JPS6326103B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6326103B2 JPS6326103B2 JP468379A JP468379A JPS6326103B2 JP S6326103 B2 JPS6326103 B2 JP S6326103B2 JP 468379 A JP468379 A JP 468379A JP 468379 A JP468379 A JP 468379A JP S6326103 B2 JPS6326103 B2 JP S6326103B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- acid
- nitrotetralin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は式（）で示されるアミノテトラリン
誘導体 およびその酸付加塩に関する。 式中、 R1は
誘導体 およびその酸付加塩に関する。 式中、 R1は
【式】を、
R2は−NHCOCH3、−CN、
【式】
【式】
【式】
−（CH2）o−COOCH2CO−R4を、
R3は低級アルキル基を、
R4は−OR3、
【式】を、
R5およびR6は水素または低級アルキル基を、
そしてｎは０、１、２を表わす。 本発明物質（）は新規な化合物であり、蛋白
分解酵素（トリプシン、トロンビン、Ｃ／エステ
ラーゼ、カリクレイン、プラスミン等）に対し酵
素阻害活性を有するので、これらの酵素に起因す
る疾病の治療に有用である。 本発明物質（）は 式（）
そしてｎは０、１、２を表わす。 本発明物質（）は新規な化合物であり、蛋白
分解酵素（トリプシン、トロンビン、Ｃ／エステ
ラーゼ、カリクレイン、プラスミン等）に対し酵
素阻害活性を有するので、これらの酵素に起因す
る疾病の治療に有用である。 本発明物質（）は 式（）
【式】で示されるニトロテトラリ
ンカルボン酸又は、式（′）
で示されるその反応性誘導体と式（）または
（）で示されるフエノール誘導体 （式中、 R7は−NHCOCH3、−CN、
（）で示されるフエノール誘導体 （式中、 R7は−NHCOCH3、−CN、
【式】−OH、
【式】−（CH2）o−COOCH2−
CO−R4を、
R3は低級アルキル基を、
R4は−OR3、
【式】を、
R5およびR6は水素または低級アルキル基を、
そしてｎは０、１、２を表わす） との反応により式（）で示されるニトロテトラ
リン誘導体 （式中、 R8は
そしてｎは０、１、２を表わす） との反応により式（）で示されるニトロテトラ
リン誘導体 （式中、 R8は
【式】を、
R9は−NHCOCH3、−CN、
【式】
【式】−（COOH、
【式】
−（CH2）o−COOCH2CO−R4を、
R3は低級アルキル基を、
R4は−OR3、
【式】を、
R5およびR6は水素または低級アルキル基を、
そしてｎは０、１、２を表わす） を製造し、次いでこの化合物を還元し、所望によ
り酸付加塩に変換することにより製造することが
できる。 本発明で使用する原料物質（）は既に知られ
た化合物で１−テトラリンカルボン酸のニトロ化
等により合成することができる。 本発明を実施するにあたつては上記原料物質
（）またはその反応性誘導体（′）とフエノー
ル誘導体（）または（）との通常の縮合反応
によつて化合物（）を得ることが出来る。すな
わちDCC（ジシクロヘキシルカーボジイミド）
法、DPPA（ジフエニルフオスフオリルアジド）
法、混合酸無水物法、酸クロライド法等、通常の
よく知られた縮合反応によつて化合物（）を得
ることができる。しかし、これらの反応において
操作の難易、経済性、生成物の純度等の見地から
酸クロライド法が、好ましい方法である。酸クロ
ライド法はハロゲン化水素を副生する反応であ
り、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、重炭
酸ソーダ等の無機塩基の存在下に行うのが有利で
ある。使用し得る溶媒としてはベンゼン、酢酸エ
チル、エーテル、テトラヒドロフラン、ピリジン
等があるが、酢酸エチルが生成物の純度の点から
好ましい。反応は広い温度範囲にわたり比較的容
易に進行する。常温でまたは少し冷却して行つて
もよく、一般に０ないし30℃の温度で30分ないし
１時間で反応は終了するが、一夜反応させても差
支えない。 化合物（）より本発明の目的化合物であるア
ミノテトラリン誘導体（）を製造する場合、化
合物（）を有機溶媒に溶解又はけんだくし、パ
ラジウム炭素、ラネーニツケル、酸化白金等の触
媒の存在下水素ガスを通じることにより、または
化合物（）及び亜鉛、鉄等の金属末を酢酸、塩
酸等の酸に加えることにより容易に合成できる。
上記接触還元の際に使用し得る溶媒としてはエタ
ノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、エチルエーテル、酢酸エチル
等があるがエタノール、酢酸エチルが好ましい。
反応は広い温度範囲にわたり比較的容易に進行す
る。常温でまたは少し冷却して行つてもよく、一
般に反応は20ないし40℃の温度で１時間ないし２
時間で終了する。反応液より化合物（）を取り
出す場合は通常の処理方法、すなわち例えばパラ
ジウム炭素を接触還元触媒として用いた場合反応
液より触媒を去し母液を減圧下濃縮することに
より化合物（）を得ることができる。また所望
により酸付加塩を得ることができる。 次に本発明の化合物の製造例をあげる。 実施例 １ Ｐ−アセトアミノフエニル７−アミノテトラリ
ン−１−カルボキシレート（化合物番号51、
52）の合成 ７−ニトロテトラリン−１−カルボン酸4.0ｇ
をAcOEt50mlに溶解し、室温で五塩化リン4.0ｇ
を加え、２時間撹拌する。不溶物をろ去後
AcOEtを減圧下留去する。残渣を新たに
AcOEt100mlに溶解し、冷時、４−アセトアミド
フエノール3.87ｇ及びトリエチルアミン3.0ｇを
加え、一晩撹拌する。反応液を10％HCl、冷５％
NaOH、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を留去するとＰ−アセトアミノフエニ
ル７−ニトロテトラリン−１−カルボキシレート
が得られた。収量4.0ｇ。融点131℃。IR（cm-1）
1745、1350。ここで得られたＰ−アセトアミノフ
エニル７−ニトロテトラリン−１−カルボキシレ
ート4.0ｇ、パラジウム炭素１ｇを酢酸エチル150
mlに加え水素ガスを通じる。反応終了後パラジウ
ム炭素を去し溶媒を減圧下留去するとＰ−アセ
トアミノフエニル７−アミノテラトリン−１−カ
ルボキシレートを得る。融点172−173℃。IR（cm
-1）1730。これをエーテルに溶解し、乾燥塩酸ガ
スを通じ、析出する結晶を取し、この塩酸塩を
得る。収量3.2ｇ。融点140−144℃。IR（cm-1）
2950、1745。この物質はトリプシンがトシルアル
ギニンメチルエステルを水解する作用を阻害す
る。この水解反応を50％抑制する濃度（ID50）は
2.2×10-4Mであつた。同様にスロンビンに対す
るID50は1.0×10-4Mであつた。 実施例 ２ Ｐ−アミノカルバモイルメトキシカルボニルフ
エニル７−アミノテトラリン−１−カルボキシ
レート−HClの合成（化合物番号44） ７−ニトロテトラリン−１−カルボン酸３ｇを
AcOEt150mlに溶解し、室温下、五塩化リン5.7ｇ
を加え、１昼夜撹拌する。不溶物をろ去後、
AcOEtを減圧下留去し、残渣にピリジン200mlを
加える。室温下、アミノカルバモイルメチル−Ｐ
−ヒドロキシ−ベンゾエート2.65ｇを加え１昼夜
撹拌する。減圧下溶媒を留去し、AcOEtに溶解
させる。この溶液を10％HCl、冷５％NaOH及び
飽和食塩水で洗浄後MgSO4で乾燥する。MgSO4
をろ去後、溶媒を減圧下留去しＰ−アミノカルバ
モイルメトキシカルボニルフエニル７−ニトロテ
トラリン−１−カルボキシレートを得た。 収量2.5ｇ。収率46.3％。m.P.178−９℃。IR
（KBr）cm-1；1745（エステル、3450、3350（−
NH2）1350（−NO2）。 このパラアミノカルバモイルメトキシカルボニ
ルフエニル７−ニトロテトラリン−１−カルボキ
シレート2.5ｇをAcOH150mlに溶解する。この溶
液にZn末７ｇを少量ずつゆつくり加える。１時
間後不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残留
物を５％NaHCO3−AcOEt混液でよく振る。
AcOEt層を採り、MgSO4で乾燥する。MgSO4を
ろ去後、溶媒を減圧下留去し、パラアミノカルバ
モイルメトキシカルボニルフエニル７−アミノテ
トラリン−１−カルボキシレートを得た。これを
エーテルに溶解し塩酸ガスを通じ、その塩酸塩を
得た。 収量2.3ｇ。収率90.6％。油状物質。IR（cm
-1）；2950（−NH2）、1745（エステル）。 この物質の酵素阻害活性（ID50＝IC50）はトリ
プシンに対し、8.8×105、プラスミンに対して3.0
×10-4、C1エステラーゼに対して5.4×10-4スロ
ンビンに対して6.6×10-5であつた。 実施例１、２、の反応に従つて得たエトロテト
ラリン誘導体の物理恒数を表１に、アミノテトラ
リン誘導体の物理恒数を表２に示す。アミノテト
ラリン誘導体の酵素阻害活性を表３に示す。尚表
中の数字は化合物が10-3Mにおける酵素の阻害活
性を、〔 〕はIC50を示す。
そしてｎは０、１、２を表わす） を製造し、次いでこの化合物を還元し、所望によ
り酸付加塩に変換することにより製造することが
できる。 本発明で使用する原料物質（）は既に知られ
た化合物で１−テトラリンカルボン酸のニトロ化
等により合成することができる。 本発明を実施するにあたつては上記原料物質
（）またはその反応性誘導体（′）とフエノー
ル誘導体（）または（）との通常の縮合反応
によつて化合物（）を得ることが出来る。すな
わちDCC（ジシクロヘキシルカーボジイミド）
法、DPPA（ジフエニルフオスフオリルアジド）
法、混合酸無水物法、酸クロライド法等、通常の
よく知られた縮合反応によつて化合物（）を得
ることができる。しかし、これらの反応において
操作の難易、経済性、生成物の純度等の見地から
酸クロライド法が、好ましい方法である。酸クロ
ライド法はハロゲン化水素を副生する反応であ
り、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、重炭
酸ソーダ等の無機塩基の存在下に行うのが有利で
ある。使用し得る溶媒としてはベンゼン、酢酸エ
チル、エーテル、テトラヒドロフラン、ピリジン
等があるが、酢酸エチルが生成物の純度の点から
好ましい。反応は広い温度範囲にわたり比較的容
易に進行する。常温でまたは少し冷却して行つて
もよく、一般に０ないし30℃の温度で30分ないし
１時間で反応は終了するが、一夜反応させても差
支えない。 化合物（）より本発明の目的化合物であるア
ミノテトラリン誘導体（）を製造する場合、化
合物（）を有機溶媒に溶解又はけんだくし、パ
ラジウム炭素、ラネーニツケル、酸化白金等の触
媒の存在下水素ガスを通じることにより、または
化合物（）及び亜鉛、鉄等の金属末を酢酸、塩
酸等の酸に加えることにより容易に合成できる。
上記接触還元の際に使用し得る溶媒としてはエタ
ノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、エチルエーテル、酢酸エチル
等があるがエタノール、酢酸エチルが好ましい。
反応は広い温度範囲にわたり比較的容易に進行す
る。常温でまたは少し冷却して行つてもよく、一
般に反応は20ないし40℃の温度で１時間ないし２
時間で終了する。反応液より化合物（）を取り
出す場合は通常の処理方法、すなわち例えばパラ
ジウム炭素を接触還元触媒として用いた場合反応
液より触媒を去し母液を減圧下濃縮することに
より化合物（）を得ることができる。また所望
により酸付加塩を得ることができる。 次に本発明の化合物の製造例をあげる。 実施例 １ Ｐ−アセトアミノフエニル７−アミノテトラリ
ン−１−カルボキシレート（化合物番号51、
52）の合成 ７−ニトロテトラリン−１−カルボン酸4.0ｇ
をAcOEt50mlに溶解し、室温で五塩化リン4.0ｇ
を加え、２時間撹拌する。不溶物をろ去後
AcOEtを減圧下留去する。残渣を新たに
AcOEt100mlに溶解し、冷時、４−アセトアミド
フエノール3.87ｇ及びトリエチルアミン3.0ｇを
加え、一晩撹拌する。反応液を10％HCl、冷５％
NaOH、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を留去するとＰ−アセトアミノフエニ
ル７−ニトロテトラリン−１−カルボキシレート
が得られた。収量4.0ｇ。融点131℃。IR（cm-1）
1745、1350。ここで得られたＰ−アセトアミノフ
エニル７−ニトロテトラリン−１−カルボキシレ
ート4.0ｇ、パラジウム炭素１ｇを酢酸エチル150
mlに加え水素ガスを通じる。反応終了後パラジウ
ム炭素を去し溶媒を減圧下留去するとＰ−アセ
トアミノフエニル７−アミノテラトリン−１−カ
ルボキシレートを得る。融点172−173℃。IR（cm
-1）1730。これをエーテルに溶解し、乾燥塩酸ガ
スを通じ、析出する結晶を取し、この塩酸塩を
得る。収量3.2ｇ。融点140−144℃。IR（cm-1）
2950、1745。この物質はトリプシンがトシルアル
ギニンメチルエステルを水解する作用を阻害す
る。この水解反応を50％抑制する濃度（ID50）は
2.2×10-4Mであつた。同様にスロンビンに対す
るID50は1.0×10-4Mであつた。 実施例 ２ Ｐ−アミノカルバモイルメトキシカルボニルフ
エニル７−アミノテトラリン−１−カルボキシ
レート−HClの合成（化合物番号44） ７−ニトロテトラリン−１−カルボン酸３ｇを
AcOEt150mlに溶解し、室温下、五塩化リン5.7ｇ
を加え、１昼夜撹拌する。不溶物をろ去後、
AcOEtを減圧下留去し、残渣にピリジン200mlを
加える。室温下、アミノカルバモイルメチル−Ｐ
−ヒドロキシ−ベンゾエート2.65ｇを加え１昼夜
撹拌する。減圧下溶媒を留去し、AcOEtに溶解
させる。この溶液を10％HCl、冷５％NaOH及び
飽和食塩水で洗浄後MgSO4で乾燥する。MgSO4
をろ去後、溶媒を減圧下留去しＰ−アミノカルバ
モイルメトキシカルボニルフエニル７−ニトロテ
トラリン−１−カルボキシレートを得た。 収量2.5ｇ。収率46.3％。m.P.178−９℃。IR
（KBr）cm-1；1745（エステル、3450、3350（−
NH2）1350（−NO2）。 このパラアミノカルバモイルメトキシカルボニ
ルフエニル７−ニトロテトラリン−１−カルボキ
シレート2.5ｇをAcOH150mlに溶解する。この溶
液にZn末７ｇを少量ずつゆつくり加える。１時
間後不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残留
物を５％NaHCO3−AcOEt混液でよく振る。
AcOEt層を採り、MgSO4で乾燥する。MgSO4を
ろ去後、溶媒を減圧下留去し、パラアミノカルバ
モイルメトキシカルボニルフエニル７−アミノテ
トラリン−１−カルボキシレートを得た。これを
エーテルに溶解し塩酸ガスを通じ、その塩酸塩を
得た。 収量2.3ｇ。収率90.6％。油状物質。IR（cm
-1）；2950（−NH2）、1745（エステル）。 この物質の酵素阻害活性（ID50＝IC50）はトリ
プシンに対し、8.8×105、プラスミンに対して3.0
×10-4、C1エステラーゼに対して5.4×10-4スロ
ンビンに対して6.6×10-5であつた。 実施例１、２、の反応に従つて得たエトロテト
ラリン誘導体の物理恒数を表１に、アミノテトラ
リン誘導体の物理恒数を表２に示す。アミノテト
ラリン誘導体の酵素阻害活性を表３に示す。尚表
中の数字は化合物が10-3Mにおける酵素の阻害活
性を、〔 〕はIC50を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、 R1は【式】【式】を、 R2は−NHCOCH3、−CN、【式】 【式】 【式】 −（CH2）o−COOCH2CO−R4を、 R3は低級アルキル基を、 R4は−OR3、【式】を、R5およびR6は水 素または低級アルキル基を、 そしてｎは０、１、２を表わす） で示されるアミノテトラリン誘導体。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95373578A | 1978-10-23 | 1978-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5557546A JPS5557546A (en) | 1980-04-28 |
| JPS6326103B2 true JPS6326103B2 (ja) | 1988-05-27 |
Family
ID=25494458
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP468379A Granted JPS5557546A (en) | 1978-10-23 | 1979-01-19 | Derivative of tetralin |
| JP468479A Granted JPS5557551A (en) | 1978-10-23 | 1979-01-19 | Tetralin derivative |
| JP31366987A Granted JPS63165358A (ja) | 1978-10-23 | 1987-12-11 | グアニジノテトラリン誘導体 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP468479A Granted JPS5557551A (en) | 1978-10-23 | 1979-01-19 | Tetralin derivative |
| JP31366987A Granted JPS63165358A (ja) | 1978-10-23 | 1987-12-11 | グアニジノテトラリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5557546A (ja) |
-
1979
- 1979-01-19 JP JP468379A patent/JPS5557546A/ja active Granted
- 1979-01-19 JP JP468479A patent/JPS5557551A/ja active Granted
-
1987
- 1987-12-11 JP JP31366987A patent/JPS63165358A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5557551A (en) | 1980-04-28 |
| JPS63165358A (ja) | 1988-07-08 |
| JPS6331462B2 (ja) | 1988-06-23 |
| JPS5557546A (en) | 1980-04-28 |
| JPH0146502B2 (ja) | 1989-10-09 |
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