、酸素を含む損性 置換基はＲ２で示され、他方、非極性置換基はＲ３で示される。

場合により置換されているベンゾイルオキシ−カルボキシメチル、ベンゾイルオ キシまたはフェニルアルキル置換基に存在できる適当なアルキル基は１〜６個の 炭素原子を含有するアルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアル キル基、さらに好ましくはメチル基を包含する。

Ｒ３の定義において、アルキルは１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有 するアルキル基、ざらに好ましくはメチルまたはエチル基を表わすことができる 。

式■の化合物としては、最も好ましくは、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、０ ．０−ジベンゾイル酒石酸、ｏ、０−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、２−ベンゾイ ルブタノールまたは２−フェニルグリシン　アミドのエナンチオマーを使用でき る。

式■の化合物により生成された式■の化合物のジアステレオマー塩は新規化合物 である。

本発明による好ましい新規化合物には下記の化合物がある： Ｌ−フェニルアラニン−Ｄ−Ｎ−ペンゾイルーフェニＤ〜フェニルアラニン−Ｌ −Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン塩、 Ｄ−フェニルアラニン−〇、ｏ−ジベンゾイル−し一酒石酸塩、 Ｄ−フェニルアラニン−〇、Ｏ−ジーｐ−ｔ−ルオイルーＬ−酒石酸塩、 Ｌ−Ｎ−ホルミル−フェニルアラニン−Ｄ−２−ベンジルアミノブタノール塩、 Ｌ−Ｎ−アセチル−フェニルアラニル−Ｄ−フェニルグリシンアミド塩。

本発明の方法では、ラセミ体形フェニルアラニンラセミ体形Ｎ−アシル−フェニ ルアラニンまたはその塩が原料物質として使用できる。アシル基が誘導される適 当なアルカン酸は１〜８個の炭素原子を有する、好ましくは１〜４個の炭素原子 を有するアルカン酸、さらに好ましくはギ酸または酢酸を包含する。適当な塩は 有機または無機の酸あるいは塩基を用いて、好ましくは無機酸あるいは塩基を用 いて、さらに好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムを用 いて生成される塩を包含する。

本発明によれば、第一工程で、式１のラセミ体化合物と式■の光学的活性化合物 とのジアステレオマー塩を生成する。

ジアステレオマー塩の生成は溶剤または溶剤混合物中で行なうと適当である。原 料物質としてフェニルアラニンを使用する場合には、溶剤として水および（また は）アルコールおよび（または〉芳香族あるいはハロゲン化炭化水素を使用する 。適当なアルコールとしては脂肪族アルコール、好ましくは１〜６個の炭素原子 を有する脂肪族アルコール、ざらに好ましくはメタノールまたはエタノールを包 含する。適当な芳香族またはハロゲン化炭化水素としては、たとえばベンゼン、 トルエン、クロロホルムまたはジクロルエタンを包含する。

原料物質としてフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体を使用する場合には、溶剤 として水およびくまたは）水混和性有機溶剤を使用できる。適当な水混和性有機 溶剤としては、好ましくは極性有機溶剤、ざらに好ましくはアセトンを包含する 。

この塩生成工程で使用する溶剤は場合により、アキラルの酸または塩基を含有す る。適当なアキラルの酸としては有機または無機酸、好ましくは強無機酸、さら に好ましくは塩酸、硫酸または硝酸を包含する。適当なアキラルの塩基としては 有機または無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムを 包含する。

塩中成工程中に、フェニルアラニンまたはそのＮ−アシル誘導体の立体異性体の 一方が結晶ジアステレオマー塩を形成し、他方もう一方の異性体は溶液中に分割 剤により生成されたあるいは添加剤として用いられたアキラルの酸または塩基に より生成された塩の形で残る。分割剤対アキラルの酸または塩基の適当な比率を 選択することによりほとんど定量的分離が達成できる。

所望により、本発明に従い生成されたジアステレオマー塩は再結晶により精製で きる。

本発明により生成されたジアステレオマー塩に、またはその母液に、極性溶剤ま たは極性溶剤の混合物を加え、次いでアキラルの酸または塩基を加え、光学的活 性フェニルアラニン、その塩あるいはそのＮ−アシル誘導体を結晶形で沈殿させ る。アキラルの酸または塩基およびアルコールは塩中成工程で前記したものと同 じものであることができる。

所望により、分割剤をジアステレオマー塩の溶液から、またはジアステレオマー 塩の濾過後に得られる母液から最初に沈殿させることができる。次いで、沈殿剤 、酸または塩基を分割剤の化学特性に応じて溶液に加え、母液から適当ｐＨに調 整することにより光学的活性剤を沈殿させる。

光学的活性化合物の塩はまた分割剤を沈殿させた後に得られる母液の単蒸留によ り製造でき、その後所望の生成物を結晶化させる。

ジアステレオマー塩の分解および塩形成反応の濾液の仕上げ処理により得られる 式Ｉの化合物のエナンチオマーの光学的純度は分別選択的沈殿により増大できる 。すなわち、生成した生成物をモル等量の塩基または＠（対象化合物の化学的特 性を考慮して選択する）に溶解する。

前記で挙げた酸または塩基をこの処理に使用できる。生成したままの生成物の光 学的活性から計算した溶液のラセミ体化合物含有量に相応する酸または塩基を加 え、ラセミ体組成に類似した組成を有する結晶生成物を濾取する。濾液のＤＨを 適当な数値に調整して、光学的活性フェニルアラニンまたはその誘導体を沈殿さ せることができる。

生成したままの生成物の異性体またはその塩を再結晶によりｗＩ製する場合に、 常に、光学的に純粋な部分が使用溶剤から結晶化する。

我々の方法の経済性は分割剤を再生させることによりおよびＩＩ製工程で得られ た式１のラセミ体化合物を再循環させることにより増大される。

本発明による方法を下記の非制限的例により説明する。

例１ ラセミ体形フェニルアラニン６．６９を５Ｍ塩Ｍ４ａ！および水５０Ｉｄの混合 物中で、フェニルアラニンの全量が溶解するまで沸とうさせる。メタノール２Ｏ ｄ中のＤ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン５．４ｇをこの熱い溶液に撹拌下 に加え、次いで溶液を冷却さ、せる。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで 結晶し一フェニルアラニンーＤ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン塩を濾取し 、水で洗浄し、次いで乾燥させる。塩の重量は８９である：融点：１７５〜１７ ６℃。塩を水３０ｄ中に懸濁し、次いで濃塩酸２．５ｍを加え、溶液を１時間撹 拌する。沈殿した結晶Ｄ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニンを濾取し、水で洗 浄し、次いで乾燥させる。その重量は４．９ｇである：融点：１４０〜１４２℃ 。

塩の分解後に得られた濾液をその元の容積の半分に蒸発させ、このようにして得 られた蒸留残留物のＩ）Ｈを５Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加により６に調整す る。氷で１時間冷却した後に、沈殿したし一フェニルアラニンを濾取し、水で洗 浄し、次いで乾燥させる。重量＝２．６５ＳＦ。［α］、＝−３５°（ｃ＝１． ３、水）。

ジアステレオマー塩を濾過して得られた母液に１塩酸０、５ａｉ！を加え、溶液 を２０ｄ容量まで減圧で蒸発させる。温かい混合物を木炭により清明にし、次い で５Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によりｃＨ６に調整する。沈殿したＤ−フェ ニルアラニンを濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物の重量は３．２ ９である。

［α］＝＋３２°（Ｃ＝１、水）。

例２ ラセミ体形フェニルアラニン６．６ｇを６Ｍ塩酸３．６ｄおよび水４５ｄの混合 物中でフェニルアラニンの全量が溶解するまで沸とうさせる。Ｌ−Ｎ−ベンゾイ ル−フェニルアラニン６ｇおよびメタノール２０ｄの混合物を撹拌下に加える。

溶液を冷却させ、次いで１０℃の温度で２時間撹拌する。結晶Ｄ−フェニルアラ ニン−Ｌ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン塩を濾取し、水で洗浄し、次いで 乾燥させる。その重量は９ｇである。

この塩を水４０−に懸濁し、次いで製塩Ｍ３ｄを加える。沈殿したＬ−Ｎ−ベン ゾイル−フェニルアラニンを濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。その重量 は５．４ｇに相当する；融点＝１４０〜１４２℃。塩分解工程中に得られた濾液 を蒸発乾燥させ、残留物をメタノール３０ｍに溶解し、溶液のｌ）Ｈを水性アン モニアを５０’Ｃで添加することにより６に調整する。沈殿したＤ−フェニルア ラニンを１時間冷却した後に濾取し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。

生成物の重量は３．２ｇである。［α］、−＋３０’　（ｃ−１、水）。

塩分群工程で得られた母液を減圧で蒸発乾燥させ、残留物を塩分群工程の濾液に ついて記載したとおりに仕上げる。沈殿したし一フェニルアラニンを濾取し、メ タノールで洗浄し、次いで乾燥させる。生成物の重量は３．０ｇである。［α１ ０−　３３．５’　（Ｃ−１、水）λｌ ラセミ体形フェニルアラニン６．６９を５Ｍｍ酸４ａ！および水５０ｄの混合物 中でフェニルアラニンの全」が溶解するまで沸とうさせ、次いでメタノール３０ ｄ中のＤ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン５ｇを撹拌下に加える。沈殿した し一フェニルアラニンーＤ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン塩（７ｇ）を濾 取し、次いで乾燥させる。この塩を水２０−中に懸濁し、次いで′ａ塩Ｍ２．５ ｄを加える。沈殿したＤ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン（４゜３び）を濾 取し、次いで乾燥させる。

塩分解工程の濾液を減圧で蒸発乾燥させ、残留物をエタノール２０ａｅ１．：溶 解し、溶液のｐＨを水性アンモニアの添加により６に調整する。結晶し一フェニ ルアラニンを濾取し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。生成物の重量は ２．３ｇである。［αコ。＝−３５゜（ｃ＝１、水〉。

塩形成工程で得られた濾液に、ＩＩ塩酸１ｍを加え、溶液を減圧で蒸発乾燥させ る。残留物をエタノール３０ａｉ！に溶解し、次いで５Ｍ水性アンモニア２，５ 〆を加える。

沈殿したフェニルアラニンの組成はラセミ体組成と同様である。このラセミ体形 フェニルアラニン＜１．７ＳＮを濾取し、次いで乾燥させる。［α］０−＋４゜ （Ｃ＝２、水）。濾液のｐｌ′ｌを水性アンモニアの添加により６に調整し、沈 殿したＤ−フェニルアラニンを濾取し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥させる 。生成物２．３９が得られる。［α］、＝＋３４　（Ｃ−１、水）。

護Ａ ラセミ体形フェニルアラニン８２゜５ｇおよびラセミ体形フェニルアラニン塩酸 塩１００．８ｇを水１３５０ｄに溶解し、次いでメタノール７５０ｍ１！中のＤ −Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン１４８ｇの熱い溶液を加える。混合物にし 一フェニルアラニン結晶を接種し、至温まで撹拌しながら５時間冷却させる。沈 殿したし一フェニルアラニンーＤ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン塩を濾取 し、水とメタノールとの混合物で洗浄し、次いで乾燥させる。ジアステレオマー 塩１９１ｇが得られる。

このジアステレオマー塩は次のとおりにして分解させることができる。

ａ）湿った塩を水７５０ｍ１中に懸濁し、その後１０Ｍ塩酸１００ｍを加える。

沈殿したＤ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニンを濾取し、水で洗浄し、次いで 乾燥させる。このようにして、分割剤１２４．６ｇが回収される。

塩分解工程で得られた母液をジクロルエタンで抽出する。残留する水性相をＩ　 ＢＯ９に蒸発させ、次いで溶液に１０Ｍ塩′Ｗ１７０Ｉｄを加え、混合物を０℃ に冷却させる。

沈殿したＬ−フェニルアラニン塩酸塩を濾取し、次いで乾燥さる。このようにし て得られた生成物の重量は７６．２ｇである。

し−フェニルアラニン塩酸塩を沈殿させた後に得られた濾液を減圧で蒸発乾燥さ せ、ジクロルエタンで洗浄し、次いで乾燥させる。このようにして、さらに１． ８ｇの量のＬ−フェニルアラニン塩酸塩が得られる。

これら２つの部分のし一フェニルアラニン塩酸塩を一緒に集め、熱いメタノール ６００ｊ１１！と水６０９ｍとの混合物に溶解し、溶液のｐＨを水性アンモニア で６．５に調整する。沈殿したし一フェニルアラニンを濾取し、メタノールで洗 浄し、次いで乾燥させる。生成物の重量は５８ｇである。［α］、−−３４°　 （Ｃ＝２、水）。

ｂ）乾燥ジアステレオマー塩をメタノール３５０ｍに懸濁し、モル等量の水性ア ンモニアを加える。沈殿したＬ−フェニルアラニンを２０℃で濾取し、メタノー ルで洗浄する。生成物６１ｇが得られる。

（α１ｏ＝−３３°（Ｃ＝２、水）。

し−フェニルアラニンを沈殿させた後に得られた母液を３００ｇにまで蒸発させ 、次いで水８００ａｇおよび１２Ｍ塩酸８ＯＮ１を加える。沈殿したＤ−Ｎ−ベ ンゾイル−フェニルアラニンを濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。分割剤 １１５ｇが得られる。

Ｃ）乾燥ジアステレオマー塩を水４００ｄ中に懸濁し、モル等量の水性アンモニ アの添加により中和する。次いで沈殿したし一フェニルアラニンを溶液の沸とう により溶解させる。溶液を清明にし、濾過し、次いで冷却させる。次いで沈殿し たし一フェニルアラニンを１０℃で濾取し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥さ せる。生成物４９９が得られるａ　［α１　、＝−３４°　（Ｃ＝２、水）。

母液を２２５ｇに蒸発させ、次いでメタノール２２５ｄを加え、溶液を１０℃に 冷却させ、このようにして沈殿したし一フェニルアラニンを濾取する。このよう にして、さらに１０ｇ量の生成物が回収される。

［α］。−−３２，５＠（ｃ−２、水）。

塩分解工程の方法ｂ）に従い分割剤を回収できる。回収されξ分割剤は１１８ｇ の重量を有する。

ジアステレオマー塩形成工程の母液をその容積の半分にまで蒸発させ、次いで１ ２Ｍ塩酸２０ｄを加える。沈殿した分割剤を濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥さ せる。

このようにして、Ｄ−Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニン２３ｇが得られる。

濾液を２２０ｇにまで蒸発させ、この熱い溶液に１０Ｍｊ！ｉｌｉ！１００ｄを 加え、混合物を０℃に冷却させる。沈殿したＤ−フェニルアラニン−塩酸塩を濾 取し、次いで乾燥させる。生成物１０８．８ＳＦが得られる。

次いで、母液を蒸発させ、塩をジクロルエタンで洗浄し、次いで乾燥させる。こ のようにして得られたＤ−７エ二ルアラニン塩酸塩の重量は４ｇである。

例５ ８５％光学的純度のＤ−フェニルアラニン３６３ｇを水１５ｄ！と５Ｍ塩酸２ｍ との混合物に溶解し、次いで混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．４７を加え る。沈殿したフェニルアラニンの組成はラセミ体組成と同様である。この沈殿を 濾取し、次いで乾燥させる。ラセミ体形フェニルアラニン０．６３が得られる。

［α］、＝＋７°　（Ｃ−２、水）。濾液のＩ）Ｈを６．５に−　調整し、次い で沈殿したＤ−フェニルアラニンを０℃で濾過し、次いで乾燥させる。生成物の 重量は２．３ｇである。［α］。−十３４°　（ｃ＝１、水）。

吸互 ラセミ体形フェニルアラニン９．９７を水７０ｄと５Ｍ塩酸６ｄとの混合物中で フェニルアラニンの全量が溶解するまで沸とうさせ、次いでメタノール３０ｄに 溶解した０９Ｏ−ジベンゾイル−し−酒石酸１水和物ｉｉ、３ｇを加える。結晶 ジアステレオマー塩を２５℃で濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物 １５．３＃が得られる。この塩を１２％塩Ｍ５０ＩＩＩｉ！と反応させ、沈殿し た分割剤を濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物１０．６ｇが得られ る。融点二８９〜９１℃。

塩の分解工程中に得られた濾液を２０ｄにまで蒸発させ、次いで０℃で結晶化さ せる。沈殿したＤ−フェニルアラニン塩酸塩を濾取し、次いで乾燥させる。生成 物の重量は４．８５９である。［α］、−＋７．７゜（ｃ−３，５，１Ｎ塩酸） 。

残留する母液をその元の量の半分にまで蒸発させ、次いで塩を加えた氷で冷却す る。沈殿したＤ−フェニルアラニン塩酸塩を濾取し、次いで乾燥させる。生成物 ０．６９が得られる。［α］、−＋３°　（Ｃ＝３．１Ｎ塩酸）。

塩形成工程中に得られた母液を２０ｉｄにまで蒸発させ、熱い溶液を清明にし、 次いで０℃で結晶化させる。沈殿したＬ−フェニルアラニン塩酸塩を濾取し、次 いで乾燥させる。生成物４．５ｇが得られる。

［α　コ　、−−７，７°　（Ｃ＝　４　、　１　Ｎ　塩酸　）　。

残留する母液を蒸発乾燥させ、残留物をジクロルエタンで洗浄し、濾過し、次い で乾燥させる。生成物１．６３が得られる。［α］。＝−５°　〈Ｃ−４，１Ｎ 塩酸）。

アミノ酸エナンチオマーは例４の方法ｂ）に従い、Ｄ−フェニルアラニン塩酸塩 およびし一フェニルアラニン塩酸塩から得られる。

例７ ラセミ体形フェニルアラニン６．６ｇを水７０Ｉｄと５Ｍ塩酸４Ｉｄとの熱い混 合物に溶解し、その後、エタノール３０Ｉｄに溶解したＯ、Ｏ−ジ−ルート）Ｌ ｔｔイル−Ｌ−酒石酸７．７ｇを加える。例６の処理を行なう。ジアステレオマ ー塩１０．３ｇおよびこの塩から遊離されるＤ−フェニルアラニン塩酸塩３．１ ｇが得られる。

［α］。−＋７．３６　（Ｃ−３，１Ｎ塩酸）。母液からし一フェニルアラニン ３．４４９が得られる。

［α］Ｄ＝−７．１°　（Ｃ＝４．１Ｎ塩酸）。フェニルアラニン塩酸塩１．３ ｇが塩の仕上げ工程中に得られる溶液および母液から再生できる。［α〕ｏ−０ ゜（Ｃ＝３．１Ｎ塩酸）。

例８ ラセミ体形フェニルアラニン３７１．３ｇおよびラセミ体形フェニルアラニン塩 酸塩５５４．１９を水６８００ｊｄ！中で固体成分の全量が溶解するまで沸とう させる。次いで水２５００ｄおよびｏ、Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１水和物 ８４６ｇの溶液を加える。溶液を２５℃まで冷却させ、沈殿したジアステレオマ ー塩を濾取し、メタノールと水との混合物で洗浄する。湿っている塩を水２５０ ０ｍとメタノール２５００ｄとの熱い混合物に溶解し、次いで塩を再結晶させ、 ０℃で濾取する。

湿っている塩を水２５００ｄ中に懸濁し、１０Ｍ塩酸１１５０ａｅを加え、次い で沈殿した分割剤を０℃で濾過により回収し、次いで乾燥させる。分割剤６４５ ｇが得られる。融点二８８〜９０℃。

塩の分解工程中に得られた濾液を３０００ａｅにまで蒸発させ、次いで残留物に ジクロルエタン３００ａｄを加え、相を分離させる。水性相を１０００ｄまで蒸 発させ、生成物を０℃で結晶化させる。Ｄ−フェニルアラニン塩酸塩を濾取し、 次いで乾燥させる。この塩２９０９が得られる。生成物をメタノール１６５０ｄ と水２３５１ｄとの混合物に溶解し、溶液のｐＨを水性アンモニアの添加により ６．５に調整する。沈殿したＤ−フェニルアラニンを濾取し、メタノールで洗浄 し、次いで乾燥させる。生成物２２０ｇが得られる。［α］。＝＋３３．５゜（ Ｃ−２、水）。

ジアステレオマー塩の再結晶工程中に得られた母液を８００ｄｌＣ＊１−蒸発サ セ、１０Ｍ塩酸３７５ａｌ！ヲ加える。

沈殿した０１Ｏ−ジベンゾイル−し−酒石酸を濾取し、次いで乾燥させる。この 酸１０２ｇが得られる。融点二８９〜９０℃。

この濾液およびジアステレオマー塩形成工程中に得られた濾液を集め、次いで５ ００ｄにまで蒸発させる。残留物にジクロルエタン３００ｄを加え、水性相をＤ −フェニルアラニン塩酸塩の沈殿工程中に得られた溶液と一緒に集め、次いで１ ６００ｄにまで蒸発させる。光学的に純粋でないし−フェニルアラニン塩酸塩を ０℃で結晶化させ、次いで濾取する。この塩６９０ｇを得る。この塩をメタノー ル４０００ａｄｔと水５００ａｅとの混合物中に溶解し、このようにして得られ た溶液のＩＩＨを水性アンモニアの添加により６．５に調整する、沈殿したフェ ニルアラニンを濾取し、次いで乾燥させる。生成物４５０ｇが得られる。［α］ 。−−１５’　（ｃ−２、水）。

λ旦 例８に従い生成されたし一フェニルアラニン塩酸塩６９０９をメタノール１４０ ０ｄから再結晶させる。沈殿したＬ−フェニルアラニン塩酸塩を５℃で濾取し、 次いで乾燥させる。この塩６８０ｇが得られる。

［α１０−−７．７’　（Ｃ＝３．５．１Ｎ塩酸）。この塩から例８に従い、し −フェニルアラニン［α］、＝−３３°、（Ｃ＝２、水）　を遊離させる。

この再結晶工程で得られた母液を蒸発させると、フェニルアラニン塩酸塩７００ ｇが得られる。この塩の組成はラセミ体混合物の組成と同様である。

１１追 ラセミ体形Ｎ−ホルミル−フェニルアラニン１９．３９６よびＤ−２−ベンジル アミノ−ブタノール１７．９９の混合物をアセトン１００ｄ中で固体成分が溶解 するまで沸とうさせ、その後溶液を冷却させる。２４時間の結晶化の後に、Ｌ− Ｎ−ホルミル−フェニルアラニン−Ｄ−２−ベンジルアミノ−ブタノール１７． １９が得られる。０℃で濾取し、次いで乾燥させる。

このジアステレオマー塩に、水５０ｄと１０Ｍ塩酸２０Ｍ１どの混合物を加える 。Ｌ−Ｎ−ホルミル−フェニルアラニンを０℃で結晶化させ、沈殿した生成物を 濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物８．５ｇが得られる。

［α］ｏ−＋６２．３°　（Ｃ−２、エタノール）。

ジアステレオマー塩形成工程で得られた母液を蒸発乾燥させ、次いで水３０ｍと １０Ｍ塩酸２０ｍとの混合物を残留物に加える。Ｄ−Ｎ−ホルミル−フェニルア ラニン９．５９を溶液から０℃で結晶化させる。

［α］。−−５８，１”　（Ｃ−２、エタノール）。

塩分解工程および母液の仕上げ処理中に得られた塩酸性溶液の混合物のＤＨを４ ０％水酸化ナトリウム溶液の添加により１１に調整し、次いでこの溶液を０℃に 冷却させる。沈殿したＤ−２−ベンジルアミノ−ブタノールを濾取し、水で洗浄 し、次いで乾燥させる。この分割剤１５ｇが得られる。［α］。−−２４，８° 　（ｃ−２、ラセミ体形Ｎ−アセチル−フェニルアラニン１５．７９を水３５− に懸濁し、この溶液のｐＨを水性アンモニアの添加により７に調整する。混合物 を清明な溶液が得られるまで加熱し、次いで固形Ｄ−フェニルーグリシンアミド ７．８ｇを加える。溶液を２０℃に冷却させ、次いで０℃で１２時間保持する。

生成したし−Ｎ−アセチルーフェニルアラニル−Ｄ−フェニルグリシン−アミド 塩を濾取する。この塩の重量は１１．７９である。

このジアステレオマー塩の分解は下記のとおりにして実施できる。

ａ）　ジアステレオマー塩１０ｇを水２０Ｍ１に溶解し、次いで５Ｍ水酸化ナト リウム溶液２ｄを加える。沈殿したＤ−フェニルグリシンアミドを濾取し、水で 洗浄し、次いで乾燥させる。このアミドの重量は３．６ｇである。

母液を５Ｍ塩１１０Ｍ１により酸性にし、沈殿したし−Ｎ−アセチルーフェニル アラニンを濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物５．４ｇが得られる 。

［α］、−＋４３．２’　（ｃ−１，エタノール）。

ｂ）ジアステレオマー塩１０ｇを５％塩酸溶液３０Ｍ１とともに撹拌する。未溶 解のＬ−Ｎ−７セチルーフエニルアラニンを濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥さ せる。

生成物５．２９が得られる。［α］。−十４２゜（Ｃ−１、エタノール）。

塩形成工程で得られた母液を１０Ｍ塩酸５ａｄの添加により酸性にする。沈殿し たＤ−Ｎ−アセチル−フェニルアラニンを濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させ る。生成物８．１９が得られる。［α］、−−３５．２６（Ｃ＝１．エタノール ）。

Ｄ−Ｎ−７セチルーフエニルアラニン８．１ｇを水２０ｄに懸濁し、溶液のＩ） Ｈを水性アンモニアの添加により７に調整する。５Ｍｊ３！１２．３ｄをこのよ うにして得られた混合物に加え、はとんど完全なラセミ体沈殿を濾取し、次いで 乾燥させる。ラセミ体２．３ｇが得られる。

［α］、−−３’　（Ｃ−１、エタノール）。その後、濾液にＩＯＭ塩酸３Ｍ１ を加え、沈殿したＤ−Ｎ−７セチルーフエニルアラニンを濾取し、水で洗浄し、 次いで乾燥させる。生成物の重量は５．２ｇである。

［α］、−−４５°　（Ｃ−１、エタノール）、。

手続補正書く方式） 昭和に／年！月２８日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中Ｒは水素あるいはアシル、好ましくはホルミルまたはアセチルである）の ラセミ体化合物のエナンチオマーの分離方法であつて、上記式Ｉのラセミ体化合 物および（または）その塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中Ｒ１はカルボキシ、アミノまたは ベンジルアミノ基であり、 Ｒ２はヒドロキシメチル、ベンゾイルアミノ、カルバモイルまたはベンゾイルオ キシーカルボキシメチルであり、後者の基は場合によりそのベンゼン環上でアル キル基により置換されている、 Ｒ３はアルキル、フエニル、フエニルアルキルまたはベンゾイルオキシであり、 後者は場合によりそのベンゼン環上でアルキル基により置換されている）の光学 的活性分割剤と極性溶剤および（または）少なくとも一種の非極性溶剤および場 合によりアキラルの酸または塩基を含む溶剤の混合物中で反応させ、その後ａ） 式ＩＩの分割剤のＤ−異性体を使用する場合には、式Ｉの化合物のＬ−異性体に より生成される結晶ジアステレオマー塩を分離し、または ｂ）式ＩＩの分割剤のＬ−異性体を使用する場合には、式Ｉの化合物のＤ−異性 体により生成される結晶ジアステレオマー塩を分離し、次いでジアステレオマー 塩または母液から式Ｉの化合物のエナンチオマーをアキラルの酸または塩基によ り遊離させ、次いで光学的活性生成物を結晶形で分離することを含む方法。
2. ２．ジアステレオマー塩の形成を極性溶剤、好ましくは水、メタノール、エタノ ールまたはその混合物の存在下に、あるいは水および（または）アセトン、メチ ルエチルケトンまたは少なくとも一種の芳香族炭化水素あるいはハロゲン化炭化 水素を含有する溶剤混合物中で行なう請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．エナンチオマーをジアステレオマー塩から分別的に、すなわちもう一つの工 程で、遊離させる請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
4. ４．塩形成工程の濾液からもう一つの工程で、エナンチオマーを遊離させる請求 の範囲第１項〜第３項のいづれか一項に記載の方法。
5. ５．分割により生成されたエナンチオマーまたはアキラル剤により生成されたそ れらの塩を再結晶により精製する請求の範囲第１項〜第４項のいづれか一項に記 載の方法。
6. ６．分割剤を繰返し使用するために再生する請求の範囲第１項〜第５項のいづれ か一項に記載の方法。
7. ７．Ｌ−フエニルアラニン−Ｄ−Ｎ−ベンゾイルーフエニルアラニン塩。
8. ８．Ｄ−フエニルアラニン−Ｌ−Ｎ−ベンゾイルーフエニルアラニン塩。
9. ９．Ｄ−フエニルアラニン−０，０−ジベンゾイルーＬ−酒石酸塩。
10. １０．Ｄ−フエニルアラニン−０，０−ジ−Ｐ−トルオイルーＬ−酒石酸塩。
11. １１．Ｌ−Ｎ−ホルミルーフエニルアラニン−Ｄ−２−ベンジルアミノーブタノ ール塩。
12. １２．Ｌ−Ｎ−アセチルーフエニルアラニルーＤ−フエニルグリシンアミド塩。