JPS6150950A - アミノフエノ−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明はβ２−アドレナリンレセプター興奮（ないし刺
敞）作用を有するアミノフェノール誘導体、それらの製
造方法、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医学
用途に関する。

フェノール環上にスルホンアミド又はウレイド置換基を
有するアミノフェノール誘導体は、以前はβ−アドレナ
リンレセプター興奮作用を有する気管支拡張剤として説
明されていた。

先行技術 英国特許明細１１↓第タタＪａｒ≠号明細書には、下記
の一般ｌ１ｌＩｒ造の化合物が示されている。

〔上記式中　Ｒ１は低級アルキル、フェニル又はトリル
を表わし、Ｘは就中ヒドロキシを表わし、ｚは就中−〇
ＦＩ（ＯＨ）−ヲ表ワシ、Ｒ”　及０：　Ｒ５に’Ｌ　
ソれぞれ就中水素原子を表わし、Ｒ１１は水素原子、低
級アルキル、アラルキル又はアリールオキシアルキル（
アリール環は場合によｐヒドロキ名メトキシ又はメチレ
ンジオキシで１坑換されていでもよい）を表わす〕 英国特許明細書第１コｒ６２２ｊ号明細書には、下記−
膜構造の化合物が示されている。

〆 Ｒ１Ｎ’ＨＣＯＮ 〔上記式中　Ｒ１は水素原子、Ｃｌ−５アルキル、フェ
ニル、ジメチルアミノエチル又はジメチルアミノプロピ
ルを表わし、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ就中水素原子を表
わし、ＲはＣ５−５アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル
％　Ｃ５−６シクロアルキルメチル又それぞれ水素原子
、ヒドロキシ又はメトキシを表わす〕を表わす〕 発明の説明 本発明者らは今とこに１英国特許明細９体第７７ＪｊＪ
ｒ≠号及び第１２ｒ６２２Ｊ−号明細書に示されたもの
とは（゛１ゲ造的に異なり、しかも望まし層有用な活性
上の側面を有する新規なアミノフェノール誘導体群を見
出した。

アミノンエノール化合物 即ち、本発明は、下記一般式（１）の化合物、並びにそ
の生理学上許容される塩及び溶媒和物（たとえば水和物
）を提供するものである。

〔上記式中、ｍはコ〜ｒの整数であり、ｎは／〜７の整
数であす（但し、ｍ＋ｎの合計数はり〜／２である）　
、Ａｒは、場合によりハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル
％　Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ｏ（ＣＨｚ）ｐｏ−
（ｐはｌ又は−を表わす）のアルキレンジオキシ基から
選択される少なくとも１個の置換基によジ置換されてい
てもよ込フェニル基を表わし、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ
水素原子又はＣｌ−３アルキル基を表わしく但し　Ｒ１
及びＲ２の炭素原子合計数は参を越えない）、Ｑは基Ｒ
５ｃｏ−１Ｒ’ＮＨＣＯ−１Ｒ’Ｒ’ＮＳＯ２−又＋ｔ
Ｒ’５Ｏ２−（Ｒ５及びＲ１′はそれぞれ水素原子又は
ｃｌ−３アルキル基を表わし　Ｒ５はＣｌ−１１アルキ
ル基を表わす）を表わす。〕 一般弐〇）の化合物は７個又はコ・個の不整炭素が異な
る基である場合はそれらが結合して層る炭素原子、を有
することをＮＲされたい。

本発明の化合物には、したがって、ラセミ体をはじめと
するすべてのエナンチオマー、シアステにおける炭素原
子がＲＲ配装である化合物が好ましい。

ある場合にお員ては、本発明はｍ、ｎ、へＸ　Ｒ１及び
Ｒ２が前記と同義であシ、Ａ倉が場合にょタハロゲン原
子、　Ｃｌ−５アルキル％　Ｃ１−３フル；キシ基又は
式−〇（ＣＨ２）Ｔ）Ｏ−（ｐはｌ又はλである）のア
ルキレンジオキシ基から選択される７個または２個の置
換基で置換されていてもよいフェニル基を表ワシ、Ｑが
ｊ、ｑ’　Ｒ’　Ｃ０−１Ｒ３ＮＨＣＯ−又ハＲ’　Ｓ
　ｏ２−（Ｒ３及ヒＲ′′ハ式（１）ト同義Ｔ　アＩ）
　、Ｒ’　ハＣｌ−５７ルキル基を表わす）を表わす式
（１）の化合物を提供するものである。

一般式（１）において、鎖−（ＣＨｚ）ｍ−は例えば−
（ＣＨ２）２−１−（ＣＨ２）５−１−　（ＣＨｚ）ｑ
−１−（ＣＨ，り５−１−（ＣＨ２）６−又は−（ＣＨ
２）ｒ−でありでもよく、鎖−（ＣＨｚ）ｎ−は例えば
−（ＣＨ２）２−１−（ＣＨ２）５−１−（ＣＨ２）ｑ
−１−（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨｚ）６−　　テあっ
てもよ−。

好ましくは、鎖−（ＣＨ２）ｒｒｌ−及び−（ＣＨｚ）
ｎ−における炭素原子合計数はぶ〜／２であり、例えば
スｌ、り又は１０であってもよ−。ｔｎ＋ｎ合計数が７
、？又はりである化合物が特に好ましい。

、　　好まし込一般式（１）の化合物は、ｍが２又はＪ
でｎが６であるか、ｍが≠でｎが３％弘又は！であるか
、あるいはｍがｊ′ｔ″ｎがコ、３又は弘である化合物
である。最も好ましくはｍがｊでｎが≠である。

式（１）の化合物において　Ｂ１及びＲ２はそれぞれ例
えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であ
ってもよいが、但しＲ１及びＲ２の一方がプロピル又は
イソプロピル基であ磁場台は、他方は水Ｒ原子又はメチ
ル基である。このよ５に、例えはＲ１は水素原子、メチ
ル、工、チル又はプロピル基であろ５゜Ｒ２は例えば水
素原子又はメチル基であろう。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ
水素原子又はメチル基であることが好まし騒。

好ましい化合物群は、Ｒ３及びＲ２がともに水累原子塔
あるか、あるいはＲ１が水素原子でＲ２がＣｌ−５アル
キル基、特にメチル基、である化合物である。

基Ｑにおいて、Ｒ５及びＲ１１はそれぞれ例えば水素原
子、メチル、エチル、プロピル又はインプロピル基であ
ろう。Ｒ′は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル又はブチル基であろう。好ましくは、Ｒは水素原
子又はメチルを表わし、Ｒは水素原子又はメチルを表わ
し、Ｒ５はＣｌ−５ア繕 ルキシを表わす。基Ｑの好まし込意味は、ＨＣＯ−１ｃ
Ｈ５ｃｏ−１Ｎｔｔ２ｃｏ−１（ＣＲ５）２ＮＳＯ２−
及びＲ５５Ｏ２−（Ｒ’はＣ１−５アルキル、よシ具体
的にはメチル又はｎ−プロピルである）である。好まし
い化合物群は、Ｑが基ＨＣＯ−１ＮＨ２ＣＯ−１あるい
はより好ましくはＣＨ３５Ｏ２−１である化合物である
。

Ａｒで表わされるフェニル基に存在して込てもよい任意
の置換基の具体例には、臭素、ヨウ素又は特に塩素もし
くはフッ素原子、又はＣ１−５アルキル基（例えばメチ
ル又はエチル）、又はＣ１−３アルコキシ基（例えばメ
トキシ又はエトキシ）がある。

ｋで表わされるフェニル基は例えば１個もしくは一個の
ｒｔｔ換基を有″していてもよく、それはフェニル環の
コー、３−１弘−１ｊ−又はｔ−位に存在することがで
きる。　ｋは場合により７個の置換基、特にメチル基又
はフッ表原子、で置換されていてもよい７エニル基であ
ることが好ましい。より好ましくは、后は非置換フェニ
ル基を表わす。

好ましい化合物群は下記式ＣＩ＆）の化合物並びにその
生理学上許容される塩及び溶媒和物である。

〔上記式中、ｍはコ〜ｊの整数、ｎはλ〜乙の整数であ
って、ｍ　＋　ｎの合計数は７、？又はりであり、Ｒ１
は水素原子、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わし、后
は場合にょ夛メチル基又はフッ素原子で置換されていて
もよいフェニル基を表わし、ＱはＨＣＯ−１ＣＨ３ＣＯ
−１ＮＨ２ＣＯ−１（ＣＨ３）２ＮＳＯ２−又ハＲ’５
Ｏ２−（Ｒハｃ、−５フルキルである）を表わす〕 特に好ましい式（Ｉａ）の化合物群は、ｍがｊでｎが≠
である化合物である◎ 他の特に好まし５式（Ｉｍ）の化合物群は、Ｑがｎ’ｓ
ｏ２−−（’　Ｒ’が　メチル基の化合物である。

更に特に好ましい式ＣＩ＆）の化合物群において＆ｔ、
Ａｒはフッ素原子で置換されたフェニル基、よシ好まし
くは非置換フェニル基、である。

特ＫＭ要な本発明の化合物は、下記のもの並びＫその生
理学上許容される塩及び溶媒和物である。

Ｎ−（コーヒドロキシーよ−（／−ヒドロキシ−２−Ｃ
（ｊ−（ｌＡ−７エニルプトキシ）ヘキシル〕アミノ〕
エチル〕フェニル〕メタンスルホ／アミド、 Ｎ−〔λ−ヒドロキシーよ−ＣＩ−ｈドｏキシーコー（
：Ｉ：＋−＋：弘−（４Ｌ−ｙルオロフェニル）７’　
）キシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタン
スルホンアミド、 Ｎ−（−一ヒドロキシ−ｒ−（／−ヒドロキシノーＣＣ
ｔ−メチル−４−（ｘ−フェニルエトキシ）ヘキシル〕
アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ　−［Ｊ　−ヒドロΦ−よ−〔／−ヒドロ牛シーＪ−
（（Ｊ−（３−フェニルプロポキシ〕ヘキシル〕アミノ
〕エチル〕フェニル〕ホルムアミド、Ｎ−（Ｊ−ヒドロ
ギン−５−Ｃｔ−ヒドロキシ−１−ＣＣｇｉ≠−フェニ
ルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕尿
素、Ｎ−〔λ−ヒドロキシーよ−（／−ヒドロキシ−、
？−ＣＣＪ−（（Ａ−フェニルヘキシル）オキシ〕プロ
ピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミ
ド、 Ｎ−〔コーヒドロキシーｒ−１：／−ヒドロキシ−ｘ−
（Ｃ≦−（３−フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミノ
〕エチル〕フェニル〕尿素、Ｎ−（Ｘ−ヒドロキシ−よ
−〔／−ヒドロキシーコ−（Ｉｊ−（Ｊ−フェニルプロ
ポキシ）ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタン
スルホンアミド、 Ｎ−〔コーヒドロキシーｒ−〔／−ヒドロキシ−２−Ｃ
Ｃｂ−Ｃ≠−（４ｃｍメチルフェニル〕ブトキシ〕ヘキ
シル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミ
ド。

一般式（１）の化合物の適切な生理学上許容される塩に
は、無機及び有機酸から得られる酸付加塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、μｍメトキシ安息
香酸塩、２−もしくは弘−ヒドロキシ安息香酸塩、≠−
クロロ安息香酸ｔＭ、ｐ　−トルエンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、スルファミノ酸塩、アスコルビン酸
塩、サリチル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コノ・り酸塩
、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリ
ル酸塩、ヒドロキシ・ナフタレンカルボン酸塩、（例え
ば、ｌ−ヒドロキシ−もしくは３−ヒドロキシ−２−ナ
フタレンカルボン酸塩）又はオレイン酸塩が挙げられる
。化合物は適切な塩基と塩を形成していてもよい。この
ような塩の具体例としては、アルカリ金属（例えば、ナ
トリウム及びカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば
、カルシウム又はマグネシウム）塩がある。

化合物の用途 本発明の化合物は、選択的なβ２〜アドレナリンレセプ
タ一興奮作用を有している。これは、本発明の特に有益
な面である。興奮作用はモルモットの摘出気管で証明さ
れ、そこで化合物はＰＧＦ２ａ誘導性収縮の弛緩を生じ
させた。本発明の化合物は、この試験にお込て、特に長
時間の作用を示した。

本発明の化合物は、喘息及び慢性気管支炎のような可逆
性気管閉塞関係の病気の治療に使用することができる。

本発明の化合物は、早期分娩、うつ初及びうり血性心疾
患の治療に使用することもでき、炎症性及びアレルギー
性皮膚病、緑内障の治療、並びに低胃酸症、特に胃及び
消化性潰瘍の進行性状態における治療に有効であること
も示されて込る。

本発明は、したがって、ヒト又は動物の被治療体におい
て可逆性気管閉塞関連症の治療又は予防に用いられる式
（ｆ）の化合物並びにそれらの生理学上許容される塩及
び溶媒和物を更に提供するものである。

本発明の化合物は、いかなる従来の投与態様で処方され
てもよい。本発明は、したがりて、その範囲内に、ヒト
又は、獣医学の分野で用いられるように処方された、少
なくとも一種の式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容
される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を包含
するものである。

このような組成物には、生理学上許容される担体又は賦
形剤、場合によシ補助的薬剤が使用上含有されていても
よい。

化合物は、吸入もしくは通気化よる投与用に、又は経口
、経口膣粘膜、非経口１局所（経鼻を含む）又は経直腸
投与用に適した形態で処方することができる。吸入もし
くは通気による投与が好ましい。

吸入投与の場合は、本発明の化合物は、適切な噴霧剤（
例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオ
ロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素
又は他の適切な気体）を用いて加圧容器から、又は噴霧
器からエアゾールスプレー投与形で投与することが好都
合である。加圧エアゾールの場合、用量単位は、所定量
を放出するパルプを装備することによシ決定されよう。

あるいは、吸入もしくは通気投与の場合に、本発明の化
合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば化合物と孔軸又
はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物の形
態をなしていてもよい。粉末組成物は１例えば粉末が吸
入剤又は通気剤の介助によって投与することができる、
ゼラチン等のカプセルもしくはカートリッジ又は透明薬
包の単位用量形態であってもよい。

経口投与の場合、医薬組成物は、許容される賦形剤を用
いて従来の方法によシ製造される形態、例えば錠剤、カ
プセル、粉末剤、液剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形態
であってもよい。

経口腔粘膜投与の場合は１組成物は従来の方法で処方さ
れる錠剤、ドロップ又はトローチ剤の形態をとることが
できる。

本発明の化合物は非経口投与用に処方してもよい。注射
用の処方剤は、更に保存剤を加えて、アンプル又は複数
用量容器の単位用量形態であってもよい。組成物は油性
もしくは水性ビヒクルを用いた懸濁液、溶液又は乳濁液
のような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び（
又は）分散剤のよ５な常用薬剤を含有していてもよい。

あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例え
ば無菌無発熱物質水と再調製される粉末形態であっても
よい。

局所投与の場合は、医薬組成物は、例えば水性又は油性
基剤を用Ｘ、ミて、一般には適切な濃化剤及び（又は）
溶媒を添加して、従来の方法によシ処　　　　　　′〆
方される軟膏、ローシ璽ン又はクリームの形態をとるこ
とができる。経鼻投与の場合、組成物は、例えば水溶液
又は懸濁液として、又は適切な噴射剤を用いエアゾール
として処方されるスプレーの形態をとっていてもよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
のよ５な従来の生薬基剤を含有する坐剤又は滞留性浣腸
剤のような経直腸組成物として処方することもできる。

医薬組成物が経口、経口膣粘膜、経直腸又は局所投与用
として上記されている場合は、制御された放出形態に関
する従来の形態で存在していてもよ〜＼。

ヒトの治療における活性化合物について意図される日量
は久００２■〜ｉｏｏｍ９であシ、−回もしくは二回に
分けて投与することが便利であろう。用いられる規定量
は勿論、患者の年令及び状態、並びに投与経路に依存す
る。このように、吸入投与の場合に好ましい用量は０，
００３ｍ９〜２１１７ｍ？、経口投与の場合は０．０２
■〜１００ｍ９、非経腸投与の場合は注射投与で０．０
／ｍ９〜．２ｍ９．注入投与で０．０／ｍ９〜化合物の
製造 本発明の化合物は、Ｑ、ｍ、ｎ、Ａｒ、Ｒ及びＲ２が一
般式（Ｉ）で定義されたとおりである場合、他の方法を
特定しない限）下記記載のように多くの方法で製造する
ことができる。下記の反応のあるものでは、最終生成物
において望まれる出発物質中の曲の基に影響を及ぼす可
能性があることが認められる。即ち、これは、特に記載
の還元方法、具体的には水素化物還元剤が用いられ、Ｑ
が基Ｒ５Ｃｏ−を表わす最終生成物が要求される場合、
並びに、水素及び金属触媒がエチレン又はアセチレン結
合を有する中間体の製造に用いられる場合に該当する。

したがって、このような基が出発物質に存在する場合に
は、こりような基に影響を及ぼさない試薬を用いるか、
あるいは連続反応の一部においてそれらの使用を回避し
た反応を行なうという注意が、従来の操作の中でなされ
なければならない。下記−役的方法では、反応の最終段
階は保護基の除去であってもよい。適切な保護基及びそ
れらの除去は、下記一般的方法（２）に記載されている
。

一つの一般的方法（１）によれば、一般式（Ｉ）の化合
物はアルキル化によυ製造することができる。

従来のアルキル化方法が用いられよう。

このように、例えば一つの方法（ａ）において、Ｒ１が
水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（
ＩＩ）のアミンをアルキル化し１次いで存在するすべて
の保護基を除去することにょシ製造することができる。

〔式中　Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子又は保護基で
あり、Ｒ８は水素原子である〕 アルキル化（、）は、下記一般式（ＩＩＩ）のアルキル
化剤を用いて実施することができる。

〔式中、Ｌは脱離基１例えば塩素、臭素もしくはヨウ素
のようなハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシモ
ジくはｐ−トルエンスルホニルオキシのよ５なヒ、ドロ
カルビルスルホニルオキシ基ヲ表わす〕 アルキル化は、好ましくは適切な酸スカベンジ　　２ヤ
ー、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムのような無
機塩基、トリエチルアミン、ジインプロピルエチルアミ
ンもしくはピリジンのよ５な有機塩基、又はエチレンオ
キシドもしくはプロピレンオキシドのようなアルキレ／
オキシドの存在下で行なわれる。反応は、アセトニトリ
ル又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン又はジオ
キサン）、ケトン（例えば、ブタノン又はメチルイソブ
チルケトン）、置換アミド（例えば、ジメチルホルムア
ミド〕、又は塩素化炭化水素（例えばクロロホルム）の
ような溶媒中、環境温度から溶媒の還流温度までの温度
で行なうことが好都合である。

アルキル化の別の例（ｂ）によれば、Ｒ１が水素原子を
表わす一般式（ＩＩ）の化合物は、−ａ式（■）：ＱＮ
Ｈ 〔式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であり　、　ｎＢは
水素原子又は反応条件下でそれに変換可能な基を表わし
、Ｘｌは−ＣＤ（ＯＨ）−又は〉Ｃ＝０を表わす〕のア
ミンを、還元剤の存在下、一般式（Ｖ）二Ｒ２Ｃ０（Ｃ
馬）ｘｌｏ（ＣＨｚ）ｎＡｒ　　　　　　　　（’Ｖ）
の化合物でアルキル化し１次いで必要であればすべての
保護基を除去することによシ製造することができる。

水素原子に変換可能な適切なＲ８基の具体例は。

ベンジル、α−メチルベンジル及びベンズヒドリルのよ
うなアリールメチル基である。

適切な還元剤としては、炭等の支持体に担持された白金
、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッ
ケル又はロジウムのような触媒存在下における水素が挙
げられ１例えばｘ＝ｉｏｏ℃で／−１０気圧の通常もし
くは上昇させた温度及び圧力下で、反応溶媒としてアル
コール（例えばエタノール）、エステル（例えハ酢酸エ
チル）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、水又
は混合溶媒（例えば上記した二種以上のそれらの混合物
）が用いられる。

あるいは、Ｒ７及びｌ−のうち一方又は両方が水素原子
である場合は、還元剤は、ジボランのよ５な水素化物、
又は水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素す
）　ＩＪウムもしくは水素化アルミニウムリチウムのよ
うな金属水素化物であってもよい。これらの還元剤と一
緒に用いられる適切な反応溶媒は、使用されるｉ体的な
水素化物に左右されるが、アルフール（例えばメタノー
ル又はエタノール）又はエーテル（例えばジエチルエー
テル、ｔａｒｔ−ブチルメチルエーテル又はテトラヒド
ロフラン）がある。

Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素原子である式（ｎ）の化合
物が用いられる場合は、式（ＶＩ）の中間体イミンが形
成されよう。

〔式中、Ｒ６は式（ＩＩ）と同義である〕上記条件にて
イミ／を還元し１次いで必要であればすべての保護基を
除去すると、一般式（１）の化合物が得られる。

保護化された一般式（ｎ）又は（ＩＶ）の中間体の使用
が望まれる場合は、上記水素及び触媒を用い、これらの
還元条件下で水素原子に変換され得るように基Ｒ６及び
Ｒ７を保護し−ておくことが特に好都合である（このよ
うにして、別個に脱保護工程を設ける必要性が回避され
る）。この種の適切な保護基にはベンジル、ベンズヒド
リル及びα−メチルベンジルのようなアリールメチル基
が含まれる。

別の一般的方法（２）において、一般式（Ｉ）の化合物
は、下記一般式（■）の保護中間体を脱保護することに
よジ得ることができる。

〔式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であるが、但し。

Ｒ６及びＲ７のうち少なくとも一つは保護基である〕保
護基は、例えば“有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｌｖｏ　Ｇｒｏｕｐ　！ｌ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）″ジエイ・エフ・ダブリュー
・マツコミ゛−編集（プレナム出版、ｌり７３年）　（
Ｅｄ、　Ｊ、　Ｆ、　ＷｏＭｃＯｍｉｅ　（Ｐｌｅｎｕ
ｍ　Ｐｒ＠ａｍ　、　／り７３）〕に記載されて（〜る
よ５な、いかなる従来の保護基であってもよい。Ｒ６で
表わされる適切なヒドロキシル保護基の具体例としては
、ベンジル、ジフェニルメチルもしくはトリフェニルメ
チルのようなアラルキル基及びテトラヒドロピラニルが
ある。Ｒ７で表わされる適切な　　　　　　′アミノ保
護基の具体例と・しては、ぺ／ジル、α−メチルベンジ
ル、ジフェニルメチルもしくはトリフェニルメチルのよ
うなアラルキル基、及びトリクロロアセチルもしくはト
リフルオロアセチルのようなアシル基がある。

一般式（Ｉ）の化合物を得るための脱保護は、従来技術
を用いて行なうことができる。このようにして、例えば
Ｒ６及び（又は）　Ｒ７がアラルキル基である場合は、
この基は金属触媒（例えば−くラジウム／炭）の存在下
での水素化分解によシ開裂してもよい。Ｒ６がテトラヒ
ドロピラニルである場合は、これは酸条件下での加水分
解によυ開裂することができる。Ｒ７で表わされるアシ
ル基は、例えば水酸化ナトリウムのよった塩基とともに
加水分解して除去してもよく、あるいはトリクロロアセ
チルのような基の場合は例えば亜鉛及び酢酸とともに還
元して除去することができる。アシル基Ｒの選択及びそ
の除去方法はしかしながら基Ｑの性質に依存する。

他の一般的方法（３）において、一般式（Ｉ）の化合物
は還元により製造することができる。すなわち、例えば
一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式（■）の中間体を還
元し、次いで必要であればすべての保護基を除去するこ
とによυ製造できる。

〔式中　Ｒ６は一般式（ＩＩ）と同義であり、ｘ’、ｘ
２゜ｘ３及びＸ’ｌのうち少なくとも一つは還元可ｎヒ
な基を表わし、他はＸｌが−ＣＨ（ＯＨ）−−Ｘ２カー
−ＣＨ２ＮＲ７−１Ｘ５が−ＣＲ１１ｔ２（ＣＨｚ）ｍ
−ｔ　　−Ｘｌが−（ＣＨｚ）ｎ−１−のように適切な
意味を有する〕 適切な還元可能な基には、Ｘｌが基＞ｃ＝ｏ、ｘ２が基
−ＣＨｚＮＹ　−（Ｙは例えばベンジル、ベンズヒドリ
ルもしくはα−メチルベンジルのような７１ノールメチ
ル基のように、接触還元によって水素に変換可能な基を
表わす）、イミン（−Ｃ）ｌ＝Ｎ−）基もしくは基−Ｃ
ＯＮＨ−１Ｘ３が基−ｃｏ（ｃｎ２）ｍ−ｔ　−もしく
は基−０１１１Ｒ２Ｘ’　−（Ｘ５はＣ２−７アルケニ
レン又はＣ２−７アルキニレ／）、あるいは−ｘ２　ｘ
５−力；基−ＣＨ２Ｎ＝　ＣＲ”　（ＣＨ２）ｍ−、−
又はＸ４が０２−６アルケニレンもしくはＣ２−６アル
キニレンであるものカー挙げられる。還元方法の一つの
好都合な場合として、基Ｒ６は適用した還元条件下で水
素に変換可能な基であってもよく１例えばベンジル、ベ
ンズヒドリルもしくはα−メチルベンジルのようなアリ
ールメチル基である。

還元は、ケトノ、イミｙ、アミド、保護アミン、アルク
／及びアルキンの還元に好都合に用いられる還元剤を使
用して実施することができる。このよ５に例えば、一般
式（［）におけるＸｌが〉Ｃ＝０基を表わす場合は、こ
れは前記方法（１）の（ｂ）に記載したよ５な触媒の存
在下で水素を用いて。

−ＣＨ（ＯＨ）−基に還元してもよい。あるいは、還元
剤は例えばジボラ／のような水素化物、又は水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエチル）
アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムもし
くは゛水素化アルミニウムであってもよい。反応は、ア
ルコール（例えばメタノール又はエタノール）、エーテ
ル（例えばテトラヒドロフラノ）又はハロゲン化炭化水
素（例えばジクロロメタン）のよ５な溶媒中で行なって
もよい。

一般式（■）におけるＸｌが基−ＣＨ２ＮＹ−又は基−
ＣＨ＝Ｎ−を表わすか、あるいは−Ｘｌ−ｘ５−が−Ｃ
ＨｚＮ＝ＣＲ２（ＣＨｚ）ｍ−Ｌ−を表わす場合は、こ
れは前記方法（１）の（ｂ）に記載したよ５な触媒の存
在下にて水素を用い、−ＣＩ（２ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｎ
ＨＣＨＲ２（ＣＨ２）ｍ−１−基に還元することができ
る。あるいは、Ｘｌ又は＋＋　ｘ２−ｘ５−が基−ＣＨ
＝Ｎ−又は−ＣＨ２Ｎ＝ＣＲ２（ＣＨムーｌ−である場
合は、これはＸｌが＞Ｃ＝Ｏ基を表わす場合の還元につ
いて記載したような還元剤及び条件にて−ＣＨ２ＮＨ−
又は−ＣＨ２ＮＨＣＨＲ２（ＣＨ２）ｍ−１−基に還元
することができる。

一般式（■）におけるＸｌ又はＸ５が−ＣＯＮＨ−又は
−Ｃｏ　（ＣＨ２）ｍ−１−基を表わす場合は、これは
ジボラ／のような水素化物又は水素化アルミニウムリチ
ウムもしくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムのような複合金属水素化物を用い１
例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル等
のエーテルのような溶媒中にて、基−Ｃ１１２ＮＨ−又
は−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍ−１−に還元することができる
。

一般式（■）におけるＸ５が基−ＣＲ１Ｒ２Ｘ’−を表
わす場合は、これは前記方法（１）の（ｂ）で記載した
ような触媒存在下で水素を用い、基−ＣＲ”Ｒ２（ＣＨ
２）ｍ−ｔ−に還元することができる。

ｘ″カＣｚ６　アルケニレン又はＣ２−６アルキニレ／
である場合は、これは上記水素及び触媒を用いて−（Ｃ
Ｈ２）Ｈ−１−に還元することができる。この還元方法
において、式（■）の適切な出発物質にはＣＲｌＲ”Ｘ
’及び（又は）　ｘ’４がそれぞれ一つの−Ｃ＝Ｃ−又
は−ＣヨＣ−結合を有する化合物が含まれる。両方がと
もに不飽和結合を有する場合、これらは同一でも異なっ
ていてもよい。

具体的な還元方法の例としては、−（ＣＨ２）、−が−
”（ＣＨ２）５−を表わす一般式（Ｉ）の化合物を−（
ＣＨｚ）、！ｌ−が＝ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５−１−Ｃ
ｉｓＣ（ＣＨ２）３−１−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨＣ亀
−又は−（ＣＨＤ２０Ｗ　ｃｃＩ（、、−を表わす対応
化合物から製造する場合が挙げられる。他の例として、
−（ＣＨｚ）ｎ−が−（ＣＨ２）蓚−又は−ＣＣＨｚ）
ｓ−を表わす一般式（Ｉ）の化合物を、−（ＣＨ２）ｎ
−が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＢ−ＣＨ２−１−ｃｎ２ｃ＝ｃｃ
ａ２＋。

−ＣＩ（２ＣＩ（２ＣＨ＝　ＣＨ−１−ＣＨ２Ｃ）１２
Ｃ４ｉａＣ−１−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−又は−ｃＨ２ｃ＝
ｃ−を表わす一般式（Ｉ）の対応化合物の還元によシ製
造する場合がある。

上記一般的方法において、得られる式（Ｉ）の化合物は
塩として、好都合には生理学上許容される塩として、存
在していてもよい。所望ならば、この上うな塩は従来方
法によシ対応する遊離酸に変換されてもよい。

一般式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩は、一般
式（Ｉ）の化合物を、アセトニトリル、アセト・　ン、
クロロホルム、酢酸エチル又はメタノール。

エタノールもしくはイングロ、−々ノール等のアルコー
ルのような適切な溶媒の存在下にて適切な酸又は塩基と
反応させることにより製造することができる。

生理学上許容される塩は、一般式（Ｉ）の化合物の他の
生理学上許容される塩をはじめとする他の塩から、従来
の方法によシ製造してもよい。

一般式（Ｉ）の化合物の特別なエナンチオマーが必要と
される場合は、一般式（Ｉ）の化合物の対応ラセミ体を
従来方法によシ分割して得ること力ｔできる。

例えば、−例として、適切な光学活性酸を一般式（Ｉ）
の化合物のラセミ体と塩を形成させるために使用するこ
とができる。得られる異性体塩混合物は、例えば分別結
晶によシジアステレオマー塩に分離することができ、そ
れから一般式（Ｉ）の化合物の所要エナンチオマーを所
要遊離塩基に変換して単離することができる。

あるいは、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、
ここに記載されたいずれかの一般的方法によシ、適切な
光学活性中間体から合成することもできる。

式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオマーは、従来方
法により、例えば適切な不整出発物質から−ここに記載
されたいずれかの方法を用いて合成するか、あるいは一
般式（Ｉ）の化合物の真性体温合物を塩等の適切なジア
ステレオマー訪導体に変換することによシ得て１次いで
例えば分別結晶のような従来手段により分離することに
よって得ることができる。

上記一般的方法で用いられる中間化合物を製造するため
の適切な方法は、下記のとおシである。

以下の説明において、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ”、
Ｒ’、Ｑ、　Ｘｉ　、　ｘ２　、　ｚ５　、　Ｘ４　、
　Ｘ５、Ｙ及びＬは特記しない限シ前記と同義である。

「Ｈａｌ　Ｊ　はノ・ロゲン原子を表わす。保護ヒドロ
キシル及び（又は）アミノ基を有する中間体が望まれる
場合は、これは例えばマツコミ−の記載（前記方法（２
）参照）のような従来の保護方法によシ得ることができ
る。

一般的方法（３）において用いられる一般式（■）の中
間化合物は、多数の方法により製造することができる。

従って、例えば、ｘｌが基〉Ｃ＝０　である一般式（■
）の中間体は式（ＩＸ） のハロケトンから、一般式（Ｘ） Ｒ２ 〔式中、Ｒ７は水素原子又は接触還元によシそれに変換
可能な基である〕 のアミンとの反応によって製造することができる。

反応は１例えばテトラヒドロフラン、第三ブチルメチル
エーテル、ジオキサン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ケトン（例えばブタノン又は
メチルイソブチルケトン）又はエステル（例えば酢酸エ
チル）のような冷もしくは熱溶媒中、好ましくはジイソ
プロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムのような塩基又
はプロピレンオキシドのような他の酸スカベンジヤーの
存在下にて行なうことになろう。

式（ＩＩ）及び（ＩＸ）の中間体は公知の化合物である
か、あるいはカイザーら：ジャ−ナル・オプーメディカ
ルｅケミストリー、ｌり７１年、第１７巻、第’Ａ９’
ｌｊｉ　（Ｘａｌｓｅｒ　　ｓｔ　　ａｌ　　１ｎ　　
Ｊ、　Ｍｅｄ、　　Ｃｂｅｍ、／り７外ｚｔ、４１９）
及びラーセンら：ジャーナ゛ル・オプｅメディカル・ケ
ミス）　１）−１／り乙７年、第１ｏ巻、ｍ’ＡＡＺｆ
Ａ　（Ｌａｒｓｏｎ　ａｔ　ｍｌ　　ｉｎ　ＪｌＭｅｄ
、Ｃｈｅｍ、、　／？乙７゜任、４４４２　）に記載さ
れた方法により製造することができる。

Ｘｌが基〉Ｃ−０である一般弐〇１）の中間体は、例え
ばエタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのよ
５な金属水素化物を用いて還元してＸｌが基−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−の対応中間体にすることができる。

−Ｉｔ式（■）のイミノケトン、即ちＸ２カ基−ＣＨ＝
Ｎ−であるものは、下式（Ｘｌ）のフェニルグリオキザ
ール誘導体から、ベンゼン、テトラヒドロ７う／又はア
ルコール（例えばエタノール）のような溶媒中、還流以
下の温度にて、Ｙが水素原子の式（Ｘ）のアミンと反応
させることによシ得ることができる。

式（ＸＩ）のフェニルグリオキサール誘導体は、式（Ｉ
Ｘ）のハロケトンから、ジメチルスルホキシドのような
ジアルキルスルホキシドの作用により得ることができる
。

Ｘ３が基−ｃｏ（ｃＨｚ）ｍ−ｔ−である一般式（■）
の中間体は、式（］［） のアミ／を、式（ＸＩＩＩ） Ａｒ（ＣＨ２）ｎｏ（ＣＨ２）ｍＣＯ□Ｈ（ＸＩ［Ｉ）
の酸のエステル又は活性化誘導体を用いてアシル化する
ことにより製造することができる。

適切な活性化誘導体には、酸クロリド、無水物又はイミ
ダゾリドがある。反応は、場合によりテトラヒドロフラ
ン、ベンゼン又はクロロホルムのような溶媒中、堀合に
よシビリジ／又はトリエチルアミンのような塩基存在下
にて行なわれる。酸（ＸＩＩＤ　ハ、ジシクロへキシル
カルボジイミドのよ５なカップリング試薬が加えられる
ならば直接に使用してもよい。

式（ＸＩＩＩ）の酸は、下記一般式（ＸＩＶ）のアルコ
ールを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、例
えば重クロム酸ピリジニウム塩等の適切な酸化剤で処理
することにより得ることができる。

Ａｒ（ＣＨ２）ｎｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２０Ｈ（ｘ［ｖ）
−Ｘ２−Ｘ５−が−ＣＨＩＮ　＝　ＣＲ２（ＣＨ２）ｍ
−１−を表わす”式（■）の中間体は　Ｒ７が水素原子
である式（ｍ）のアミンを、アセトニトリルのよ５な溶
媒中で弐Ｍの化合物と反応させることにより得ることが
できる。

Ｘ２が一〇〇ＮＨ−である式（■）の中間体は　Ｒ７が
水素原子である式（Ｘ）のアミンを、ジクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下で、下
式（ＸＶ）の酸と反応させることにより得ることができ
る。

式（ＸＶ）の酸は、α−ケト−及びα−ヒドロキシカル
ボン酸を製造するための従来の方法と類似した方法によ
って掛ることができる。

Ｘ３が一〇Ｒ”Ｒ２Ｘ’　−、及び（又は）　ｘｕがＣ
２−６アルケニレンもしくはＣ２−６アルキニレンであ
る式０１１［）の中間体は１式（Ｉ）の化合物を製造す
るためにここに記載されたものと類似した方法により得
ることができる。

式（ｍ）、（Ｖ）、（Ｘ）　及び（ＸＩＶ）　＋７）中
間体は、英国特許明細書第２１Ｖｏｒｏｏｈ号明細書に
記載されたようにして、又は本明細書に記載されたもの
と類似した方法によって、製造することができる。

実験例 下記の諸例は、本発明を説明するだめのものである。温
度は°Ｃである。「乾燥」とは、特に指示のない限り、
硫酸マグネシウムを用いて乾燥することを表わす。薄層
クロマトグラフィー（ｔ、　１．　Ｃ，）は５ｔｏ２　
上で行なわれた。〔Ｃ〕−カラムクロマトグラフィー及
び（Ｆｅ２　）−７ラツ７ユカラムクロマトグラフイー
はともにシリカ（メルクタ３、ｒｊ）上にて行なわれた
。

下記の略語が使用されている：ＫＡ−酢酸エチル、ｇＲ
−ジエチルエーテル、ＣＸ−シクロヘキサン、ＭＥ−メ
タノール、ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、Ｔ−トルエン
、ＥＴ−エタノール、Ａ−ｏ、ｒｒチアンニア溶液、Ｄ
ＭＦ−ジメチルホルムアミド。

合成例 中間体１ Ｎ−（２−（フェニルメトキシ）−ｊ−（（（フェニル
メチル）（Ａ−（Ｊ−フェニルプロポキシ）へキシル〕
アミノ〕アセチル〕フェニル〕ホルムアミド ジクｏｏメタｙ　（１０ｒＩＬｌ）中のＮ−（ｊ−（ブ
ロモアセチル）−，２−にｙフェニルメトキシフェニル
〕ホルムアミド（ｏ、ｊ３１）、Ｎ−（１−（Ｊ−フェ
ニルプロポキシ）ヘキシル〕ベンゼンメタンアミン臭化
水素酸塩（Ｏ０＋、ｒ、９）（化合物Ａ）及びＮ、Ｎ−
ジインプロピルエチルアミン＜ｏｌｇｓｉ）の溶液を２
３°で１１時間保持した。混合物を水（２０ｍ７りで希
釈し、ＥＲ（３０ｍＡりで抽出し、有機相を水（：ｗｄ
）、塩水（ｓｍＡりで洗浄し、乾燥蒸発して、油状物を
得た。ＥＲ−ＣＸ（Ｊ：２）で溶離させる（Ｆｅ２　：
ｌで精製すると、淡黄色油状物の生成物（ｏ、７２．９
　）が得られた。Ｔ、ｌ、ｃ、（ｇＲ−ｃｘ３：ｚ）Ｒ
ｔｏ、ｚｒ 下記の化合物も同様に製造された。

中間体コ Ｎ−（λ−（フェニルメトキシ）−ｊ−（Ｃ（フェニル
メチル）［：Ａ−（Ｊ−フェニルプロポキシ）ヘキシル
〕アミノ〕アセチル〕フェニル’１ｊｌｌＮ−ＣＩ−Ｃ
ブロモアセチル）−ｊ−（７エ二ルメトキシ）フェニル
〕尿素（ｏ、ｒ；ｑ）及び化合物ｋＣＯ，りｌ、９）か
ら製造された（　／、０／　７７　）。

Ｔ、ｌ、　ｃ、　　Ｅｔ３Ｎ　　不活化シリカ（ＥＡ−
ｃ）ｌ’：／）中間体３ Ｎ−（コー（フェニルメトキシ）−ｊ−１：（（フェニ
ルメチル）、（，４−（ｊ　−フェニルプロポキシ）へ
キシル〕アミノ〕アセチル〕フェニル〕メタンスルホン
アミド Ｎ　−（ｊ　、−（ブロモアセチル）−２−（フェニル
メトキシ）フェニルコメタンスルホンアミド（Ｃ９弘よ
、９）及び化合物Ａ（Ｑ、ｅ＋＃）から製造された（（
７，ｊ、？）ｎＴ、１．ｃ、（ＣＸ−ＥＲｊ：ｕ）Ｒｆ
Ｏ０３を 中間体弘 Ｎ−（、ｊ−（／−ヒドロキシーコ−ＣＣ＆−（弘−フ
ェニルメトキシ）ヘキシル〕（フェニルメチル）アミノ
コエチル）　−，２−（フェニルメトキシ）フェニルコ
メタンスルホンアミド 窒素雰囲気下で攪拌されたＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮ
−〔！−ブロモアセチル）−１−（フェニルメトキシ）
フェニアミドタンスルホン了ミド（／、２．９）及びＮ
−（ｊ＝（！−フェニルブトキシ）ヘキシル〕ヘンゼン
メタナアミン（／、ＡＪ、９）の溶液にＮ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（／、コｊ、９）を加え、混合物
を窒素雰囲気下室銀でａＯ時間攪拌した。溶液なＥ　Ｒ
（３０１１６）で希釈し、濾過、減圧留去して褐色油状
物（≠、λＩ）を得、これをＭＥ（ＳＯａｌ）に溶解し
、水素化ホウ素す）　ｌ）ラム（０，７弘りで処理した
。混合物を窒素雰囲気下で７時間攪拌し、水（ｔｓｏｍ
ｌ）で希釈し、ＥＲ（ｘ　ｘ　ｉｚｏｍｔ　）で抽出し
た。有機相を水（２×１ｏｏｙｎｔ　）で洗浄し、乾燥
し、減圧留去して１ｗＪ色油状物を得た。ＣＸ−ＥＡ（
ｘ：／）で溶離させる（Ｆｅ２　）により精製すると、
黄色油状物の標題化合物（／、り２，９）が得られた。

Ｔ、　１．　ｃ、　（ＣＸ−ＥＡコニ　／　）　Ｒｔ　
ｏ、２３ 実測値：　ｃ、　ｔｙ、ｒ　；Ｈ，７，Ｊ’　；Ｎ、　
４ｔ、ｚ。

Ｃ５９Ｈ５６Ｎ２０５Ｓ、０．７ｊＨ２０からの計算値
：　ｃ　、　７ｏ、。

；Ｈ，７，７；Ｎ、　ｌＡ、コ４゜ 中間体Ｉ Ｃｊ−ＣＸ−ヒドロキシ−２−ＣＣＡ−（弘−フェニル
メトキシ）ヘキシル）（フェニルメチル）アミノコエチ
ル）−Ｊ−（フェニルメトキシ）７エニル〕尿素 窒素雰囲気下で攪拌されたＴＨＦ（１０ｏプ）中のＮ−
（、ｒ−（ブロモアセチル）−コー（フェニルメトキシ
）フェニル〕尿Ｘ（２／Ｉ）及ヒＮ　−（（、−（ａ−
７エニルプトキシ）ヘキシル〕ベンゼンメタナアミン（
／、ｔｒｙｉ）の溶液なＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（／、弘−，９）で処理した。

混合物を室温で窒素雰囲気下１９時間攪拌し、ＥＲ（ｊ
Ｏｄ）で希釈し、濾過し、ＦＩ液を減圧留去した。

得られた橙色油状物（弘、４’、９）のＭ　Ｅ　（１０
０ｒｕｌ　）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（７，２＃
）で処理し、窒素雰囲気下で１９時間攪拌した。混合物
を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＲ（２Ｘ／ｊｏｍＡり
で抽出し、有機相を水（１００ｔｎｌ）で洗浄し、乾燥
し、減圧留去し、橙色油状物を得た。５ＥＡ−ＣＸ　（
２：／）で溶離させる（Ｆｅ２　）により精製すると、
黄色油状物の標題化合物（／、７２１　）が得られた。

Ｔ、１．ｃ、（ｍＡ−ＭＥｊ　：／　）Ｒｆ□、７中間
体ｔ （Ｅ）−弘−（≠−フルオロフェニル）−３−ブテン−
／−オール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中／、４Ｍ、１００ｒｎ
ｌ）を、窒素雰囲気下θ℃に冷却された乾燥ＴＨＦＣ２
００ｍｌ）中の臭化（３−ヒドロキシプロピル）トリフ
ェニルホスホニウム（３２，／！？）攪拌懸濁液に滴下
した。弘−フルオロペンズアルデヒト（乙り、？Ｆ）の
乾燥ＴＨＦ（１０ＯＩｄ）溶液を滴下し、混合物を窒素
雰囲気下ｏ　’ｃで３０分間、続いて室温で更に１．５
時間攪拌した。混合物を注意深く水（ｊｍ）で希釈し、
溶媒な卿０で減圧留去し、残渣をＥＡ（−００ｍｌ　）
及び水（コｏｏｔｎｌ）に分配させた。

水相をＥＡ（Ｊｏｏｍｊ）で再抽出し、有機相を一つに
合わせ、乾燥し、減圧留去して、ｌｓ色抽油状物得た。

ＣＸ−ＥＲ（／：／）で溶離させる（ＦＣＲ〕により精
製すると、無色油状物の標題化合物（Ａ、ｊＪ　、９　
）が得られた。Ｔ、１．ｃ、（ＣＸ−ＥＲ／：／）Ｒｆ
Ｏ，／３ 中間体７ （Ｅ’）−／−ＣＣ弘−（ｔ−ブロモヘキシル）オキシ
〕−ｘ−ブｆニル〕−弘−フルオロベンゼン中間体４　
（ｊ、７３．９　）、／、Ａ−ジブロモヘキサｙ（ａｔ
、ｘ、９）、ｆｃ硫酸テトラブチルアンモニウム（／、
ｒｔｐ）及び４ＬＯ傷水酸化ナト１７クム溶液（弘ｊｍ
ｌ）の混合物をｌざ時間攪拌し、水（コｏｏｍｔ）で希
釈し、ＥＡ（コｘ　ｉｓｏ　ｍｔ　）で抽出した。有機
相を水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｒｎｌ　）で洗浄
し、乾燥し、減圧留去して、黄色油状物を得た。ＣＸ−
ＥＡ（ＣＩＯ：０−＋ｙ　：　／　）−Ｃ，溶離させる
（Ｆｅ２）にょ）精製すると、黄色油状物（ｌｒ、４Ｌ
りｌ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、（ＣＸ−ＥＡり：／）Ｒｔｏ、３弘中間体
！ （Ｅ）−Ｎ−〔ｚ−ヒドロキシ−！−〔／−ヒドロキシ
ーコー（（ｊ−（Ｃｊ−（≠−フルオロフェニル）−３
−ブテニル〕オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フェ
ニル〕メタンスルホンアミド中間体７（／、３１７−９
）を、窒素雰囲気下シ。。で。

Ｄ　Ｍ　Ｆ　（Ｍｍｌ　）中のＣＸ−ＣＣ２−アミノ−
／−ヒドロキシエチル））−ｒ−ヒドロキシ２エニル〕
メタンスルポンアミド（ｉ、ｊｏ　ｌ　）及びＮ、Ｎ−
イソプロピルエチルアミン（ｏ、ｓｙ　ｙ　）攪拌溶液
に加えた。溶液を７０”で１時間攪拌し、水（１００ｍ
ｌ）で希釈し、Ｅ　Ａ　（２Ｘ　１００扉りで抽出した
。有機相を水（１００ｗｔｌ）で洗浄し、乾燥しく　Ｎ
ａ２５Ｏ＋４）、減圧留去して、褐色油状物を得、これ
をトリエチルアミン不活化シリカ（メルクタ３ｔｊ、１
０ｏＥ　）の（Ｆｅ２）によ＃）ＥＡ−ＭＥ（り：／）
で溶離させて精製すると、褐色泡状物（ｏ、ｓｌ）が得
られた。ＥＲで摩砕して、白色固体の標題化合物ｍ、ｐ
、７ターｔｏ’（分解）を得た。

中間体り Ｎ−（ｊ−アセチルーーー（フェニルメトキシ）フェニ
ル〕フロパンスルホンアミド 塩化フロパンスルホニル（ｘ、ｘｉ）ｔｔ、０℃で乾燥
ジクロロメタン（ｔｏａｄ　）中の／−（Ｊ−アミ／−
４−（フェニルメトキシ）フェニル〕エタノン（３，２
ｊＩ）及びトリエチルアミン（３，ｊｒ　ｙ　）攪拌溶
液に加えた。溶液な０℃で２時間攪拌し、ＥＲ（２００
ｍ１　）で希釈し、コＮ塩酸（ｌｏｏｍｔ　）及び１４
重炭酸す）ＩＪウム溶液（１００ｔｎｌ　）で連続的に
洗浄し、乾燥し、減圧留去して、乳白色固体を得た。こ
れをＣＸでスラリー化して固体を得、これを／Ｎ水酸化
ナトリウム（ｉｏｏｒｎｌ）と共に攪拌し。

濾過した。Ｐ液を２Ｎ塩酸で酸性化し、ＥＡ（，２×１
ｊＯＩＩｌｔ）で抽出した。一つに合わせて乾燥した有
機抽出液を減圧留去して乳白色固体を得、これをＥＡか
ら再結晶すると、白色固体（３，４４０，９）ｍ、ｐ、
　／Ｊ（７−／３０．！”が得られた。

中間体ｌ０ Ｎ−（ｊ、／ロモアセチルーコー（フェニルメトキシ）
フェニル〕フロパンスルホンアミド臭素（／、１２　、
Ｇ＋　）のクロロホルム（コｄ）溶液を、室温で中間体
り（Ｊ、９）のクロロホルム（ａｍｊ）攪拌溶液に／、
１時間にわたって滴下した。溶液を水（ａｏｍｌ　）　
、！　４重炭酸ナトリウム溶液（３ｏｍｌ　）で洗浄し
、乾燥しく　Ｎａ２５ＯＩＩ）　、減圧留去して生成物
を得、これをＥＡから再結晶すると、淡橙色固体の標題
化合物（ｘ、ｙｓ　ｉ　）　ｍ、　ｐ、タタ、ｊ　−１
００，ｊ　’が得られた。

中間体１／ Ｎ−（λ−（フェニルメトキシ）ｉ−（Ｊ−１ｍ（Ａ−
（Ｊ−フェニルプロポキシ）ヘキシル）（′フェニルメ
チル）アミノコ−１−オキソエチル〕フエニル〕プロパ
ンスルホ／アミド ＤＭＦ（１０ｄ）中の中間体１０（０，ｔｊｉ）、Ｎ−
（，４−（３−フェニルプロポキシ）ヘキシル〕ベンゼ
ンメタナｔミンＣＯ，！Ｉ）及びＮ、Ｎ−ジインプロピ
ルエチルアミン（０，２−Ｉ）を窒素雰囲気下でともに
２．３時間攪拌した。溶液を水（！；０ｒｎｌ　）で希
釈し、ＥＡ（２Ｘｊｏｍ７）で抽出し、有機相をλＮ塩
酸（、Ｊｏｒｒｔｌ）、ｒ４重炭酸ナトリウム彫液液ｊ
ｃ）ｍｊ）で洗浄し、次いで乾燥した（　Ｎａ２５Ｏ４
）。減圧留去すると黄色油状物が得られ、これをＴ−Ｅ
Ａ（５’：／）で溶離させる（ｒｃｓ）にょシ精製する
と、無色油状物の標題化合物（ｏ、ｙ７ｉ）が得られた
。Ｔ、１．ｃ、（Ｔ−ＥＡＰ　：／　）Ｒｆ　Ｏ１／ｊ
中間体ｌコ ／−〔≠−ＣＣ＆−ブロモヘキシル〕オキシ〕ブチル〕
−弘−メチルベンゼン 弘一メチルベンゼンブタノール（ｔ、！１１１）、／。

６−ジブロモヘキサン（コ弘、４Ａ、９　）　、水酸化
ナトリ□　ラム水溶液（！；０４　ｗ／ｖ　、　ｊｊｍ
ｌ　）及び重硫酸テトラブチルアンモニウム（ｏ、ｒｌ
）の混合物を室温でに時間攪拌し、水（ＳＯｖｔｌ）で
希釈し、ＥＲ（２Ｘ１００ｒ！Ｌｌ）で抽出した。乾燥
抽出液を留去し、残渣をＣＸ、続いてＣＸ−ＥＲ（り３
ニア）で溶離させる（Ｃ）で精製すると無色油状物＜ｙ
、ｒｐ）の標題化合物が得られた。Ｔ、１．ｃ、（ＣＸ
−ＥＲり：／）ａｔＯ，ｒ 中間体１３ 塩酸Ｎ−１ｊ−（弘−（４ｃｍメチルフェニル）プ中間
体ＤＣｊ、０／ｌ”）を／１０　＠でベンジルアミン（
コｍｌ　）に滴下した。溶液を／１０−　／２０　’で
２時間加熱し、冷却し、塩酸（２Ｍ、コ！０ＩＩＩｔ）
に注ぎ。

濾過して、白色固体の標題化合物（ｊ、３．９）ｍ、ｐ
、／／ターｌコ１０を得た。

中間体１ｌＡ Ｊ−（（４−フェニルヘキシル）オキシ〕−／−ナトリ
ウム（Ｑ、？！、９）を加温／、Ｊ−７”ロバンジオー
ル（り、弘７１）に溶解し、次いで（ｔ−ブロモヘキシ
ル）ベジゼン（１０Ｅ）を滴下した。混合物を窒素雰囲
気下ｉｏｏ°で３時間攪拌し、水（２００ｙｎｌ　）　
及Ｕ　２　Ｎ塩１１（ＪＯｍ）に注ぎ、ＥＲ（、？Ｘ　
ＸｊＯｍｊ　）で抽出し、乾燥し、減圧留去して、黄色
油状物を得た。ＣＸ−ＥＲ（Ｊ：／→Ｏ：ｌ）で溶離さ
せる（Ｆｅ２）によシ精製すると、無色油状物の標題化
合物（１ｊＬｔ　ｉ　）が得られた。

Ｔ、！、ｃ、　　（ＣＸ−ＥＲＪ　：　／　）Ｒｆ　０
０（Ｈ中間体／Ｓ 〔≦−（Ｊ−７’ロモプロボキク）ヘキシル〕ベンゼン 乾燥ジクロロメタン（ｊ（７ｍｌ）中のトリフェニルホ
スフィン（７，！０９）を、窒素雰囲気下θ℃で。

乾燥ジクロロメタン（り１７＋ｄ）中の中間体／１Ｉ−
（！、　、２）及び四臭化炭素（り、弘２．９）攪拌溶
液に１０分間にわたって滴下した。溶液を室温で２時間
攪拌し。

シリカ（ＩＡｏ、９）に吸着させ、（Ｆｅ２　）によシ
精製した。ＣＸ−ＥＲＩ：／）で溶離すると無色油状物
が得られ、これを蒸留して無色油状物の標題化合物（６
，ｊｒ　、９　）を得た。Ｔ、１．ｃ、（ＥＲ）ｔ０３
３ 中間体／Ａ Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎｔ　−（３−（ａ　−ＣＣＸ−（
弘−フェニルメトキシ）ヘキシル］（７エ、ニルメチル
）アミノ〕−／−オキソエチル）、２−（フェニルメト
キシ）フェニル〕スルファミドＤＭＦ（１０ｘｌ）中の
Ｎ−（ｊ−ブロモアセチル−，２−（フェニルメトキシ
）フェニル）−Ｎ、Ｎ’−ジメチルスルファミド（Ｏ，
ｆ、９）、Ｎ−（４−ルエチルアミン（ｏ、２７／りを
ともに、窒素雰囲気下室源で≠、！時間攪拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣をＥＡ（／ＱＯｄ）に溶解し、水”
（５７ｊｄ　）で洗゛浄した。水相をＥ　Ａ　（Ｊ　Ｘ
ｊＯｍｊ　）で再抽出し、合わせた有機相を乾燥し、減
圧蒸発させ、黄色油状物を得た。Ｔ−ｇＡ（１０：ｌ）
で溶離させる〔Ｆｅ３ゴによりｌｔＩ製すると、黄色油
状物の標題化合物（Ｏｊ４，１７）が得られた。Ｔ、Ｉ
、ｃ、　　（Ｔ−ＥＡｊ：　　／　）　Ｒｆ　　Ｏ，３
を 中間体１７ ＋、＋ り 〔弘−Ｃ（ｊ−ブロモペンチル）オキシフブチル〕ぺ／
ゼン（ｕ、’ｏ　、９）を／１０’でベンジぶアミン（
ｘｔｎｌ　）に滴下した。溶液を／１０−　／Ｊθ０で
り０分間加熱し、続いて冷却した。塩酸（２Ｍ、／λ！
−）を加え、混合物ゼＥｋＣ２×１００ｔｔｌ）で抽出
した。有機抽出液を炭酸す）　ＩＪウム水溶液（１００
ｒ１１１）及び塩水（ｉｏｏｍｔ）で溝浄し、乾燥し、
蒸発させた。残渣を蒸留すると、無色油状物の標題化合
物（Ｊ、Ｊ、？　）　ｂ、ｐ、／り０−　／　９！　’
　／　０．／　ＩＩＩＩｇｇが得られた。Ｔ、１．ｃ、
　　（ＣＸ−ＥＲ／　：／）　　ＲｆＯ，２１ 例／ Ｎ−（コーヒドロキシーｊ−（／−ヒドロキシーコー〔
〔６−（３−７エニルブロボキシ）ヘキシル〕アミノ〕
エチル〕フェニル〕ホルム了ミド中間体ｉ（ｏ、コｊ、
９）のエタノール（、ｍｍ：）溶液を、室温常圧で、１
０４パラジウム／炭素ＣＯ１／１ｌｌ）及び１０１ａ白
金／炭素（ｏ、１ｊｉ）触媒上で水素添加した。混合物
をノヘイフロに通して濾過し、減圧蒸発させた。残渣を
ＥＲで摩砕し、冷却して、白色固体の生成物（０，０９
２９）　ｍ、ｐ、　Ｉｒｊ−１４’　（分解）を得た。

　Ｔ、　１．　ｃ、　Ｅｔ５Ｎ−不活化シリカ（ＥＡ−
ＭＢ２：Ｊ）ＲｆＯｊ、！’ 下記の化合物も同様に製造された。

例コ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−！−〔／−ヒドロキシ−λ−（
（、Ｇ−（Ｊ−フェニルプロポキシ）へキシル〕アミン
〕エチル〕フェニル〕尿素 中間体コ（ｏ３ｉ）から製造された。Ｈｓ、ｐ、７ｇ−
１００，Ｔ、ｌ、　ａ、　Ｅｔ３Ｎ−不活化シリカ（Ｅ
Ａ−ＭＢ２：Ｊ）Ｒｆ０３２　（０，２４２＞例３ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−よ−〔／−ヒドロキン−コー（
（＜−（ｊ−フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕
エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド （ＥＡ−ＭＥ７　：Ｊ）ＲｆＯｊコ（０，／３．９　）
例弘 Ｎ−〔λ−ヒドロキシーよ−〔／−ヒドロキシーコ−〔
〔，７−（ｐ−７エニルプトキシ〕ヘキシル〕アミン〕
二≠ル〕フエニル〕メタンスルホンア無水エタノール（
、ｘｍＪ）中の中間体≠（ｏ、ｙｒ　ｐ）を１０４パラ
ジウム／炭（ｊＯｒｎ９）及ヒｊ４白金／炭＜５ｏｒｖ
）触媒上で水素添加した。混合物をノへイア０に通して
濾過し、減圧蒸発させた。残留褐色油状物（０，７２，
９）をＥＲで摩砕して結晶化させて。

標題化合物（０，３弘、？）ｍ、ｐ、ｒタータ／ａを得
た。

実測値：　Ｃ，ｔ／、ｌｒ　；Ｈ１７，７；Ｎ、　ｊ、
ｊ！。

Ｃ２５Ｈ５１１Ｎ２Ｑ５　Ｓ、０．コＨ２０からの計算
値：Ｃ１６ユ、ｌ；Ｈ，ｒ、ｏ　；Ｎ、　ｓ、ｒ彊。

例！ Ｎ−［コーヒドロキシ−７−（／−ヒドロキシー−２−
（Ｃ４−（≠−フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕
エチル〕フェニル〕尿素 中間体ｊ（０，７，９）のエタノール（ｌ朔ｌ）溶液を
ｉｏ　ｓ　ハラジウム／炭（ｊＯＩｎ９）及び！憾白金
／炭（ｊＯｒｎ９）触媒上で水素添加した。混合物をノ
゛イフロに通して濾過し、減圧蒸発させて、黄色油状物
を得、これをＥＲで摩砕すると灰白色固体（０，３２１
）　ｍ、　ｐ、　１７−ｒ？”が得られた。Ｔ−１，ｃ
、（ＥＡ−ｙｔＥｔ：１）Ｒｔｏ、ｔｒ 例６ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−ｊ−〔／−ヒドロキシ−Ｘ−〔
（ｌ−メチル−ｔ−（コーフェニルエトキシ）ヘキシル
〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルボンアミド 無水エタノール（ｊＯｍｌ）中の（７−（２−７二二ル
エトギシ〕へブタンーコーオン（０，７０，９）及びＮ
−Ｃｊ−ＣＪ−Ｃビス（フェニルメチル）アミノ〕−ｌ
−オキノエチル〕−λ−（フェニルメトキシ）フェニル
コメタンスルホンアミド（ｉ、ｓａ）の溶液を、エタノ
ール（ｘｍｔ　）中の予め還元された！憾白金／炭（，
２ｊＯｍ９　）及びｉｏ＜ノシラジウム／炭（コＪＯｍ
？）触媒の混合物上で水素添加した。

混合物をハイクロに通して一過し、減圧蒸発させて、白
色固体（１，３Ｉ）を得た。トリエチルアミン不活化シ
リカ（メルクタ３ｒｓ、ｓｏｌ’）での（Ｆｃｓ）によ
シ精製し、ＥＡ−ＭＥ（り：、２）で溶離させ、続いて
ＥＲで摩砕すると、白色固体の標題化合物（ＯＪｒ　、
９　）　ｍ、ｐ、　１２？２．６−　／２３．Ｊ”が得
られた。

実測値：Ｃ１６０，３；Ｈ１７，７；Ｎ、ｔ、り。

ＣｚＩＩＨ３６Ｎ２０５　Ｓ　、　ｏ、　７ｒ　Ｈ２Ｏ
からの計算値：　Ｃ，ｂｏ、３；Ｈ，７，タ　；Ｎ、Ｓ
、り憾。

例７ Ｎ−（λ−ヒドロキシーよ−〔ｌ−ヒドロキシーコー（
［４−（弘−（弘−フルオロフェニ／Ｌ／）ブトキシ〕
へキシル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホン
アミド 中間体ｒ（ｏ、コｊ、９）の無水エタノ−＃　（１０Ｉ
ｎｔ　）溶液を、エタノール（ｊｍ７り中の１０４　ハ
ラジウム／炭（４ＡｏＪ’＋９）及びｊ４白金／炭（１
１６ｍ９　）の予め還元された混合物上で水素添加した
。混合物をハイフロに通して濾過し、減圧蒸発させて褐
色油状物を得て、これをＥＲで摩砕すると、灰白色固体
の標題化合物（ｏ、／ｚ　Ｉ　）　ｍ、　ｐ、評−８°
（分解）が得られた。

実測値：　Ｃ，ｚａ、ｊ；Ｈ，乙≠；Ｎ、ｓ、ｔＡ０Ｃ
ｚ５Ｅ５了ＦＮｚ０５Ｓ、　：２Ｈ２０からの計算値：
Ｃ，＃、Ｇ　　　　”’、Ｈ，７，１；Ｎ、　ｔ、３憾
。

−西１− Ｎ−（コーヒドロキシー！−〔ｌ−ヒドロキシーコー［
：（Ａ−（Ｊ−フェニルプロポキシ）ペキツル〕アミノ
〕エチル〕フェニル〕フロパンスルホンアミド 中間体ｔｉ　（ｏ、Ａｓ　１１　）の無水エタノール（
＜ｃｏｍｌ　）溶液を、エタノール（１０ｍｂ　）中の
予め還元された１０４パラジウム／炭（１５０ｍ９　）
及びｊ４）白金／炭（ｔｚｏｍｙ）の混合物上で水素添
加した。混合物をハイクロに通して濾過し、減圧蒸発さ
せて黄色油状物な（もて、これをＥＲで摩砕すると、白
色固体の標題化合物（ｉ７ｏｍ９　）　ｍ、ｐ、　ｒ２
−　ｒｐｙ　（分解）が得られた。

実測値：Ｃ１６コ、３；Ｈ１７，り；Ｎ、ｊ、ｊ。

Ｃ２６ＨＩＩｏＮ２０５Ｓ、ｏ、ｊＨ２０からの計算値
：　Ｃ、１，２，，２；Ｈ，ｒ、コ　；Ｎ−ｔ、ａ　壬
。

例り Ｎ−（２−ヒドロキシ−ｊ−〔／−ヒドロキシ−２−Ｃ
Ｃ３−Ｃ（１−フェニルヘキシル）オキシ〕プロピル〕
アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド安息
香酸塩 ＤＭＦ　（コｄ）中の中間体／！（０，ＡりＩ）を、窒
素雰囲気下♂Ｏ°で、ＤＭＦ（２１）ゴ）中のＮ−〔ｓ
−〔（１−アミノ−／−ヒドロキシエチル）〕−〕一−
ヒドロキシフェニル〕メタンスルホンアミド　ｏ、ｒｒ
　ｌ　）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
，３３，９）の溶液に滴下した。混合物をＬ！ｒＯ０で
３時間攪拌し、減圧蒸発させた。残留油状物をＥｋ（Ｓ
Ｏ７ｎｌ）に溶解し、水（’ｉｏｏｍｌ）で洗浄した。

水相をＥＡ（７ｊ１ｎ／）で再抽出し、合わせた有機相
を乾燥しく　Ｎａ２５Ｏ１１）　、減圧蒸発させて、油
状物を得た。Ｔ−ＥＴ−ＡＣ，？デ：１０：／）で溶離
させる〔ＦＣ８〕によシ精製すると褐色油状物が得られ
、これをＭｇ（＃ｌＪ）に溶解し、安息香酸（ｏ、ｏ♂
ｐ）で処理した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥＲで摩砕
して、象牙色固体の標題化合物（／４！Ｏり）ｒｎ、ｐ
、　Ｉ３３−７３３．ｊ”を得た。

実測Ｈ直　：Ｃ１ｌ、２，７タ　；　Ｈｌ　７．２７　
；　Ｎ、　弘、７７゜０２ＦＬＨ３６Ｎ２０５Ｓ、　Ｃ
７Ｈ６０２，Ｏ，！Ｈ２Ｏかもの計算値二〇、ｉｐ、２
．に０　；Ｈ，７，２１；Ｎ％弘、７０　’ｆｉ。

例１０ Ｎ−（コーヒドロキシ−ｊ−〔／−ヒドロキシ−ｘ−（
（ｒ−（４ｔ−；ｙエニルプトキシ）ペンチル〕アミノ
〕エチル〕フェニル〕アセトアミドＤＭＦ（３０ｍｌ）
中のＨ−〔ｓ−ブロモアセチル−λ−（フェニルメトキ
シ）フェニル〕アセトアミド（／、００７９）、中間体
／７（０，りＩ）及びＮ、　Ｎジイソプロピルエチルア
ミン（ｏ、ｔ、ｔｇ　ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で６時
間攪拌した。溶液を水（９が）で希釈し、ＥＡ（ｊＸ＃
ｌθｍｌ　）で抽出し１．２Ｎ塩厳（ｔＯｍｚ）、ｚＮ
重炭酸ナトリウム（５０ｄ）で洗浄し、乾燥しく　Ｎａ
２８０ｑ　）　、減圧蒸発させて黄色油状物を得、放置
して結晶化させた。得られた乳白色固体（／、乙７，９
）をエタノール（りＯｍｌ　）に溶解し、エタノール＜
ｘｍｔ）中の予め還元された１０４酸化パラジウム／炭
（３００ｍ９　）及びｊ％酸化白金て油状物を得て、こ
れをＥＲで摩砕すると褐色泡状物が得られた。Ｔ−ＥＴ
−Ａ（、？デ：／（７：／）で溶離させる（Ｆｅ２　）
により精製して油状物を得て、これをＥＲ″ｃ″摩砕す
ると、褐色泡状物の標題化合物（ｏ、３ｔ　、９　）が
得られた。Ｔ、　１．　ｃ、（Ｔ−ＥＴ−Ａ、？？　”
、１０　：　／　）　Ｒｆ　Ｏ，２１゜実測値：　ｃ、
ｂｙ、ｕ　；ａ、　ｒ、ｔ３；Ｎ１ｇ、３ｙ０Ｃ２５Ｈ
３６Ｎ２０１４０．ｊ）Ｉ２０　カらの計算値：　Ｃ、
１，Ｉｒ、ｔ２　；１（％ｒ、！２　；Ｎ、ｔ、ｌｌ−
０４゜例／／ Ｎ／−（λ−ヒドロキシーｒ−（／−ヒドロキシ−λ−
ＣＣＡ−（≠−フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕
フェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファミド 中間体ＩＡ（ｏ、ｕ　、９　）の無水エタノール（ＪＯ
ｒｒｄｌ　）溶液を、エタノール（／□ｍＪ）中の予め
還元されたｊ壬酸化白金／炭（１３０ｍり）及び１０４
酸化パラジウム／炭（ｉｒｏｒｎ９）触媒の混合物上で
水先添加した。混合物をハイフロに通して濾過し、減圧
蒸発させて油状物を得た。Ｔ−ＥＴ−Ａ（ｊり：１０：
／）で溶離させる（：Ｆ’Ｃ８］により精製すると褐色
油状物が得られ、これをＥＲで摩砕して乳白色固体（０
，２０、Ｉｌｌ　）　ｍ、　ｐ、７５−７７°を得た。

実測値：Ｃ，ｔＯ０９４；Ｈ，ｒ、Ｉ２　；Ｎ、　！、
／ｌ。

Ｃ２［ＩＨ１ｌＬＮ３０５Ｓからの計算値：Ｃ乙／、！
／；Ｈ１ｒ、／弘；Ｎ、ｆ、２ｒ４゜ 例／２ Ｎ−Ｃコーヒドロキシ−１−（／−ヒドロキシ−２−Ｃ
１ｊ−Ｃμｍ（弘−メチルフェニル）ブトキシ〕ヘキシ
ル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド ＴＨＦ（２０ｍｌ）中＋７）’Ｎ−１：　ｒ　−（７”
Ｏモアセチル）−λ−（フェニルメトキシ）フェニルコ
メタンスルホンアミド（／、Ｏｊ？）、中間体／３の塩
基性化により得られたアミン（０，りＩ）及びＮ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（Ｃ１弘、９）の溶液を室
温でｌざ時間放置し、濾過し、留去した。残渣をＣＸ−
ＥＲ（／　：　／　）で溶離させる〔Ｃ〕により精製し
て、黄色油状物＜ｔ、ｏｐ）を得た。エタノール（！；
０ｒｒｔｌ）及びＴＨＦ（３０ｍ／）中の油状物をｉ。

鴫パラジウム／炭（Ｑ、弘、９）及び白金／炭（０，３
，９）上で！時間水素添加し、濾過し、蒸発させた。

残渣なＴ−ＥＴ−Ａ（＃（１）：に：／）で溶離させる
ＣＣ）によシ精製して黄色ゴム状物を得て、これをａＲ
（＜ｙｍ／）で摩砕すると黄色固体の標題化合物（０，
２１）　ｍ、　ｐ、　４ｊ−４７’が得られた。

Ｔ、　１．ａ、　　（Ｔ−ＥＴ−ＡｒＯ：＆：　／　）
　Ｒｆ　Ｏ，２例１３ Ｎ−〔コーヒドロキシ−よ−［／−ヒドロキシー−２−
（（Ｊ−（４’−７エニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ
〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド酢酸塩 クロロホルム（５ｏｙｔｔ　）　中のＮ−（Ｊ−ヒドロ
キシ−よ−〔ｌ−ヒドロキシ−２−ＣＣ４−（’Ａ−フ
ェニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フェニル
〕メタンスルホンアミド（４’、１７．９）の溶液を酢
酸（ｏ、ｒｐ）で処理し、クロロホルムを留去した。残
渣をｚＲ＜ｓｏｍｔ）で摩砕すると黄色固体が得られ、
これをＥ　Ａ　−Ｍ　Ｅから再結晶させると白色固体の
標題化合物（Ｊ、７．１７）ｍ、ｐ、／コ／　−１２３
゜が得られた。

実測値：ｃ、ｊ５Ｐ、３；ａ、７．り；Ｎ、ｊ、／。

Ｃ２５Ｈ３ＢＮ２０５Ｓ、　Ｃ２ＨＩ４０２．０．ｊＨ
２０カらの計算値：薬効例 本発明化合物のβ２−アドレナリンレセプターの興奮（
刺激）作用を、下記の通シに調べた。

（１）モルモット気管片標品 気管環を潅注装置忙載置し、含酸素生理（クレプス）溶
液（インドメタシンコ、弘Ｘ１０Ｍおよびアトロビン弘
Ｘ１０−”Ｍ含有。３７℃）　ヲＪ　ｍｌ１分で連続的
に潅注した。標品の張力の変化を等長ひすみ計で測定し
た。標品は’ｓ　ｒｌｌ注液にプロスタグランジンＦ２
ａ（ｘ、りｘｌｏＭ）を含・ませることによって試験期
間中収縮した。標準のイソプレナリン（／×１０〜／×
１０　　モル）に対して二つの塊状ドーズ／効果曲線が
、各試験の開始時に累積値として得られた。なお、試験
では、各々について得られた弛緩を、次回増加の前忙各
自最大値に到らせた。このドーズ／効果曲線の終了後、
充分な時間を与えて組織を回復させた（／Ｊ−，１０分
）、この時間が経過してから、継続的な濃度／効果曲線
が、最初にイソプレナリンにつｈて、次に供試化合物に
ついて、下記の通りにしてつくられた　すなわち、低濃
度（インブレナリン：ＪＸ１０　　Ｍ。

供試化合物ｌ１ｘｌＯＭ）を注入して生成応答がその最
大値となるに到らせ、次に注入を停止して組織を最高３
０分間にわたって回復させた。この期間の後で、作動薬
の濃度を漸増させてこの措置を繰返した。このようにし
て、全体的な濃度／効果曲線が得られた。薬効は、この
ようにしてつくった濃度／効果曲線をインブレナリンに
ついて前もって得られた濃度／効果曲線とを比較するこ
とによって決定し、薬効濃度（インブレナリン＝／）と
して表示し・た。すなわち ・　Ｅｑ５Ｑ供試化合物 ＥＣ５Ｑイソプレナリン を計算した。

作用継続期間も各応答について測定した。作用継続期間
とは、注入を３０チ回役に対して、停止することから得
られる時間のことである。継続期間を応答量に対比させ
てグラフを描き、このグラフからよ０チ最大応答値に対
する継続期間を決定した。

前記の諸例に示した化合物は、一般に、上記モルモット
気管試験によって測定して０．０７〜！（等効濃度とし
て表示、インプンナリン；／）の薬効を持っている。下
表には、これらの化合物のいくつかについてその薬効を
示しである。

／　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３７≠
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２１よ　
　　　　　　　　　　　　　　　　００ｔｔ　　　　　
　　　　　　ｏ、ｏｉ ７　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２タ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｏ１！一般に、本発明による化合物は、治療上有用なと
−ズにおいて無毒である。すなわち、たとえば倒弘の化
合物は、猫に１０　’モル／階のドーズで静脈内投与し
たときに逆の効果を示さなかった。

製剤例 以下は、本発明化合物の適切な処方例である。

「活性成分」は、ここでは本発明の化合物を表わすため
に用いられ、例えば例弘の化合物であってもよい。

錠剤 これらは湿式造粒法又は直接打錠法のよ５な標準的方法
で製造することができる。

Ａ、直接打錠 ２Ｌ乙引独 活性成分　　　　　　　　　　　　　コ、Ｏ微結晶セル
ロースＵＳＰ　　　　　　／り６．！ステアリン酸マグ
ネシウムＢ　Ｐ　　　　　　　　／、　ｊ７ＩＩ１１直
径パンチを用すて打錠する。

別の強度を有する錠剤は、微結晶セルロースに対する活
性成分の比又は圧縮重量を変え、適したパンチを用いる
ことにより製造してもよ−。

Ｂ、湿式造粒法 ｌムク釦孔 活性成分　　　　　　　　　　　　　コ、Ｏ乳糖Ｂ　Ｐ
　　　　　　　　　　　　　／ｊ／、！デンプンＢＰ　
　　　　　　　　　　　３０．０予めゼラチン化された
トウモロコシ　　　ｉ’ｒ、。

デンプンＢＰ ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　　　　／、ｊ−
び予めゼラチン化されたトウモロコシデンプンと混和す
る。適量の精製水を加え、粒末を造粒する。

乾燥後、顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと
混和する。顆粒を次層で７１１１直径パンチにて錠剤に
圧縮する。

別の強度を有する錠剤は、乳糖に対する活性成分比又は
圧縮Ｎ量を変え、適したパンチを用いることによＱ展進
してもよい。

Ｃ０口腔粘膜投与用 ９７錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　λ、Ｏ乳糖ＢＰ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９俟ｒシヨ糖
ＢＰ　　　　　　　　　　　Ｉ６．７ヒトロキシプロビ
ルメチルセルロースｉｓ、。

ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　　　　／、Ｊ圧
縮Ｍｆｌｋ　　　　　　　　　　　　ｘｏｏ、。

活性成分を適切な篩にかけ、乳糖、シ目、糖及びヒドロ
キシプロピルメチルセルロースと混和する。

適量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、顆粒な
ｔ！ｊｂにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混和する
。顆粒を次いで、適切なパンチにて錠剤に圧縮する。

錠剤は、標準的技術により、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースのよ５な適切なフィルム形成物質でフィルム
被覆されて込てもよい。ある層は錠剤は糖衣されていて
もよ−。

カプセル ダ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　４．０＊デンプン
（スターチ）　／！００　　　　　　タフ、０ステアリ
ン酸ｉグネシウムＢ　Ｐ　　　　　　　／、　０充填ｆ
Ｌ量　　　　　　　　　　　１００．０＊直接圧縮可能
なデンプンの形態 活性成分を篩Ｋかけ、賦形剤と混和する。混合物を、適
切な機械にて２号硬質ゼラチンカプセルに充填する。他
の用量は充填Ｍ−Ｆｉｔに変更し、必要であれば適した
カプセルサイズに変えることによよシ製造してもよ、い
。

シロップ これは、ショ糖が存在しても、あるいはシ［糖が存在し
ていなくてもよい。

人、ンｗ１１シロップ ９／ｊｍ）用量 活性成分　　　　　　　　　　　　　コ、Ｏシロ糖ＢＰ
　　　　　　　　　　２７ｊＯ，０グリセリン　ＢＰ　
　　　　　　　ｊｏｏ、０精製水ＢＰ　　　　　　　　
全量　　　１．０譚ノ活性成分、緩衝液、香味料、着色
料及び保存料を適量の水に溶解し、グリセリンを加える
。水の残量を加：へしてショ糖を溶解し、次りで冷却す
る。

二つの溶液を合わせ、量を調整し、混合される。

得られるシロップを１過して清澄化する。

Ｂ、無シ璽糖 ツ／ｚｍノ用量 活性成分　　　　　　　　　　　　　コ・Ｏグヒドロキ
シプロビルメチル セルロースＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　２２．５
ｍり（粘度型≠０００） 梢製氷ＢＰ　　　　　　　　全ｔ！、　０ｍｌヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを熱水に分散し、冷却し、
次いで活性成分及び他の処方成・分を含有する水溶液と
混合する。得られる溶液の量を調整して混合される。シ
ロップな濾過して清澄化する。

計測量の圧縮化エアゾール 人、懸濁エアゾール 叩／計測量　容器当り 微細活性成分　　　　　０．１００　．２乙、≠Ｏ岬オ
レイン酸ＢＰ　　　　　　Ｏ，１００Ｊ、≦参ツ　、ト
）りａｏｙｔｂオａ）ＩＩ７ＢＰ　　２３−１４′　　
　　１．４７９　７ジクロロジフルオロメタンＢＰ　　
６／、２Ｊ　　　　／弘、７０ｆｌ活性成分を流動エネ
ルギーミル内で細粒サイズ゛の範囲に微細化する。、オ
レイン酸を１０−１５℃？一度でトリクロロフルオロメ
タンと混合し、微細薬物を高剪断ミキサーにて溶液に混
合する。懸濁液を計量してアルミニウムエアゾール容器
に入れ、ｒ！ツの懸濁液を噴出する適切な計量パルプを
容器に取着し、ジクロロジフルオロメタンをパルプを介
して容器内に圧縮充填する。

Ｂ、溶液エアゾール ＩＩ＆ｙ／計測量　容器台シ 活性成分　　　　　　　０．Ｏｒに　　／Ｊ、λＯツエ
タノールＢＰ　　　　　／／、１００　　　コ、ｔｔｇ
ジクロロテトラ フルオロエタンＢＰ　　　コｒ、ｉ≦０　　ｔ、０弘Ｉ
、　　　　ジクロロ身フル オロメタンＢＰ　　　　　Ｊ７．７弘０　　９．ＯＡｇ
オレイン酸Ｂ！又はスノくン（’５ｐａｎ）　１１　（
トリオレイン酸ツル１タン）等の適切な界百活性剤が含
有されていてもよい。

ｉ液を計量して適切なエアゾール容器に入れ、続・　・
込でトリクロ〒フルオ、ロメタンを入れる。適切な計量
パルプを容器に取着し、ジクロロジフルオロメタンをパ
ルプを介してそれに圧縮充填する。

層剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　コ・Ｏツ＊ウイテ
ップゾール（Ｗｌｔｅｐａｏｌ　）　Ｈ／ｊ全ｔ／、０
１／＊アデプス・ソリダス欧州局方（Ａｄ＠ｐａ　５ｏ
ｌｉｄｕａＰｈ、Ｅｕｒ、）の規定等級 溶融ライテップゾール中の活性成分懸濁液を調製し、適
切な機械にてｉｙサイズの全剤型に充填する。

静脈内投与注射 肩り／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　　　　ＯＪグ塩化ナトリウ
ムＢＰ　　　　　　　　適景注射用水ＢＰ　　　　　　
　全量　　／、Ｏｍノ塩化ナナトリウム加えて溶液浸透
圧をＦＡ整してもよく、また酸又はアルカリを加えて、
活性成分の至適安定性及び（又は）疎通性を有する溶液
のｐＩ（となるようにｐＨを調整してもよい。あるいは
適切な緩衝塩を用いてもよい。

溶液を調製し、清澄化し、ガラスの融合によｐ密封され
る適切なサイズのアンプルに充填される。

注射剤は許容されるサイクルの一つを用いてオートクレ
ーブ内で加熱することにより無菌化される。。

あるいは、溶液はｆ過により無菌化し、次いで無菌条件
下で無菌アンプル内充填してもよい。溶液は、窒素もし
くは他の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよ−
。

吸入カートリッジ ｍり／カートリッジ 微イＨｌ活性成分　　　　　　　　　０．２００乳糖ｕ
ｐ　　　　　　　全ｆｆｉ′　　λｊ、０活性成分を、
高エネルギーミキサー内にて標準的錠剤大の乳糖と混和
するに先立ち、流動エネルギーミル内で細粒サイズの範
囲にまで微細化する。

混和された粉末を、適切なカプセル充填機にて３号硬質
ゼラチンカプセルに充填する。カートリッジ内容物は、
グラクツ・ロータヘーラ−（Ｇｌａｘ。

Ｒｏｔａｈａｌｅｒ　）のような粉末吸入器を用いて投
与される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で示される化合物並びにその生
   理学上許容される塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、ｍは２〜８の整数であり、ｎは１〜７の整
   数であり（但し、ｍ＋ｎの合計数は４〜１２アルキル基
   、 である）、Ａｒは場合によりハロゲン原子、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキル基、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基又は式−
   Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｐＯ−（ｐは１又は２を表わす）のア
   ルキレンジオキシ基から選択される少なくとも１個の置
   換基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、
   Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿
   ３アルキル基を表わし（但し、Ｒ＾１及びＲ＾２の炭素
   原子合計数は４を越えない）、Ｑは基Ｒ＾３ＣＯ−、Ｒ
   ＾３ＮＨＣＯ−、Ｒ＾３Ｒ＾４ＮＳＯ＿２−又はＲ＾５
   ＳＯ＿２−（Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ水素原子又は
   Ｃ＿１＿−＿３アルキル基を表わし、Ｒ＾５はＣ＿１＿
   −＿４アルキル基を表わす）を表わす〕 ２、鎖−（ＣＨ＿２）＿ｍ−及び−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   中の炭素原子合計数が７〜１０である、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、ｍが２又は３でｎが６、ｍが４でｎが３、４又は５
   、あるいはｍが５でｎが２、３又は４である、特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４、ｍが５でｎが４である、特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ５、Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれ独立して水素原子又は
   メチル基を表わす、特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
   か１項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾１が水素原子で、Ｒ＾２が水素原子又はメチル
   基である、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、ＱがＨＣＯ−、ＣＨ＿３ＣＯ−、ＮＨ＿２ＣＯ−（
   ＣＨ＿３）＿２ＮＳＯ＿２−又はＲ＾５ＳＯ＿２−（Ｒ
   ＾５はＣ＿１＿−＿３アルキルである）である、特許請
   求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物。 ８、ＱがＲ＾５ＳＯ＿２−（Ｒ＾５はメチルである）で
   ある、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、Ａｒが非置換フェニル基であるかあるいは１個のメ
   チル基又はフッ素原子により置換されたフェニル基であ
   る、特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の
   化合物。 １０、下記一般式（ I ａ）で示される化合物並びにそ
   の生理学上許容される塩及び溶媒和物である、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔上記式中、ｍは２〜５の整数であり、ｎは２〜６の整
   数であるが、ｍ＋ｎの合計数は７、８又は９であり、Ｒ
   ＾１は水素原子を表わし、Ｒ＾２は水素原子又はメチル
   基を表わし、Ａｒは場合によりメチル基又はフッ素原子
   により置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｑは
   ＨＣＯ−、ＣＨ＿３ＣＯ−、ＮＨ＿２ＣＯ−、（ＣＨ＿
   ３）＿２ＮＳＯ＿２−又はＲ＾５ＳＯ＿２−（Ｒ＾５は
   Ｃ＿１＿−＿３アルキルである）を表わす〕 １１、ｍが５でｎが４、ＱがＣＨ＿３ＳＯ＿２−及びＡ
   ｒがフェニル基又はフッ素原子により置換されたフェニ
   ル基である、特許請求の範囲第１０項記載の一般式（
   I ａ）の化合物。 １２、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−
   ２〔〔６−（４−フェニルプトキシ）ヘキシル〕アミノ
   〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド並びにその
   生理学上許容される塩及び溶媒和物である、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １３、下記の化合物並びに、その生理学上許容される塩
   及び溶媒和物である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔
   〔６−〔４−（４−フルオロフェニル）プトキシ〕ヘキ
   シル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミ
   ド、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔
   〔１−メチル−６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシル
   〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔
   〔６−（３−フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕
   エチル〕フェニル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−ヒドロキ
   シ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔６−（４−フェニ
   ルプトキシ）ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕尿
   素、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔
   〔３−〔（６−フェニルヘキシル）オキシ〕プロピル〕
   アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔
   〔６−（３−フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕
   エチル〕フェニル〕尿素、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔
   〔６−（３−フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕
   エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔
   〔６−〔４−（４−メチルフェニル）プトキシ〕ヘキシ
   ル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド
   。 １４、ｍ、ｎ、Ｒ＾１及びＲ＾２が特許請求の範囲第１
   項と同義であり、Ａｒが場合によりハロゲン原子、Ｃ＿
   １＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ基又は
   式−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｐＯ−（ｐは１又は２である）の
   アルキレンジオキシ基から選択される１個もしくは２個
   の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わ
   し、Ｑが基Ｒ＾３ＣＯ−、Ｒ＾３ＮＨＣＯ−又はＲ＾５
   ＳＯ＿２−（Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第１項
   と同義であり、Ｒ＾５はＣ＿１＿−＿３アルキルである
   ）を表わす、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の
   化合物。 １５、下記の（１ａ）、（１ｂ）、（２）、または（３
   ）の工程からなり、生成する下記一般式（ I ）の化合
   物またはその塩を生理学上許容されるその塩または溶媒
   和物に転化させることを特徴とする、下記一般式（ I
   ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶
   媒和物の製造法。 ￥化合物￥ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、ｍは２〜８の整数であり、ｎは１〜７の整
   数であり（但し、ｍ＋ｎの合計数は４〜１２である）、
   Ａｒは場合によりハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基又は式−Ｏ（ＣＨ＿２
   ）＿ｐＯ−（ｐは１又は２を表わす）のアルキレンジオ
   キシ基から選択される少なくとも１個の置換基により置
   換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ＾１及びＲ
   ＾２はそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基
   を表わし（但し、Ｒ＾１及びＲ＾２の炭素原子合計数は
   ４を越えない）、Ｑは基Ｒ＾３ＣＯ−、Ｒ＾３ＮＨＣＯ
   −、Ｒ＾３Ｒ＾４ＮＳＯ＿２−又はＲ＾５ＳＯ＿２−（
   Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿
   ３アルキル基を表わし、Ｒ＾５はＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル基を表わす）を表わす〕 ￥工程￥ （１ａ）Ｒ＾１が水素原子である式（ I ）の化合物の
   製造において、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾６及びＲ＾７はそれぞれ水素原子又は保護
   基、Ｒ＾８は水素原子である） のアミンを一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｌは脱離基を表わす） のアルキル化剤でアルキル化し、次いで必要ならば存在
   する保護基を除去する。 （１ｂ）Ｒ＾１が水素原子である式（ I ）の化合物の
   製造において、 一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾６及びＲ＾７はそれぞれ水素原子又は保護
   基、Ｒ＾８は水素原子又は反応条件下それに変換可能な
   基を表わし、Ｘ＾１は−ＣＨ（ＯＨ）−又は▲数式、化
   学式、表等があります▼を表わす） のアミンを一般式（Ｖ） Ｒ＾２ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｍＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＡｒ（
   Ｖ）の化合物で還元剤の存在下にアルキル化し、必要な
   らば存在する保護基を除去する。 （２）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （Ｒ＾６及びＲ＾７はそれぞれ水素原子又は保護基であ
   るが、但しＲ＾６及びＲ＾７のうち少なくとも一は保護
   基である） の保護中間体を脱保護する。 （３）一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾６は水素原子又は保護基、Ｘ＾１は−ＣＨ
   （ＯＨ）又は還元によりそれに変換可能な基、Ｘ＾２は
   −ＣＨ＿２ＮＲ＾７又は還元によりそれに変換可能な基
   、Ｘ＾３は−ＣＲ＾１Ｒ＾２（ＣＨ＿２）＿ｍ＿−＿１
   又は還元によりそれに変換可能な基、及びＸ＾４は−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ＿−＿１又は還元によりそれに変換可能
   な基であるが、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４のう
   ち少なくとも一は還元可能基を表わす） の中間体を還元し、必要であれば存在する保護基を除去
   する。 １６、下式（ I ）で示される化合物又はその生理学上
   許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも一種と生理
   学上許容される担体又は賦形剤とからなる医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、ｍは２〜８の整数であり、ｎは１７の整数
   であり（但し、ｍ＋ｎの合計数は４〜１２である）、Ａ
   ｒは場合によりハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基又は式−Ｏ（ＣＨ＿２）
   ＿ｐＯ−（ｐは１又は２を表わす）のアルキレンジオキ
   シ基から選択される少なくとも１個の置換基により置換
   されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ＾１及びＲ＾
   ２はそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を
   表わし（但し、Ｒ＾１及びＲ＾２の炭素原子合計数は４
   を越えない）、Ｑは基Ｒ＾３ＣＯ−、Ｒ＾３ＮＨＣＯ−
   、Ｒ＾３Ｒ＾４ＮＳＯ＿２−又はＲ＾５ＳＯ＿２−（Ｒ
   ＾１及びＲ＾４はそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿３
   アルキル基を表わし、Ｒ＾５はＣ＿１＿−＿４アルキル
   基を表わす）を表わす〕