JPH03858B2 - - Google Patents

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JPH03858B2
JPH03858B2 JP59078275A JP7827584A JPH03858B2 JP H03858 B2 JPH03858 B2 JP H03858B2 JP 59078275 A JP59078275 A JP 59078275A JP 7827584 A JP7827584 A JP 7827584A JP H03858 B2 JPH03858 B2 JP H03858B2
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hydroxy
amino
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Furederitsuku Sukidomooa Ian
Henrii Chaaruzu Rantsu Roorensu
Fuinchi Harii
Neiraa Aran
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Glaxo Group Ltd
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、β2アドレノ受容䜓β2−
adrenoreceptorsにおいお刺激䜜甚を有するフ
゚ネタノヌルアミンphenethanolamine化合
物、その補法、それらを含有する薬剀組成物およ
び医孊におけるそれらの甚途に関する。 或る皮のプネタノヌルアミン化合物は、βア
ドレノ受容䜓においお刺激䜜甚たたは遮断䜜甚の
いずれかを有するこずが既知である。䟋えば、英
囜特蚱第1200886号明现曞は、䞀般構造匏 匏䞭、なかんずく、X1はヒドロキシアルキ
ルであり、R1およびR2は各々氎玠原子であり、
そしおR3は盎鎖たたは分枝鎖C1〜6アルキル、ア
ラルキルたたはアリヌルオキシアルキルである の䞀矀のこのようなプネタノヌルアミンを蚘茉
しおいる。この督定の矀内からの化合物は、臚
床甚途甚に開発されおいる。これは、珟圚、気管
支喘息および慢性気管支炎のような状態の治療甚
に広く凊方されおいるサルブタモヌル〔α2−
tert−ブチルアミノメチル−−ヒドロキシ−
−キシレン−α1α3−ゞオヌルX1
CH2OH、、R1−、R2−、R3−ブチ
ル〕である。サルブタモヌルの成功は、β2アドレ
ノ受容䜓における遞択的刺激䜜甚ず結合した䜜甚
プロフむル、特にその効力から生ずる。 臚床蚺療で珟圚䜿甚されるすべおのβ2刺激剀
は、吞入法によ぀お投䞎した堎合に比范的短い䜜
甚期間しか有しおいないずいう䞍利をこうむる。
それ故、比范的長い䜜甚期間を有するβ2刺激剀
は、気管支喘息および関連疟病の治療においお有
意の進歩を提䟛するであろう。 有利な性質を有する新しいβ刺激剀の研究にお
いお、本発明者等は、英囜特蚱第1200886号明现
曞に蚘茉の矀の化合物ずは構造的に異なり、本発
明者等の詊隓においおはβ2アドレノ受容䜓におけ
る力匷い遞択的刺激䜜甚を瀺しおおり、そしお曎
に有利な䜜甚プロフむルを有する新芏の䞀矀のフ
゚ネタノヌルアミン誘導䜓を今や芋い出しおい
る。 埓぀お本発明は、匏′の化合物、すなわ
ち−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
ベンれンゞメタノヌル物びにその生理孊䞊蚱容可
胜な塩および氎和物を提䟛する。 本発明は特蚱請求の範囲に蚘茉されたずころを
芁旚ずするが、以䞋においおは関連事項をも含め
お本発明を説明するものずする。 すなわち、本発明の関連化合物は、䞋蚘の䞀般
匏で衚わされる化合物およびそれらの生理
孊䞊蚱容可胜な塩および溶媒和物䟋えば、氎和
物であ぀お、匏′で衚わされる化合物以
倖の化合物である。 〔匏䞭、は〜の敎数であり、そしおは
〜の敎数であり、䜆しの総和は〜12
でありArは堎合によ぀おハロゲン原子、C1〜3
アルキル基たたはC1〜3アルコキシ基から遞択され
る眮換基個たたは個により、たたは匏−
CH2p−匏䞭、はたたはであるのア
ルキレンゞオキシ基により眮換されたプニル基
でありそしおR1およびR2は各々氎玠原子たた
はC1〜3アルキル基を衚わし、䜆しR1およびR2内
の炭玠数の総和は以䞋である〕 䞀般匏の化合物は、䞍斉炭玠原子、即ち
【匏】基の炭玠原子、の個たたは個およ び、R1およびR2が異なる基の堎合にこれらの基
が結合されおいる炭玠原子を有するこずが認識さ
れるであろう。 このように、䞀般匏で衚わされる化合物
は、すべおの鏡像異性䜓、ゞアステレオ異性䜓お
よびそれらの混合物、䟋えばラセミ化合物を包含
する。
【匏】基内の炭玠原子が配眮内にあ る化合物が奜たしい。 䞀般匏においお、−CH2n−鎖は、䟋え
ば−CH23−、−CH24−、−CH25−、−
CH26−、たたは−CH27−であるこずがで
き、そしお−CH2o−鎖は、䟋えば−CH22
−、−CH23−、−CH24−、−CH25−たたは
−CH26−であるこずができる。 奜たしくは、−CH2n−鎖および−CH2o−
鎖内の炭玠数の総和は、〜12であり、そし䟋え
ばたたは10であるこずができる。
の総和がたたはである化合物が、特に
奜たしい。 䞀般匏の奜たしい化合物は、がであ
り、そしおがであるもの、たたはがであ
り、そしおがたたはであるもの、たた
はがであり、そしおがたたは
であるもの、たたはがであり、そしおが
たたはであるものである。 R1およびR2の䞀方がプロピル基たたはむ゜プ
ロピル基であるならば、他方が氎玠原子たたはメ
チル基である以倖、R1およびR2は、䟋えば各々
メチル基、゚チル基、プロピル基、たたはむ゜プ
ロピル基であるこずができる。このように、䟋え
ば、R1は氎玠原子たたはメチル基、゚チル基た
たはプロピル基であるこずができる。R2は、䟋
えば氎玠原子たたはメチル基であるこずができ
る。 R1およびR2は、奜たしくは各々氎玠原子たた
はメチル基である。 奜たしい矀の化合物は、R1およびR2が䞡方ず
も氎玠原子であるものである。別別の奜たしい矀
の化合物においおは、R1は氎玠原子であり、そ
しおR2はC1〜3アルキル基、特にメチル基である。
なお別の奜たしい矀の化合物においおは、R1お
よびR2は、䞡方ずもメチル基である。 䞀般匏内の
【匏】鎖 は、䟋えば−CH24OCH24−、−CH25O
CH22−、−CH25OCH23、−CH25O
CH24−、
【匏】
【匏】
【匏】
【匏】
【匏】たたは
【匏】 匏䞭、R1はメチル、゚チルたたはプロピル
であるであるこずができる。 Arによ぀お衚わされるプニル基䞊に堎合に
よ぀お存圚できる眮換基の䟋は、臭玠原子、ペり
玠原子たたは特に塩玠原子たたはフツ玠原子、た
たはメチル基、゚チル基、゚チル基、メトキシ基
たたぱトキシ基である。䞀般に、Arは奜たし
くは非眮換プニル基である。別の奜たしさによ
れば、Arは個の眮換基、特にフツ玠原子たた
は塩玠原子たたはメトキシ基たたはメチル基によ
぀お眮換されたプニル基である。 䞀般匏の化合物の奜適な生理孊䞊蚱容可
胜な塩は、䟋えば無機酞および有機酞から誘導さ
れた酞付加塩、䟋えば塩酞塩、臭化氎玠酞塩、硫
酞塩、リン酞塩、マレむン酞塩、酒石酞塩、ク゚
ン酞塩、安息銙酞塩、4rメトキシ安息銙酞塩、
−たたは−ヒドロキシ安息銙酞塩、−クロロ
安息銙酞塩、−トル゚ンスルホン酞塩、メタン
スルホン酞塩、アスコルビン酞塩、サリチル酞
塩、酢酞塩、フマル酞塩、コハク酞塩、乳酞塩、
グルタル酞塩、グルコン酞塩、トリカルバリル酞
塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酞塩、䟋えば
−ヒドロキシ−たたは−ヒドロキシ−−ナ
フタレンカルボン酞塩、たたはオレむン酞塩であ
る。化合物は、奜適な塩基ずの塩も生成できる。
このような塩の䟋は、アルカリ金属塩䟋えば、
ナトリりム塩およびカリりム塩、およびアルカ
リ土類金属塩、䟋えば、カルシりム塩およびマ
グネシりム塩である。 本発明に係る化合物は、β2アドレノ受容䜓にお
ける遞択的刺激䜜甚を有し、曎に特に有利なプロ
フむルを有する。刺激䜜甚は、化合物がPGF2〓−
収瞮分離contracted isolated気管の匛緩を
生じさせるこずが瀺されたモルモツトにおいお実
蚌された。別の詊隓においおは、本発明の化合物
は、吞入法により、たたは意識のあるモルモツト
での経口投䞎により投䞎した堎合にヒスタミン惹
起気管支狭窄に察する保護を䞎えるこずが瀺され
た。䞡詊隓においお、本発明に係る化合物は、特
に長い䜜甚期間を瀺しおいる。本発明の化合物の
遞択的䜜甚は、ラツトたたはモルモツトにおいお
実蚌された。化合物は、PGF2〓収瞮分離気管の匛
緩を生ずる濃床においお、分離ラツトたたはモル
モツトの巊宀β1アドレノ受容䜓組織に察しお
ほずんどたたは党く䜕の圱響も有しおいないこず
が瀺された。本発明に係る化合物は、感䜜された
ヒトの組織、䟋えば肺フラグメントからのスパス
マゲンspasmagensおよびむンフラマゲン
inflammagensのアナフむラキシヌ離脱を抑
制するこずも瀺されおいる。 本発明に係る化合物は、可逆気道閉塞
reversible airways obstructionに関連する
病気、䟋えば喘息および慢性気管支炎の治療に䜿
甚できる。 本発明に係る化合物は、早期分嚩、う぀病およ
びう぀血性麻痺の治療甚に䜿甚でき、そしお炎症
性およびアレルギヌ性皮膚病、也癬、増殖皮膚
病、緑内障の有甚ず瀺され、そしお特に胃朰瘍化
および消化性朰瘍化においお胃の酞性を䜎䞋させ
るずいう利点がある状態の治療においお有甚であ
るずも瀺されおいる。 詊隓においお瀺されおいる有利に長い䜜甚期間
によ぀お特に重芁な矀の化合物は、匏 匏䞭、R1およびR2は䞀般匏の堎合に
定矩され、は〜の敎数であり、は〜
の敎数であり、そしおArはプニルであるか、
メトキシ基たたはメチル基、たたは曎に奜たしく
はフツ玠原子たたは塩玠原子によ぀お眮換された
プニルである を有する化合物およびそれらの生理孊䞊蚱容可胜
な塩および溶媒和物であり、各堎合においお−
CH2n−鎖および−CH2o−鎖内の炭玠数の総
和は〜10の敎数、特にたたはである。 匏の奜たしい矀の化合物は、R1およ
びR2が各々氎玠原子であるものである。 匏の別の奜たしい矀の化合物においお
は、R1は氎玠原子たたはメチル基であり、そし
おR2はメチル基である。 匏の曎に別の矀の化合物においおは、
R1およびR2は各々氎玠原子であり、そしおArは
プニルであるか、メトキシ基、たたは曎に奜た
しくはフツ玠原子たたは塩玠原子によ぀お眮換さ
れたプニルである。 特に奜たしい矀の化合物は、匏匏䞭、
R1およぢR2は各々氎玠原子たたはメチル基であ
り、はたたはであり、はたたは
であり、そしおArはプニルであるか、塩玠原
子たたはフツ玠原子たたはメトキシ基たたはメチ
ル基によ぀お眮換されたプニルであるの化合
物およびそれらの生理孊䞊蚱容可胜な塩および溶
媒和物である。 特に重芁な化合物は、−ヒドロキシ−α1
〔〔〔−−プニルブトキシヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕−−ベンれンゞメタノヌル、
およびその生理孊䞊蚱容可胜な塩−ヒドロキ
シ−α1〔〔〔−−プニルプロポキシヘキシ
ル〕アミノ〕メチル〕−−ベンれンゞメタ
ノヌル、およびその生理孊䞊蚱容可胜な塩−
ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニル゚トキ
シヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−ベン
れンゞメタノヌル、およびその生理孊䞊蚱容可胜
な塩−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニ
ルブトキシペンチル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル、およびその生理孊䞊
蚱容可胜な塩−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−メ
チル−−−プニル゚トキシヘキシル〕
アミノ〕メチル〕−−ベンれンゞメタノヌ
ル、およびその生理孊䞊蚱容可胜な塩−ヒド
ロキシ−α1−〔〔〔−メチル−−−プニル
プロポキシペンチル〕アミノ〕〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル、およびその生理孊䞊
蚱容可胜な塩−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−メ
チル−−−プニルブトキシペンチル〕
アミノ〕メチル〕−−ベンれンゞメタノヌ
ル、およびその生理孊䞊蚱容可胜な塩−ヒド
ロキシ−α1−〔〔〔−゚チル−−−プニル
゚トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンメタノヌル、およびその生理孊䞊蚱容
可胜な塩α1−〔〔〔−ゞメチル−−−
プニル゚トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕
−−ヒドロキシ−−ベンれンゞメタノヌ
ル、およびその生理孊䞊蚱容可胜な塩α1−
〔〔〔−〔−−フルオロプニル゚トキシ〕
−−メチルヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
ヒドロキシ−−ベンれンゞメタノヌル、お
よびその生理孊䞊蚱容可胜な塩−ヒドロキシ
−α1−〔〔〔−〔−−メトキシプニルプ
ロポキシ〕−−メチルヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−−ベンれンゞメタノヌルおよびその
生理孊䞊蚱容可胜な塩−ヒドロキシ−α1−
〔〔〔−メチル−−−プニルブトキシヘ
キシル〕アミノ〕メチル〕−−ベンれンゞ
メタノヌル、およびその生理孊䞊蚱容可胜な塩
−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−−メチル
プニル゚トキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−−ベンれンゞメタノヌル、およびそ
の生理孊䞊蚱容可胜な塩α1−〔〔〔−〔−
−クロロプニル゚トキシ〕ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕−ヒドロキシ−−ベンれン
ゞメタノヌルおよびその生理孊䞊蚱容可胜な塩
−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−−メトキ
シプニル゚トキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−メ
チル〕−−ベンれンゞメタノヌル、および
その生理孊䞊蚱容可胜な塩α1〔〔〔−〔−
−フルオロプニルプロポキシ〕ヘキシル〕ア
ミノ〕メチル〕−−ヒドロキシ−−ベン
れンゞメタノヌル、およびその生理孊䞊蚱容可胜
な塩である。 埓぀お、本発明は、ヒトたたは動物被怜䜓の可
逆気道閉塞に関連する病気の治療たたは予防に䜿
甚する前蚘匏′の化合物およびそれらの生
理孊䞊蚱容可胜な塩および溶媒和物を曎に提䟛す
る。たた、本発明は、ヒトたたは動物被怜䜓の可
逆気道閉塞に関連する病気の治療たたは予防にお
ける甚途甚の指図に関連する前蚘匏′の化
合物およびそれらの生理孊䞊蚱容可胜な塩および
溶媒和物およびそれらを含有する組成物を提䟛す
る。 本発明に係る化合物は、奜郜合な方法で投䞎甚
に凊方できる。それ故、本発明は、その範囲内
に、ヒトたたは獣医孊で䜿甚するために凊方され
た前蚘匏′の化合物たたはその生理孊䞊蚱
容可胜な塩たたは溶媒和物を含有する薬剀組成物
を包含する。このような組成物は、生理孊䞊蚱容
可胜なキダリダヌたたは賊圢剀、堎合によ぀お補
足薬物ず䞀緒に䜿甚するために提䟛できる。 化合物は、吞入法たたは通気法による投䞎甚、
たたは経口投䞎、頬投䞎、、非経口投䞎、局所投
䞎䟋えば、錻投䞎たたは盎腞投䞎甚に奜適な
圢態で凊方できる。吞入法たたは通気法による投
䞎が、奜たしい。 吞入法による投䞎の堎合、本発明に係る化合物
は、奜適な掚進薬、䟋えばゞクロロゞフルオロメ
タン、トリクロロフルオロメタン、ゞクロロテト
ルフルオロ゚タン、二酞化炭玠たたは他の奜適な
ガスを䜿甚した加圧パツクから、たたは噎霧噚か
らの゚アゟヌルスプレヌ物の圢態で奜郜合に䟛絊
される。加圧゚アゟヌルの堎合には、投薬単䜍
は、匁を蚭けお所定量を䞎えるこずによ぀お決定
できる。 或いは、吞入法たたは通気法による投䞎の堎合
には、本発明に係る化合物は、也燥粉末組成物、
䟋えば化合物ず奜適な粉末ペヌス、䟋えばラクト
ヌスたたはデンプンずの粉末混合物の圢態を取る
こずができる。粉末組成物は、䟋えばれラチンの
カプセルたたはカヌトリツゞ、たたは粉末が吞入
噚たたは空気吞入噚の助けによ぀お投䞎できるプ
リスタヌパツク内で単䜍投薬圢態で提䟛できる。 経口投䞎の堎合、薬剀組成物は、䟋えば、通垞
の手段により蚱容可胜な賊圢剀で調補された錠
剀、カプセル、粉末、溶液、シロツプたたは懞濁
液の圢態をずるこずができる。 頬投䞎の堎合、組成物は、垞法で凊方された錠
剀、ドロツプたたはロれンゞの圢態をずるこずが
できる。 本発明の化合物は、非経口投䞎甚に凊方でき
る。泚射甚凊方物は、添加防腐剀を有するアンブ
ル内たたは倚投薬容噚内で単䜍投薬圢態で提䟛で
きる。組成物は、油性たたは氎性ビヒクル䞭の懞
濁液、溶液たたは乳濁液のような圢態をずるこず
ができ、そしお凊方剀、䟋えば懞濁化剀、安定剀
およびたたは分散剀を含有できる。或いは、
掻性成分は、䜿甚前に奜適なビヒクル、䟋えば発
熱物質を含たない無菌氎で再構成される粉末圢態
であるこずができる。 局所投䞎の堎合、薬剀組成物は、垞法で䟋えば
氎性たたは油性ベヌスを䜿甚し、䞀般に奜適な増
粘およびたたは溶媒を添加しお凊方された軟
膏、ロヌシペンたたはクリヌムの圢態をずるこず
ができる。錻適甚の堎合、組成物は、䟋えば氎溶
液たたは懞濁液ずしお、たたは奜適な掚進剀を䜿
甚しお゚アゟヌルずしお凊方されたスプレヌの圢
態をずるこずができる。 本発明の組成物は、盎腞甚組成物、䟋えば通垞
の座薬ベヌス、䟋えばココアバタヌたたは他のグ
リセリドを含有する座薬たたは保持浣腞剀でも凊
方できる。 薬剀組成物が経口投䞎、頬投䞎、盎腞投䞎たた
は局所投䞎に぀いお前に蚘茉されおいる堎合に
は、これらは制埡離脱圢態ず関連する垞法で提䟛
できる。 ヒトの治療の堎合の掻性化合物の提案日甚量
は、0.0005mg〜100mgであり、回たたは回の
投薬で奜郜合に投䞎できる。䜿甚される正確な投
䞎量は、勿論、患者の幎霢および状態および投䞎
法に䟝存するであろう。このように、吞入法によ
る投䞎の堎合に奜適な投䞎量は0.0005mg〜10mgで
あり、経口投䞎の堎合に奜適な投䞎量は0.02mg〜
100mgであり、そしお非経口投䞎の堎合に奜適な
投䞎量は0.001mg÷mgである。 ArR1およびR2が特にこずわらない
限り䞀般匏の堎合に定矩された通りである
本発明に係る化合物は、以䞋に蚘茉のように倚数
の方法によ぀お生成できる。以䞋に蚘茉の䞀般法
(1)〜(3)においおは、反応の最終工皋は、保護基の
陀去であるこずができる。奜適な保護基およびそ
れらの陀去は、以䞋の䞀般法(4)においお蚘茉され
る。 ぀の䞀般法(1)によれば、䞀般匏の化合
物は、アルキル化によ぀お生成できる。通垞のア
ルキル化法が䜿甚できる。 このように、䟋えば、方法(a)においおは、
R1が氎玠原子である䞀般匏の化合物は、
䞀般匏 匏䞭、R3R5およびR6は各々氎玠原子たた
は保護基であり、そしおR4は氎玠原子である のアミンをアルキル化し、その埌存圚する堎合に
は劂䜕なる保護基も陀去するこずによ぀お生成で
きる。 アルキル化反応(a)は、䞀般匏 匏䞭、はリヌビング基leaving group、
䟋えばハロゲン原子、䟋えば塩玠、臭玠たたはペ
り玠、たたはヒドロカルビルスルホニルオキシ
基、䟋えばメタンスルホニルオキシたたは−ト
ル゚ンスルホニルオキシを衚わす のアルキル化剀を䜿甚しお実斜できる。 アルキル化は、奜たしくは奜適な酞スカベンゞ
ダヌ、䟋えば無機塩基、䟋えば炭酞ナトリりムた
たは炭酞カリりム、有機塩基、䟋えばトリ゚チル
アミン、ゞむ゜プロピル゚チルアミンたたはピリ
ゞン、たたはアルキレンオキシド、䟋えば゚チレ
ンオキシドたたはプロピレンオキシドの存圚䞋で
実斜される。反応は、奜郜合には宀枩ず溶媒の還
流枩床ずの間の枩床においお溶媒、䟋えばアセト
ニトリルたたぱヌテル、䟋えばテトラヒドロフ
ランたたはゞオキサン、ケトン、䟋えばブタノン
たたはメチルむ゜ブチルケトン、眮換アミド、䟋
えばゞメチルホルムアミドたたは塩玠化炭化氎
玠、䟋えばクロロホルム䞭で実斜される。 アルキル化法の別の䟋(b)によれば、R1が氎玠
原子を衚わす䞀般匏の化合物は、R4が氎
玠原子たたは反応条件䞋でそれに転化できる基で
ある以倖は前蚘の通りである䞀般匏のアミ
ンを還元剀の存圚䞋で䞀般匏 R2COCH2n−−CH2oAr  の化合物でアルキル化し、その埌必芁な堎合には
劂䜕なる保護基も陀去するこずによ぀お生成でき
る。 氎玠原子に転化できるR4によ぀お衚わされる
奜適な基の䟋は、アリヌルメチル基、䟋えばベン
ゞル、α−メチルベンゞルおよびベンズヒドリル
である。 奜適な還元剀は、垞枩たたは高枩および垞圧た
たは高圧、䟋えば20〜100℃および〜10気圧に
おいお反応溶媒ずしおアルコヌル、䟋えば゚タノ
ヌルたたぱステル、䟋えば酢酞゚チルたたぱ
ヌテル、䟋えばテトラヒドロフラン、たたは氎、
たたは溶媒混合物、䟋えば皮以䞊の前蚘溶媒の
混合物を䜿甚しお、支持䜓、䟋えば朚炭䞊の金属
觊媒、䟋えば癜金、酞化癜金、パラゞりム、ラニ
ヌニツケルたたはロゞりムの存圚䞋における氎玠
を包含する。 或いは、R3およびR4の䞀方たたは䞡方が氎玠
原子である堎合には、還元剀は、氎玠化物、䟋え
ばゞボランたたは金属氎玠化物、䟋えばナトリり
ムボロハむドラむド、ナトリりムシアノボロハむ
ドラむドたたは氎玠化アルミニりムリチりムであ
るこずができる。これらの還元剀を䜿甚した反応
の堎合に奜適な溶媒は、䜿甚される特定の氎玠化
物に䟝存するであろうが、アルコヌル、䟋えばメ
タノヌルたたぱタノヌル、たたぱヌテル、䟋
えばゞ゚チル゚ヌテルたたはtert−ブチルメチル
゚ヌテル、たたはテトラヒドロフランを包含する
であろう。 R3およびR4が䞡方ずも氎玠原子である匏
の化合物が䜿甚される堎合には、匏 匏䞭、R6およびR5は匏の堎合に定矩
した通りである の䞭間䜓むミンが、生成できる。 前蚘条件を䜿甚しおむミンを還元し、その埌必
芁な堎合には劂䜕なる保護基も陀去するこずは、
䞀般匏の化合物を䞎える。 䞀般匏の保護䞭間䜓を䜿甚するこずが望
たしい堎合には、氎玠およびこれらの還元条件䞋
で氎玠原子に転化できる保護基R3R5およびR6
を有する前蚘のような金属觊媒を䜿甚するのが特
に奜たしく、それによ぀お別個の保護基陀去工皋
の必芁性を回避するこずができる。この皮の奜適
な保護基は、䟋えばアリヌルメチル基、䟋えばベ
ンゞル、ベンズヒドリルおよびα−メチルベンゞ
ルである。 第二の䞀般匏(2)においおは、䞀般匏の化
合物は、還元によ぀お生成できる。このように、
䟋えば、䞀般匏の化合物は、䞀般匏 匏䞭、R5は䞀般匏の堎合に定矩した
通りであり、そしおX1X2X3およびX4の
少なくずも぀は還元基を衚わし、そしお他のも
のたたは以䞊は次のような適圓な意味を
ずり、即ちはCH2OR6であり、X1は−CH
OH−であり、X2は−CH2NR3であり、X3は−
CR1R2CH2−n-1であり、そしおX4は−CH2
−o-1である の䞭間䜓を還元し、その埌必芁な堎合には劂䜕な
る保護基も陀去するこずによ぀お生成できる。 奜適な還元基は、䟋えばが−CO2R7基匏
䞭、R7は氎玠原子、たたはアルキル基、アリヌ
ル基たたはアラルキル基を衚わすたたは−
CHO基であり、X1は−基であり、X2は−
CH2NY−基匏䞭、は接觊氎玠添加によ぀お
氎玠に転化できる基、䟋えばアリヌルメチル基、
䟋えばベンゞル、ベンズヒドリルたたはα−メチ
ルベンゞルを衚わす、たたはむミン−CH
−基たたは−CONH−基であり、そしおX3
は−COCH2n-1−基たたは−CR1R2X5匏䞭、
X5はC2〜7アルキレンたたはC2〜7アルキニレンで
あるであり、たたはX2−X3は−CH2NCR2
CH2n-1基であり、そしおX4はC2〜6アルケニレ
ンたたはC2〜6アルキニレンであるものである。還
元法の぀の奜郜合な面においおは、R5基は、
䜿甚された還元条件䞋で氎玠に転化できる基であ
るこずができ、そしお䟋えばアリヌルメチル基、
䟋えばベンゞル、ベンズヒドリルたたはα−メチ
ルベンゞルであるこずができる。 還元は、カルボン酞、アルデヒド、゚ステル、
ケトン、むミン、アミド、゚チレン系列、アセチ
レン系列および保護アミンの還元の堎合に奜郜合
に䜿甚される還元剀を䜿甚しお実斜できる。この
ように、䟋えば、䞀般匏内のが−CO2R7
基たたは−CHO基を衚わす堎合には、これは、
℃から還流たでの枩床においお溶媒、䟋えば゚
ヌテル、䟋えばテトラヒドロフランたたはゞ゚チ
ル゚ヌテル、たたはハロゲン化炭化氎玠、䟋えば
ゞクロロメタン䞭で氎玠化物、䟋えばゞボランた
たは耇雑な金属氎玠化物、䟋えば氎玠化アルミニ
りムリチりム、ナトリりムビス−メトキシ゚
トキシアルミニりムハむドラむド、ナトリりム
ボロハむラむド、ゞむ゜ブチルアルミニりムハむ
ドラむドたたはリチりムトリ゚チルボロハむドラ
むドを䜿甚しお−CH2OH基に還元できる。 䞀般匏内のX1が−基を衚わす堎
合には、これは、方法(1)のパヌト(b)の堎合に既述
のような金属觊媒の存圚䞋においお氎玠を䜿甚し
お−CHOH−基に還元できる。或いは、還元
剀は、䟋えば、氎玠化物、䟋えばゞボランたたは
金属氎玠化物、䟋えば氎玠化アルミニりムリチり
ム、ナトリりムビス−メトキシ゚トキシア
ルミニりムハむドラむド、ナトリりムボロハむド
ラむドたたは氎玠化アルミニりムであるこずがで
きる。反応は、溶媒、適圓な堎合にはアルコヌ
ル、䟋えばメタノヌルたたぱタノヌル、たたは
゚ヌテル、䟋えばテトラヒドロフラン、たたはハ
ロゲン化炭化氎玠、䟋えばゞクロロメタン䞭で実
斜できる。 䞀般匏内のX2がCH2NY基たたは−CH
−基を衚わすか−X2−X3が−CH2NCR2
CH2n-1を衚わす堎合には、これは、方法(1)の
パヌト(b)の堎合に既述のように金属觊媒の存圚䞋
で氎玠を䜿甚しお−CH2NH−基たたは−
CH2NHCHR2CH2n-1基に還元できる。或い
は、X2たたは−X2−X3が−CH−基たたは
−CH2NCR2CH2n-1基である堎合には、これ
は、X1が−基を衚わす堎合のX1の還元の
堎合に蚘茉されたような還元剀および条件を䜿甚
しお−CH2NH−基たたはCH2NHCHR2CH2n
−基に還元できる。 䞀般匏内のX2たたはX3が−CONH−基
たたは−COCH2−n-1基を衚わす堎合には、こ
れは、溶媒、䟋えば゚ヌテル、䟋えばテトラヒド
ロフランたたはゞ゚チル゚ヌテル䞭で氎玠化物、
䟋えばゞボランたたは耇雑な金属氎玠化物、䟋え
ば氎玠化アルミニりムリチりムたたはナトリりム
ビス−メトキシ゚トキシアルミニりムハむ
ドラむドを䜿甚しお−CH2NH−たたは−CH2
CH2−n-1に還元できる。 䞀般匏内のX3が−CR1R2X5−基を衚わ
す堎合には、これは、垞枩たたは高枩および垞圧
たたは高圧においお溶媒、䟋えばアルコヌル、䟋
えば゚タノヌルたたはメタノヌル、たたぱステ
ル、䟋えば酢酞゚チル、たたぱヌテル、䟋えば
テトラヒドロフラン䞭で支持䜓、䟋えば朚炭䞊の
觊媒、䟋えば癜金たたはパラゞりムの存圚䞋にお
いお氎玠を䜿甚しお−CR1R2CH2−n-1に還元
できる。 X4がC2〜6アルケニレンたたはC2〜6アルキニレ
ンである堎合には、これは、前蚘のような觊媒お
よび氎玠を䜿甚しお−CH2−o-1に還元できる。
還元法のこの面においおは、匏の奜適な出
発材料は、䟋えばCR1R2X5およびたたはX4
が各々぀の−−結合たたは−≡−結
合を含有するものである。䞡方が䞍飜和結合を含
有する堎合には、これらは同䞀たたは異皮である
こずができる。 還元法の特定䟋は、−CH2n−が−CH25−
を衚わす䞀般匏の化合物が、−CH2n−が
−CHCHCH23−、−≡CH23−、−
CH22CHCHCH2−たたは−CH22C≡CCH2
−を衚わす察応化合物から生成されるものであ
る。曎に他の䟋においおは、−CH2o−が−
CH24−たたは−CH23−を衚わす䞀般匏
の化合物は、−CH2o−が−CH2CH
CHCH2−、−CH2C≡CCH2−、−CH2CH2CH
CH−、−CH2CH2C≡−、−CH2CHCHたた
は−CH2C≡−を衚わす䞀般匏の察応化
合物の還元によ぀お生成できる。 前蚘還元法においおは、匏の化合物内の
基およびR5基は、奜郜合には䞀緒に
【匏】基匏䞭、R8およびR9は同䞀た たは異皮であるこずができ、各々氎玠原子たたは
アルキル基たたはアリヌル基を衚わすを衚わす
こずができる。還元が完了した埌、垞枩での溶
媒、䟋えば氎䞭で䟋えば垌薄酞を䜿甚しお、この
基を開裂するず匏の化合物を生成する。 曎に他の䞀般法(3)によれば、䞀般匏の化
合物は、䞀般匏 匏䞭、は
【匏】基たたは
【匏】基を衚わし、R5およびR6は 前蚘の通りであるの化合物を䞀般匏 匏䞭、Y1は氎玠原子たたは接觊氎玠添加に
よ぀おそれに転化できる基である のアミンず反応させ、その埌存圚する堎合には埌
述のように劂䜕なる保護基も陀去するこずによ぀
お埗られる。 氎玠原子に転化できる奜適なY1基は、䟋えば
アリヌルメチル基、䟋えばベンゞル、ベンズヒド
リルたたはα−メチルベンゞルである。 反応は、宀枩から還流たでの枩床においお奜適
な溶媒、䟋えばアルコヌル、䟋えば゚タノヌル、
ハロゲン化炭化氎玠、䟋えばクロロホルム、眮換
アミド、䟋えばゞメチルホルムアミドたたぱヌ
テル、䟋えばテトラヒドロフランたたはゞオキサ
ンの存圚䞋においお、堎合によ぀お塩基、䟋えば
有機アミン、䟋えばゞむ゜プロピル゚チルアミン
たたは無機塩基、䟋えば炭酞ナトリりムの存圚䞋
においお実斜できる。 䞀般匏の䞭間䜓アミンおよびそれらの酞
付加塩は、新芏化合物であり、そしお本発明の曎
に別の面を構成する。䞀般匏の特に奜たし
い矀のアミンは、
【匏】およびCH2oによ぀お衚わされる 基内の合蚈炭玠数が〜13であるものである。 別の䞀般法(4)においおは、䞀般匏の化合
物は、䞀般匏 匏䞭、R3R5およびR6の少なくずも぀が
保護基である以倖、R3R5およびR6は前蚘の通
りである の保護䞭間䜓の保護基陀去によ぀お埗られる。 保護基は、䟋えば「有機化孊における保護基」、
J.F.W.マクオミヌ線プレナム・プレス、1973に
蚘茉のような劂䜕なる通垞の保護基でもあるこず
ができる。R5およびR6によ぀お衚わされる奜適
なヒドロキシル保護基の䟋は、アラルキル基、䟋
えばベンゞル、ゞプニルメチルたたはトリプ
ニルメチル、およびテトラヒドロピラニルであ
る。R3によ぀お衚わされる奜適なアミノ保護基
の䟋は、アラルキル基、䟋えばベンゞル、α―メ
チルベンゞル、ゞプニルメチルたたはトリプ
ニルメチルおよびアシル基、䟋えばトリクロロア
セチルたたはトリフルオロアセチルである。 䞀般匏の化合物を生成するための保護基
陀去は、通垞の技術を䜿甚しお実斜できる。この
ように、䟋えば、R5R6およびたたはR3が
アラルキル基である堎合には、これは、金属觊媒
䟋えば、朚炭䞊のパラゞりムの存圚䞋におけ
る氎玠化分解によ぀お開裂できる。R5および
たたはR6がテトラヒドロピラニルである堎合
には、これは、酞性条件䞋での加氎分解によ぀お
開裂できる。R3によ぀お衚わされるアシル基は、
䟋えば塩基、䟋えば氎酞化ナトリりムでの加氎分
解によ぀お陀去でき、たたはトリクロロアセチ
ル、たたはトリフルオロアセチルのような基は、
䟋えば亜鉛および酢酞での還元によ぀お陀去でき
る。 保護基陀去法(4)の特定の具䜓䟋においおは、
R5およびR6は䞀緒に䞀般匏 匏䞭、R8およびR9は前蚘の通りである の化合物におけるような保護基を衚わすこずがで
きる。 䞀般匏の化合物は、匏の化合物を
垞枩たたは高枩においお溶媒、䟋えば氎たたはア
ルコヌル、䟋えば゚タノヌル䞭で垌薄酞、䟋えば
垌塩酞で凊理するこずによ぀お埗られる。 前蚘䞀般法(1)〜(4)においおは、埗られた匏
の化合物は、塩の圢態、奜郜合には生理孊
䞊蚱容可胜な塩の圢態であるこずができる。所望
ならば、このような塩は、垞法を䜿甚しお察応の
遊離塩基に転化できる。 䞀般匏の化合物の生理孊䞊蚱容可胜な塩
は、䞀般匏の化合物を奜適な溶媒、䟋えば
アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酞
゚チルたたはアルコヌル、䟋えばメタノヌル、゚
タノヌルたたはむ゜プロパノヌルの存圚䞋におい
お適圓な酞たたは塩基ず反応させるこずによ぀お
生成できる。 生理孊䞊蚱容可胜な塩は、垞法を䜿甚しお䞀般
匏の化合物の他の塩、䟋えば他の生理孊䞊
蚱容可胜な塩からも生成できる。 ぀の䞍斉炭玠原子を有する䞀般匏の化
合物の特定の鏡像異性䜓が、必芁である堎合に
は、これは、垞法を䜿甚しお䞀般匏の察応
化合物の鏡像異性䜓の混合物の鏡像異性䜓の混合
物の分割によ぀お埗られる。 このように、䞀䟋においおは、適圓な光孊掻性
酞は、䞀般匏の化合物の鏡像異性䜓の混合
物を有する塩を生成するのに䜿甚できる。異性䜓
塩の生成混合物は、䟋えば分別結晶によ぀おゞア
ステレオ異性䜓塩に分離でき、このゞアステレオ
異性䜓塩から䞀般匏の化合物の所芁の鏡像
異性䜓が、所芁の遊離塩基ぞの転化によ぀お単離
できる。 或いは、぀の䞍斉炭玠原子を有する䞀般匏
の化合物の鏡像異性䜓は、本明现曞に蚘茉
の䞀般法のいずれかを䜿甚しお適圓な光孊掻性䞭
間䜓から合成できる。 匏の化合物が぀の䞍斉炭玠原子を含有
する堎合には、特定のゞアステレオ異性䜓たたは
それらの鏡像異性䜓は、適圓な䞍斉出発材料から
埗られるか、前蚘技術を䜿甚しお異性䜓の適圓な
混合物を分離するこずによ぀お埗られる。 前蚘䞀般法で䜿甚される䞭間䜓化合物の奜適な
補法は、埌述される。以䞋の説明においお、Ar
R1R2R3R4およびY1
X1X2X3およびは、特にこずわらない
限り、前蚘の通りである。「Hal」は、ハロゲン
原子を衚わす。保護された氎酞基およびたた
はアミノ基を有する䞭間䜓が望たしい堎合に
は、これは、通垞の保護法、䟋えばマクオミヌに
よ぀お蚘茉のもの前蚘方法(4)参照を䜿甚しお
埗られる。 䞀般匏の䞭間䜓化合物はは、䞀般匏
XI ArCH2oOH XI のアルコヌルを沞点たでの枩床においお、堎合に
よ぀お溶媒、䟋えばテトラヒドロフランたたはゞ
メチルホルムアミド䞭で䞀般匏XII LCH2CH2nL1 XII 匏䞭、L1はの堎合に前で定矩された通り
であり、そしおおよびL1は同䞀たたは異皮で
あるこずができる のゞ眮換アルカンず反応させるこずによ぀お生成
できる。反応は、䟋えばナトリりム、氎玠化ナト
リりムたたは匷塩基、䟋えば氎酞化ナトリりムお
よび盞転移觊媒、䟋えばテトラブチルアンモニり
ムサルプヌトを添加するこずにより䞀般匏
XIのアルコヌルの陰むオンを先ず発生するこ
ずによ぀お実斜される。堎合によ぀お、溶媒、䟋
えばゞクロロメタンたたはテトラヒドロフラン
が、添加できる。反応は、垞枩たたは高枩で実斜
できる。 䞀般匏XIおよびXIIの化合物は、既知化
合物であるか、既知化合物の生成甚に䜿甚された
方法ず類䌌の方法によ぀お生成できる。 䞀般匏匏䞭、R2は氎玠原子を衚わす
の䞭間䜓アルデヒドは、䞀般匏 ArCH2oCH2nCH2OH  のアルコヌルを溶媒、䟋えばハロゲン化炭化氎
玠、䟋えばゞクロロメタン䞭で酞化剀、䟋えばピ
リゞニりムクロロクロメヌトで酞化するこずによ
぀お生成できる。匏のアルコヌルは、䟋
えば酢酞ナトリりムず反応させた埌、生成物を䟋
えば氎酞化ナトリりムで加氎分解するこずによ぀
お、匏の化合物から生成できる。 匏匏䞭、R2はアルキル基を衚わすの
䞭間䜓ケトンは、匏 ArCH2oCH2nHal  のハロゲン化物のグリニダヌル錯䜓を溶媒、䟋え
ば゚ヌテル、䟋えばゞ゚チル゚ヌテルたたはテト
ラヒドロフラン䞭でアシルハラむドR2COClたた
は無氎物R2CO2Oず反応させるこずによ぀お
生成できる。匏のハロゲン化物は、匏
の化合物の生成の堎合に既述のように匏
XIのアルコヌルを匏CH2nHalのゞ眮換ア
ルカンでアルキル化するこずによ぀お生成でき
る。 CH2nHal化合物は、既知化合物であるか、
既知化合物の生成の堎合に䜿甚された方法ず類䌌
の方法によ぀お生成できる。 䞀般法(2)で䜿甚する䞀般匏の䞭間䜓化合
物は、倚数の方法によ぀お生成できる。 このように、䟋えばX1が−基である䞀
般匏の䞭間䜓は、䞀般匏のアミンず
の反応によ぀お匏 のハロケトンから生成できる。反応は、冷たたは
熱溶媒、䟋えばテトラヒドロフラン、tert−ブチ
ルメチル゚ヌテル、ゞオキサン、クロロホルム、
ゞメチルホルムアミド、アセトニトリルたたはケ
トン、䟋えばブタノンたたはメチルむ゜ブチルケ
トンたたぱステル、䟋えば酢酞゚チル䞭で、奜
たしくは塩基、䟋えばゞむ゜プロピル゚チルアミ
ン、炭酞ナトリりム、たたは他の酞スカベンゞダ
ヌ、䟋えばプロピレンオキシドの存圚䞋においお
実斜できる。匏のアミン内の−CH2nお
よびたたは−CH2o−が䞍飜和結合を含有す
る堎合には、X3が−CR1R2X5−であり、か぀
たたはX4がC2〜6アルケニレンたたはC2〜6アル
キニレンである匏の䞭間䜓は、この方法で
埗られる。 X1が−基である䞀般匏の䞭間䜓
は、䟋えば、溶媒、䟋えば゚タノヌル䞭で金属氎
玠化物、䟋えばナトリりムボロハむドラむドを䜿
甚しお、X1が−CHOH−基である察応䞭間䜓
に還元できる。 䞀般匏のむミノケトン、即ちX2が−CH
−であるものは、還流たでの枩床においお溶
媒、䟋えばベンれン、テトラヒドロフランたたは
アルコヌル、䟋えば゚タノヌル䞭で、Y1が氎玠
原子を衚わす匏のアミンず反応させるこず
によ぀お匏 のプニルグリオキサヌル誘導䜓から埗られる。
匏のプニルグリオキサヌル誘導䜓は、
ゞアルキルスルホキシド、䟋えばゞメチルスルホ
キシドの䜜甚によ぀お匏のハロケトンか
ら埗られる。 匏のグリオキサヌル内のおよびR5
が䞀緒に
【匏】を衚わす堎合には、こ の方法を䜿甚しお生成された匏のむミノケ
トンは、次いで溶媒、䟋えば゚タノヌル䞭で金属
氎玠化物、䟋えばナトリりムボロハむドラむドを
䜿甚しお還元されお匏の化合物を生成でき
る。 X3が−COCH2n−基である䞀般匏の
䞭間䜓は、匏 ArCH2oCH2nCO2H  の酞の゚ステルたたは掻性化誘導䜓を䜿甚しお匏
 のアミンをアシル化するこずによ぀お生成でき
る。 奜適な掻性化誘導䜓は、䟋えば酞塩化物、無氎
物たたはむミダゟリドである。反応は、堎合によ
぀お、溶媒、䟋えばテトラヒドフラン、ベンれン
たたはクロロホルム䞭で、堎合によ぀お塩基、䟋
えばピリゞンたたはトリ゚チルアミンの存圚䞋に
おいお実斜できる。カツプリング剀、䟋えばゞシ
クロヘキシルカルボゞむミドが添加されるなら
ば、酞が盎接䜿甚できる。 匏の酞は、䞀般匏のアルコヌ
ルを溶媒、䟋えばゞメチルホルムアミド䞭で奜適
な酞化剀、䟋えばピリゞニりムゞクロメヌトで凊
理するこずによ぀お埗られる。 −X2−X3が−CH2NCR2CH2n-1を衚わす
匏の䞭間䜓は、R3が氎玠原子である匏
のアミンを溶媒、䟋えばアセトニトリル
䞭で匏の化合物ず反応させるこずによ぀お
埗られる。 X2が−CONH−である匏の䞭間䜓は、
匏のアミンをカツプリング剀、䟋えばゞシ
クロヘキシルカルボゞむミドの存圚䞋においお匏
 の酞ず反応させるこずによ぀お生成できる。 が
【匏】を衚わす匏の化合 物は、溶媒、䟋えば゚タノヌル䞭で䟋えば金属氎
玠化物、䟋えばナトリりムボロハむドラむドを䜿
甚しお還元するこずによ぀お匏 のハロケトンから生成できる。 ハロゲン原子は、眮換されおが
【匏】基 匏䞭、はハロゲン原子以倖のリヌビング基
であるである䞀般匏の他の化合物を生成で
きる。 が
【匏】を衚わす匏の化合物 は、溶媒、䟋えば゚タノヌル䞭で塩基、䟋えば䞀
般匏の化合物であるこずができるアミン、
たたは無機塩基、䟋えば氎酞化ナトリりムで凊理
するこずによ぀お、が
【匏】である察応 化合物から生成できる。 Y1が氎玠に転化できる基であり、぀R1および
R2が䞡方ずも氎玠原子である䞀般匏のア
ミンは、R2が氎玠原子である䞀般匏の化
合物をアミンYNH2ず反応させるこずによ぀お生
成できる。反応は、℃ず還流ずの間の枩床にお
いお溶媒、䟋えばケトン、䟋えばブタノンたたは
メチルむ゜ブチルケトン、゚ヌテル、䟋えばテト
ラヒドロフランたたは眮換アミド、䟋えばゞメチ
ルホルムアミドの䞍存圚䞋たたは存圚䞋におい
お、堎合によ぀お塩基、䟋えば炭酞ナトリりムた
たは有機アミン、䟋えばトリ゚チルアミンたたは
−ゞむ゜プロピル゚チルアミンの存圚䞋に
おいお実斜できる。所望ならば、溶媒、䟋えばア
ルコヌル、䟋えば゚タノヌル䞭で金属觊媒、䟋え
ば癜金の存圚䞋における氎玠ずの埌反応は、Y1
が氎玠原子である匏の化合物を生成する。 或いは、R1が氎玠原子である匏のアミ
ンは、アミンY1NH2匏䞭、Y1は氎玠に転化で
きる基であるを匏の化合物で還元アルキ
ル化し、必芁ならばその埌前蚘のようにY1基を
氎玠原子に転化するこずによ぀お生成できる。 反応は、溶媒、䟋えばアルコヌル、䟋えば゚タ
ノヌルの䞍存圚䞋たたは存圚䞋においお金属觊
媒、䟋えば癜金たたはパラゞりムを䜿甚しお氎玠
により、たたはアルコヌル、䟋えば゚タノヌル䞭
で耇雑な金属氎玠化物、䟋えばナトリりムボロハ
むドラむドたたはナトリりムシアノボロハむドラ
むドを䜿甚するこずにより実斜できる。 R1およびR2が䞡方ずもアルキル基である
のアミンを䞎える方法は、匏XI の酞を䜿甚する。 酞は、クルチりス反応によ぀お、その塩化物お
よびアゞドを経お、Y1が氎玠原子である匏
のアミンに転化される。反応は、アゞドのむ゜シ
アネヌトぞの熱転䜍を包含し、このむ゜シアネヌ
トは堎合によ぀お溶媒、䟋えば゚タノヌル䞭で無
機塩基、䟋えば氎性氎酞化ナトリりムで凊理する
こずによ぀お加氎分解される。 匏XIの酞は、匏XII の酞を䜎枩、䟋えば℃から宀枩においお溶媒、
䟋えば゚ヌテル、䟋えばテトラヒドロフラン䞭
で、そのゞリチオ誘導䜓を経お匏のアル
キル化剀でアルキル化するこずによ぀お生成でき
る。 匏、、、、、

XIおよびXIIの化合物は、既知化合物であ
るか、既知化合物の生成の堎合に䜿甚される方法
に類䌌の方法によ぀お埗られる。 本発明による匏′で衚わされる化合物は、
前蚘した䞀般匏の化合物の補造法におい
お、適宜化合物を遞択するこずにより補造するこ
ずができる。具䜓的には、前蚘した䞀般匏、
、、、、、、
、
XI、XII、、で衚わされる化
合
物ずしお、䞋蚘の匏′、′、′、
′、′、′、′、′、
XI′、
XII′、′、′を甚いるこずによ
り、
補造するこずができる。 匏′の化合物 匏䞭、はハロゲン原子たたはヒドロカルビ
ルスルホニルオキシ基である 匏′の化合物 匏′の化合物 匏䞭、R5およびR6は匏の堎合に定矩
した通りである。 匏′の化合物 匏䞭、R5は氎玠原子たたは保護基であり、
そしおX1X2X3およびX4の少なくずも
぀は還元によ぀お匏′の化合物の察応する
基に倉換される還元可胜基を衚わし、そしお他の
以䞊の基は次の意味を有する。即ち、は−
CH2OR6であり、X1は−CHOH−であり、X2
は−CH2NR3−であり、X3は−CH25−であり、
X4は−CH23−であり、そしおR3およびR6は同
䞀たたは異皮であるこずができお各々氎玠原子た
たは保護基を衚わす。 匏′の化合物 匏䞭、は
【匏】基たたは
【匏】基を衚わし、そしおR5およびR6 は同䞀たたは異皮であるこずができお各々氎玠原
子たたは保護基を衚わしそしおはハロゲン原子
たたはヒドロカルビルスルホニルオキシ基であ
る 匏′の化合物 匏䞭、Y1は氎玠原子たたは接觊氎玠添加に
よ぀おそれに転化できる基である 匏′の化合物 匏䞭、R3R5およびR6は各々保護基たたは
氎玠原子である。䜆し、少なくずも぀は保護基
である。 匏′の化合物 匏䞭、R8およびR9は、匏の堎合に定矩
した通りである。 匏XI′の化合物 匏XII′の化合物 CH26L1 XII′ 匏䞭、およびL1は、同䞀たたは異぀おい
およく、それぞれハロゲン原子たたはヒドロカル
ビルスルホニルオキシ基である。 匏′の化合物 匏′の化合物 以䞋の䟋は、本発明を説明する。 枩床は℃である。薄局クロマトグラフむヌ
T.l.c.がSiO2䞊で実斜され、そしお「也燥」は
特にこずわ぀た堎合以倖硫酞マグネシりムを䜿甚
しおの也燥を意味する。 以䞋の略称が䜿甚されるDMF−ゞメチルホ
ルムアミドTHF−テトラヒドロフランEA−
酢酞゚チルER−ゞ゚チル゚ヌテルCX−シク
ロヘキサンHX−ヘキサンBR−ブラむン
フラツシナカラムクロマトグラフむヌ〔FCS〕−
シリカ䞊〔FCTS〕−トリ゚チルアミン倱掻シリ
カ䞊T.l.c.EN−トリ゚チルアミン倱掻SiO2侊
でのt.l.c.。 クロマトグラフむヌおよびt.l.c.甚に䜿甚された
溶離剀は次の通りである〔〕−CX−ER19
〔〕−CX−ER〔〕−ER−CX
−トリ゚チルアミン6040〔〕−CX−
ER〔〕−CX−EM19〔〕−
CX−ER〔〕−ER〔〕−EA〔〕
−EA−メタノヌル−トリ゚チルアミン
0.1〔〕−CX−ER〔〕−CX
−EA〔〕−CX−ER〔〕
−EA−CH3OH−NH30.1〔〕−EA
−CH3OH〔〕−CX−ER。 䞭間䜓  䞭間䜓は、α1−アミノメチル−−ヒドロ
キシ−−ベンれンゞメタノヌルである。 参考䞭間䜓  〔−〔−ブロモヘキシルオキシ〕゚チ
ル〕ベンれン 50vNaOH溶液100ml䞭のプネチ
ルアルコヌル20、−ゞブロモヘキサ
ン195および重硫酞テトラブチルアンモニ
りム3.0の混合物を、65〜70°で時間加熱
した。冷华した反応混合物を、H2O400mlに
泚加し、そしおCX×300mlで抜出した。也
燥した抜出物を真空䞋で蒞発するず黄色の液䜓が
埗られ、この黄色の液䜓を枛圧䞋で蒞留によ぀お
粟補するず、沞点110゜0.1mmの無色の液䜓26
ずしお暙蚘化合物が埗られた。T.l.c.EA
Rf0.62。 䞭間䜓  〔−〔−ブロモヘキシルオキシ〕ブチ
ル〕ベンれン NaH油䞭46分散液6.5が窒玠䞋で
THF200ml䞭の−プニル−−ブタノヌル
15.0および−ゞブロモヘキサン
48.8の溶液に少しず぀添加された。埗られ
た懞濁液は、27時間還流され、そしおH2O80
mlで凊理された。混合物は、ER×200ml
で抜出され、そしお也燥抜出物は、蒞発されおオ
レンゞ色の油を残した。油は、シリカ800ml
のカラム〔〕䞊で粟補されお黄色の油を䞎え、
この黄色の油は蒞留時に沞点90〜95゜0.1mmHgの
無色の油15.0ずしお暙蚘化合物を䞎えた。 参考䞭間䜓  䞭間䜓は、α1−〔〔ビスプニルメチルア
ミノ〕メチル−−ベンれンゞメタノヌル
である。 参考䞭間䜓  −〔〔−ブロモヘキシルオキシ〕プロピ
ル〕ベンれン −プニルプロパノヌル3.00および
−ゞブロモヘキサン16.10、10.2ml
が、宀枩で硫酞氎玠テトラ−−ブチルアンモニ
りム0.5および12.5M氎性NaOH16mlず
䞀緒に30時間迅速に撹拌された。混合物は、
H2O80mlで垌釈され、ER×100mlで抜出
され、そしお䞀緒にされた有機抜出物は、順次
H2O80ml、BR80mlで掗浄された。也燥抜
出物は蒞発され、そしお残留物は〔FCS〕によ぀
お粟補され、CXで溶離した埌カラムEA−
CX20で溶離しお無色の油ずしお暙蚘化合
物5.35を䞎えた。 分析実枬倀 60.25 7.8Br 26.45 C15H23BrOは、 60.2 7.75Br 26.7
を必芁ずする。 参考䞭間䜓  −〔−〔−ブロモヘキシルオキシ〕ブチ
ル〕−−メトキシベンれン NaH油䞭46分散液1.36が、THF50
ml䞭の−メトキシベンれンブタノヌル5.0
および−ゞブロモヘキサン13.8
の溶液に少しず぀添加された。懞濁液は、20時間
還流され、そしおH2O20mlで慎重に凊理され
た。埗られた乳濁液は、ER×50mlで抜出さ
れ、そしお也燥抜出物は、蒞発されお黄色の油を
残した。油は、シリカ〔メルクMerck9385、
600ml〕のカラム〔〕䞊で粟補されお無色の油
5.6ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.l.c.〔〕
Rf0.2。 参考䞭間䜓  ベンれンヘキサノヌル THF75ml䞭の−ブロモプロピルベン
れン20が、穏やかな還流を維持する速床で
グネシりム2.43に䞀滎ず぀添加された。混
合物は、宀枩で時間拌され、そしおオキセタン
10が、䞀滎ず぀添加された。埗られた懞濁
液は、宀枩で時間撹拌され、還流においお16時
間撹拌され、そしお飜和氎性NH4Cl100mlに
泚加された。混合物は、ER×75mlで抜出さ
れ、そしお也燥抜出物は、蒞発されお黄色の油を
残した。油を蒞留し、沞点100〜105゜0.4mmHgの
無色の液䜓6.05ずしお暙蚘化合物を埗た。
T.l.c.〔〕Rf0.3。 参考䞭間䜓  −〔−クロロブチルオキシ〕テトラヒド
ロピラン ゞヒドロピラン15.5が、宀枩においお
−クロロブタノヌル20ず塩酞18M、
滎ずの混合物に䞀滎ず぀添加された。混合物
は、30分間撹拌され、そしおH2O100ml、氎性
NaHCO31M、50ml、BR50mlで掗浄され
た。也燥液䜓は、枛圧䞋で加熱されお無色の液䜓
31.9ずしお暙蚘化合物を残した。T.l.c.〔〕
Rf0.5。 参考䞭間䜓  −〔〔−〔−プニルヘキシルオキシ〕
ブチル〕オキシ〕テトラヒドロピラン NaH3.85が、䞭間䜓255.5、䞭間䜓
30、ペり化カリりムおよびTHF50
mlの混合物に少しず぀添加された。混合物は、
28時間還流され、そしおH2O100mlで慎重に
凊理された。埗られた乳濁液は、ER×100ml
で抜出され、そしお也燥抜出物は、蒞発されお黄
色の油を残した。過剰の䞭間䜓が、80゜0.4mm
Hgで混合物から蒞留され、そしお残留物は、シ
リカ300mlのカラム〔〕䞊で粟補されお無
色の油2.7ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.l.
c.〔〕Rf0.25。 参考䞭間䜓  −〔−プニルヘキシルオキシ〕ブタン
−−オヌル メタノヌル20mlおよび80酢酞10ml䞭
の䞭間䜓26.5の溶液が、宀枩においお20
時間撹拌された。溶液は、氎性NaOH2Mで
塩基性化された。混合物は、時間還流され、そ
しおメタノヌルは、蒞発された。埗られた乳濁液
は、ER×50mlで抜出され、そしお也燥抜出
物は、蒞発されお無色の油2.0ずしお暙蚘
化合物を残した。T.l.c.〔〕Rf0.3。 参考䞭間䜓  −〔−プニルヘキシルオキシ〕ブタン
−−オヌルメタンスルホネヌト メタンスルホニルクロリド0.4が、
CH2Cl2ml䞭の䞭間䜓100.8およびトリ
゚チルアミン0.5の溶液に℃で䞀滎ず぀
添加された。混合物は、宀枩で25分間撹拌され、
そしお過された。液は、飜和氎性NaHCO3
20ml、BR20mlで掗浄された。也燥された
Na2SO4有機盞は、蒞発されお黄色の油1.0
ずしお暙蚘化合物を残した。 参考䞭間䜓 10 −〔−〔−ブロモヘキシルオキシ〕゚
チル〕−ゞメチルベンれン NaH油䞭46分散液4.2が、窒玠䞋で
THF50ml䞭の−ゞメチルベンれン゚タ
ノヌル6.0および−ゞブロモヘキサ
ン19.52の溶液に少しず぀添加された。混
合物は、18時間還流され、そしおH2O20mlで
慎重に凊理された。埗られた乳濁液は、ER×
100mlで抜出され、そしお也燥抜出物は、蒞発
されお黄色の油を残した。過剰の−ゞブロ
モヘキサンが、枛圧䞋で陀去され、そしお残留物
は、シリカ300mlのカラム〔〕䞊で粟補さ
れお沞点110〜115゜0.4mmHgの無色の油6.6
ずしお暙蚘化合物を䞎えた。 以䞋の䞭間䜓は、䞭間䜓ず同様の方法で調補
された。 参考䞭間䜓 11 −ゞブロモヘキサンおよび−
−メトキシプニルブタノヌルか
ら沞点180〜190゜0.5torrの−〔〔−ブロモヘ
キシルオキシ〕ブチル−−メトキシベンれン
3.3。 参考䞭間䜓 12 −ゞブロモペンタン8.5およびベ
ンれンペンタノヌルから沞点185〜
195゜0.3torrの−〔〔−ブロモペンチルオ
キシ〕ペンチル〕ベンれン3.2。 参考䞭間䜓 13 −ゞブロモヘキサン8.65おび−
クロロベンれン゚タノヌル3.0から沞点
169゜0.8torrの−〔−〔−ブロモヘキシル
オキシ〕゚チル−−クロロベンれン4.0。 参考䞭間䜓 14 −ゞブロモヘキサン8.82および䞭
間䜓2.42.0から沞点170゜0.7torrの−〔
−〔−ブロモヘキシルオキシ〕プロピル〕−
−フルオロベンれン2.22。 参考䞭間䜓 15 −ゞブロモオクタン13.4およびベ
ンれン゚タノヌル20からT.l.c.〔〕Rf0.3
の〔−〔−ブロモオクチルオキシ〕゚チ
ル〕ベンれン4.3。 参考䞭間䜓 16 −ゞブロモヘキサン9.0およびベ
ンれンペンタノヌル2.0からT.l.c.〔〕
Rf0.3の〔−〔−ブロモヘキシルオキシ〕
ペンチル〕ベンれン2.7。 参考䞭間䜓 17 −ゞブロモヘキサン9.8および
−゚チルベンれン゚タノヌル2.0からT.l.c.
〔〕Rf0.25の−〔−〔−ブロモヘキシル
オキシ〕゚チル〕−−゚チルベンれン2.6。 参考䞭間䜓 18 −ゞブロモヘプタン3.83および
−プニルプロパノヌル1.08mlから〔−
〔−ブロモヘプチルオキシ〕プロピル〕ベン
れン2.05。 分析実枬倀 62.6 8.4 C16H25BrOは、 61.35 8.05を必芁
ずする。 参考䞭間䜓 19 −ゞブロモヘキサン9.5および䞭
間䜓262.5からT.l.c.CX−EA4
Rf0.43の−〔−−ブロモヘキシルオキ
シ〕ブチル〕−−ベンゟゞオキ゜ラン3.2
。 参考䞭間䜓 20 −ゞブロモヘキサン11.71および
−クロロベンれン゚タノヌル2.5からT.l.
c.ER−HX179Rf0.16の−〔−〔−ブ
ロモヘキシルオキシ〕゚チル〕−−クロロベ
ンれン4.12。 参考䞭間䜓 21 −ゞブロモヘキサン14.28および
−−フルオロプニル−−プロパノヌル
3.0からT.l.c.ER−CX179Rf0.22の
−〔−〔−ブロモヘキシルオキシ〕プロピ
ル〕−−フルオロベンれン4.71。 参考䞭間䜓 22 −フルオロベンれンプロパノヌル グリニダヌル詊薬は、THF40ml䞭の−ブ
ロモ−−フルオロベンれン8.0、マグネシり
ム削り屑1.10およびペり玠぀の小さい
結晶から調補された。THF10ml䞭のオキセ
タン2.3が、宀枩で添加され、そしお反応
混合物は、還流においお䞀倜加熱された。冷华溶
液は、氎性飜和NH4Cl100mlに泚加され、ER
×150mlで抜出され、そしお䞀緒にされた也
燥NaSO4抜出物は、蒞発された。残留油は、
ER−CX→で溶離するシリカゲ
ルメルク9285、幅5.0cmのカラム䞊でのフラ
ツシナクロマトグラフむヌによ぀お粟補された。
埗られた油は、曎に蒞留によ぀お粟補されお沞点
150゜0.8torrの無色の油ずしお暙蚘化合物3.15
を䞎えた。 参考䞭間䜓 23 −−〔−ベンゟオキ゜ヌル−
−むル〕−−ブテノヌル HX1.6M、6.5ml䞭の−ブチルリチりムの
溶液が、窒玠䞋、0゜で、也燥THF25ml䞭の
〔−−メトキシ−−メチル゚トキシプロ
ピル〕−トリプニルホスホニりムブロミド4.8
の撹拌懞濁液に分間にわた぀お添加され
た。混合物は、0゜で45分間撹拌され、也燥THF
ml䞭のピペロナヌル1.2の溶液で凊理
され、そしお0゜〜23゜で時間にわた぀お撹拌さ
れた。ER70mlが添加され、混合物はシリカを
通しお過され、そしお液は、真空䞋で蒞発さ
れお黄色の油を䞎え、この黄色の油は、THF−
H2O−2Må¡©é…ž25の混合物31mlに溶
解され、そしお0.5時間23゜に保持された。混合物
は、NaHCO330mlで垌釈され、ER×
50mlで抜出され、そしお抜出物は、BR50ml
で掗浄され、也燥され、そしお真空䞋で蒞発され
お黄色の油1.05比ずしお
暙蚘アルコヌルを䞎えた。T.l.c.〔〕Rf0.22。 参考䞭間䜓 24 −ベンゟオキ゜ヌル−−ブタノヌル 無氎゚タノヌル50ml䞭の䞭間䜓253.5
の溶液が、宀枩および倧気圧においおカヌボン䞊
の10パラゞりム觊媒200mg䞊で氎玠添加さ
れた。氎玠吞収392mlは、45分埌止み、溶液
は過され、そしお液は真空䞋で蒞発されお無
色の油3.5ずしお暙蚘アルコヌルを䞎えた。
T.l.c.EA−CX3Rf0.49。 以䞋の䞭間䜓はは、䞭間䜓ず同様の方法で調
補された。 参考䞭間䜓 25 −ゞブロモブタン8.6およびベン
れンブタノヌルからT.l.c.〔〕Rf0.68の
〔−−ブロモブトキシブチル〕ベンれン
2.44。 参考䞭間䜓 26 −ブロモブタン7.89およびベンれ
ンペンタノヌルからT.l.c.〔〕Rf0.58の
〔−−ブロモブトキシペンチル〕ベンれン
2.46。 参考䞭間䜓 27 −ゞブロモヘプタン10.5およびベ
ンれン゚タノヌル50からT.l.c.CX−
ER40Rf0.29の〔−〔−ブロモヘプチ
ルオキシ〕゚チル〕ベンれン6.2。 参考䞭間䜓 28 −ゞブロモペンタン7.8および
−゚チルベンれン゚タノヌル1.7からT.l.c.
〔〕Rf0.48の−〔−〔−ブロモペンチル
オキシ〕゚チル〕−−゚チルベンれン2.19
。 参考䞭間䜓 29 −ゞブロモヘキサン24.2および
−メチルベンれン゚タノヌル4.5からT.l.c.
〔〕Rf0.56の−〔−〔−ブロモヘキシル
オキシ〕゚チル〕−−メチルベンれン8.51
。 参考䞭間䜓 20 −ゞブロモブタン10.6およびベン
れン゚タノヌルからT.l.c.〔〕Rf0.41の
〔−−ブロモブトキシ゚チル〕ベンれン
2.85。 参考䞭間䜓 31 −ゞブロモペンタン11.3およびベ
ンれン゚タノヌルからT.l.c〔〕Rf0.46
の〔−〔−ブロモペンチルオキシ〕゚チ
ル〕ベンれン3.8。 参考䞭間䜓 32 −ゞブロモペンタン10.2およびベ
ンれンプロパノヌルからT.l.c.〔〕
Rf0.44の〔−〔−ブロモペンチルオキシ〕
プロピル〕ベンれン2.8。 参考䞭間䜓 33 〔−〔−ブロモペンチルオキシ〕ブチ
ル〕ベンれン −プニルブタノヌル5.80が、
−ゞブロモペンタン52mlおよび5NNaOH溶
液50ml䞭で撹拌され、そしお重硫酞テトラブ
チルアンモニりム0.87が添加され、そしお
反応混合物は、宀枩で72時間撹拌された42時間
埌、NaOH局は、新鮮な溶液によ぀お取り替え
られた。局は分離され、そしお氎盞は、ER
×50mlで抜出された。䞀緒にされた有機盞
は、也燥されNa2SO4、そしお蒞発されお透
明液䜓を䞎えた。過剰の−ゞブロモペンタ
ンは、60゜、1.00Hgでの蒞留によ぀お陀去された。
残留物は、暙蚘化合物が埗られるたでCXを溶離
剀ずしお䜿甚しおシリカ70〜230メツシナ、30
のカラム䞊で、ERを々に増量しながらクロ
マトグラフに付した。それは、蒞発時に、無色の
油3.26を䞎えた。T.l.cCX−ER99
Rf0.15。 参考䞭間䜓34 −〔−〔−ブロモヘキシルオキシ〕゚
チル〕−−メトキシベンれン −メトキシベンれン゚タノヌル5.0お
よび−ゞブロモヘキサン23.7が、宀
枩においお重硫酞テトラ−−ブチルアンモニり
ム0.94および12.5M氎性NaOH30mlず
䞀緒に16時間迅速に撹拌された。混合物は、
H2O125mlで垌釈され、ER×150mlで抜
出され、そしお䞀緒にされた有機抜出物は、順次
H2O125ml、BR125mlで掗浄され、也燥さ
れ、そしお蒞発されお油24.6を䞎えた。油
は、ER−CXで溶離する100→96
〔FCS〕によ぀お粟補されお無色の油8.30
ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.l.c.CX−ER
40Rf0.33。 参考䞭間䜓 35 −〔−プニル゚トキシ〕−−ヘプタノ
ン ER15ml䞭の䞭間䜓332.0の溶液が、マ
グネシりム0.18に䞀滎ず぀添加された。混
合物は、時間還流され、冷华され、そしお−
78゜で40分間でER10ml䞭の無氎酢酞1.4
に添加された。懞濁液は、−78゜で時間撹拌さ
れ、−10゜に加枩され、そしお飜和氎性NH4Cl20
mlで凊理された。混合物は、ER×25mlで
抜出され、そしお抜出物は、NaOH20ml、
BR20mlで掗浄された。也燥抜出物は、蒞発
され、そしお残留物は、シリカ100mlのカラ
ム〔〕䞊で粟補されお無色の油0.70ずし
お暙蚘化合物を䞎えた。T.l.c.〔〕Rf0.25。 参考䞭間䜓 36 䞭間䜓353.0および無氎酢酞から
−〔−プニルブトキシ〕−−ヘプタノン
1.15。T.l.c.〔〕Rf0.25。 参考䞭間䜓 37 䞭間䜓453.5および無氎酢酞2.6か
ら−−プニルプロポキシ−−ヘキサノ
ン1.3。T.l.c.〔〕Rf0.25。 参考䞭間䜓 38 䞭間䜓273.0および無氎酢酞2.3か
ら−−プニルブトキシ−−ヘキサノン
1.3。T.l.c.〔〕Rf0.35。 参考䞭間䜓 39 䞭間䜓337.0および無氎プロピオン酞
6.53から−−プニル゚トキシ−
−オクタノン4.35。T.l.c.CX−ER7
Rf0.22。 参考䞭間䜓 40 䞭間䜓335.0および無氎酪酞6.75か
ら−−プニル゚トキシ−−ノナノン
2.25。T.l.c.〔〕Rf0.2。 参考䞭間䜓 41 䞭間䜓466.0および無氎酢酞4.2か
ら沞点172゜0.7Torrの−〔−−フルオロ
プニル゚トキシ〕−−ヘプタノン1.88
。 参考䞭間䜓 42 䞭間䜓475.5および無氎酢酞3.66か
ら−〔−−メトキシプニルプロポキ
シ〕−−ヘプタノン2.17。T.l.c.〔〕
Rf0.18。 参考䞭間䜓 43 〔〔−−ブロモブトキシ〕プロピル〕ベ
ンれン −プニルプロパノヌル、重硫酞テ
トラブチルアンモニりム0.5、−ゞブ
ロモブタン9.5および50NaOH11mlの
混合物が、宀枩で22時間撹拌され、H2O250
mlで垌釈され、そしおER250mlで抜出され
た。有機盞は、順次H2O250ml、BR250ml
で掗浄され、也燥され、そしお枛圧䞋で蒞発され
お無色の油を䞎えた。CXで溶離した埌〔〕で
溶離する。〔FCS〕〔120〕によ぀お粟補した結
果、無色の油〔2.72ずしお暙蚘化合物を埗
た。T.l.c.〔CX−EA1〕Rf0.51。 参考䞭間䜓 44 −〔−〔−ブロモペンチルオキシ〕゚
チル〕−−フルオロベンれン −フルオロベンれン゚タノヌル10.0、
−ゞブロモペンタン29ml、硫酞氎玠テ
トラ−−ブチルアンモニりム3.2、ミリ
モル、および氎性12.5MNaOH109mlが、宀
枩で䞀倜匷烈に撹拌された。混合物は、H2O
400mlで垌釈され、ER×200mlで抜出さ
れ、そしお䞀緒にされた有機抜出物は、蒞発され
た。残留油は、CX−FR100→100で
溶離する〔FCS〕によ぀お粟補されお無色の油
14.37ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.l.c.
ER.CX19Rf0.22。 参考䞭間䜓 45 −〔−〔−ブロモペンチルオキシ〕プ
ロピル〕−−メトキシベンれン −メトキシベンれンプロパノヌル7.5
および−ゞブロモペンタン30.5が、
宀枩においお重硫酞テトラ−−ブチルアンモニ
りム1.02および12.5M氎性NaOH36ml
ず䞀緒に16時間迅速に撹拌された。混合物は、
H2O170mlで垌釈され、ER×200mlで抜
出され、そしお䞀緒にされた有機抜出物は、順次
H2O170ml、BR170mlで掗浄され、也燥さ
れ、そしお蒞発されお油34.8を䞎えた。油
は、ER−CX100→96で溶離する
〔FCS〕によ぀お粟補されお無色の油8.83
ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.l.c.CX−ER79
Rf0.1。 参考䞭間䜓 46 −ゞメチル−−−プニルプロポ
キシ−−ペンチンアミン −ゞメチルプロパルギルアミン8.5
が、液䜓アンモニア100ml䞭のリトアミド
〔リチりム1.7から〕の懞濁液に−33゜で䞀
滎ず぀添加された。混合物は、90分間撹拌され、
そしおER30ml䞭の〔−−ブロモ゚トキ
シプロピル〕ベンれン21.5の溶液が䞀滎
ず぀添加された。懞濁液は、時間撹拌され、そ
しおアンモニアは、䞀倜蒞発させられた。残留物
は、H2O100mlで凊理され、そしおER×
100mlで抜出された。也燥抜出物は蒞発され、
そしお残留物は蒞留されお沞点160〜165゜0.2mm
Hgの無色の油3.0ずしお暙蚘化合物を䞎え
た。T.l.c.ERRf0.3。 参考䞭間䜓 47 α1−〔〔〔−ゞメチル−−−プニル
プロポキシ−−ペンテニル〕アミノ〕
メチル〕−−ヒドロキシ−−ベンれン
ゞメタノヌル EA50ml䞭の−ブロモアセチル−−ヒ
ドロキシ安息銙酞メチル3.3、䞭間䜓482.9
および−ゞむ゜プロピル゚チルアミン
1.55の溶液が、時間還流され、過され、
そしお蒞発された。残留物は、ER50mlに溶解
され、過され、そしお窒玠䞋、0゜で、ER100
ml䞭のLiAlH4の懞濁液に䞀滎ず぀添加
された。混合物は、0゜で時間、宀枩で時間撹
拌され、そしおH2O10mlで慎重に凊理され
た。混合物は、塩酞2MでPHに酞性化され、
そしお固䜓KHCO3でPHに塩基性化された。ER
局は、デカンテヌシペンされ、そしお氎性スラリ
ヌは、CHCl3×500mlで抜出された。也燥抜
出物は、蒞発されおオレンゞ色の油を残した。油
は、EA−メタノヌルトリ゚チルアミン93
で溶離されるシリカ300mlのカラム
䞊で粟補されお、融点108〜109゜の癜色の固䜓
0.88ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.l.c.〔〕
Rf0.25。 参考䞭間䜓 48 −ゞメチル−−−プニル゚トキ
シヘプタン酞 HX1.6M172ml䞭の−ブチルリチりム
が、−78゜で窒玠䞋でTHF40ml䞭のゞむ゜プロ
ピルアミン27.5に䞀滎ず぀添加され、そし
おむ゜酪酞12.0が、䞀滎ず぀添加された。
埗られた懞濁液は、宀枩で時間撹拌され、そし
お䞭間䜓25.0が、䞀滎ず぀添加され
た。2M350mlでゆ぀くり凊理され、そしお
ER×250mlで抜出された。也燥抜出物は、
蒞発され、そしお残留物は、シリカメルク
9385300mlのカラム〔〕䞊で粟補されお無
色の油17.0ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.
l.c.〔〕Rf0.35。 参考䞭間䜓 49 −ゞメチル−−−プニル゚トキ
シヘキシルカルバミド酞のプニルメチル゚
ステル アセトン10ml䞭のクロロギ酞゚チル3.26
が、アセトン100mlおよびH2O10ml
䞭の䞭間䜓508.0およびトリ゚チルアミン
3.03の溶液に0゜で添加された。混合物は、0゜で
40分間撹拌され、そしおH2O25ml䞭のナトリ
りムアゞド2.25が、䞀滎ず぀添加された。
埗られた懞濁液は、宀枩で30分間撹拌され、
H2O200mlで垌釈され、そしおトル゚ン
×200mlで抜出された。也燥されたNa2SO4
抜出物は、半分の容量に蒞発され、70〜80゜で
時間加熱され、そしおトル゚ンが、枛圧䞋で陀去
された。ベンゞルアルコヌル20ml䞭の生成む
゜シアネヌトは、80〜83゜で60時間加熱され、そ
しおベンゞルアルコヌルは、枛圧䞋1Torrで
陀去された。残留物は、CX−ER17で溶
離されるシリカメルク9385300mlのカラム
䞭で粟補されお、無色の油7.45ずしお暙蚘
化合物を䞎えた。T.l.c.〔〕Rf0.25。 参考䞭間䜓 50 −ゞメチル−−−プニル゚トキ
シヘキサンアミン ゚タノヌル100ml䞭の䞭間䜓516.8の
溶液が、朚炭䞊の10パラゞりム0.5䞊で
40分間氎玠添加され、過され、そしお蒞発され
お無色の油4.3ずしお暙蚘化合物を䞎えた。 参考䞭間䜓 51 −〔−ゞメチルアミノ−−ヒドロキシ
゚チル〕−−プニルメトキシ安息銙酞メ
チル ゞメチルアミン゚タノヌル䞭33、156ml
が、無氎゚タノヌルおよびTHF
䞭の−プロモアセチル−−プニルメト
キシ安息銙酞メチル105.8の撹拌懞濁液
に添加された。埗られた溶液は、宀枩で時間撹
拌され、NaBH425で凊理され、そしお宀枩
で倜撹拌された。溶媒が真空䞋で陀去され、そ
しおH2O500mlが、残留物に添加された。混
合物は、EA×500mlで抜出され、䞀緒にさ
れた抜出物は、H2O、BRで掗浄され、也燥され
Na2SO4、そしお真空䞋で濃瞮された。生成物
は、EA−メタノヌル−トリ゚チルアミン80
20で溶離される〔FCS〕によ぀お回粟補
されお、融点79〜81゜の淡黄耐色の固䜓59.8
ずしお暙蚘化合物を䞎えた。 参考䞭間䜓 52 −メチル−〔−ゞメチルアミノ−
−ヒドロキシ゚チル〕−−プニルメトキ
シベンゟ゚ヌト〔−☆ ☆ −
−ビス〔−メチルベンゟむルオキシ〕ブ
タンゞオ゚ヌト塩 熱メタノヌル250ml䞭の䞭間䜓5350
が、熱メタノヌル250ml䞭の−−ゞ−−
トルオむル酒石酞䞀氎和物60ず混合され
た。埗られた沈殿は、過によ぀お捕集され、そ
しおメタノヌル25mlから回再結晶され
お癜色の針状晶16.4ぞずしお暙蚘化合物を
䞎えた。融169〜170゜、〔α〕18.2 D°−103.3゜
CH3OHäž­ C0.51。 参考䞭間䜓 53 −−〔−ゞメチルアミノ−−ヒド
ロキシ゚チル〕−−プニルメトキシ安息
銙酞メチル 䞭間䜓5416.4は、EA175mlずH2O175
ml䞭の6N氎酞化アンモニりム8.4mlずの間
で分配された。有機局は、NaHCO3×
100ml、BRで掗浄され、也燥され、Na2SO4、
そしお真空䞋で濃瞮されお粘皠油7.9ずし
お暙蚘化合物を䞎えた。T.l.c.EA−メタノヌル
−トリ゚チルアミン8020Rf0.23。 参考䞭間䜓 54 −β−ヒドロキシ−−メトキシカルボ
ニル−−トリメチル−−プニ
ルメトキシベンれン゚タンアルミニりムペり
化物 アセトン55ml䞭の䞭間䜓557.85およ
びペり化メチル17.5mlが、還流においお窒玠
䞋で時間撹拌された。アセトンが、真空䞋で陀
去され、そしおCHCl3100mlが、残留物に添加
された。埗らた沈殿は、過によ぀お捕集され、
そしお真空䞋で也燥された12.2。メタノヌ
ルからの再結晶は、融点85〜120゜、〔α〕20.2 D°−
30.2゜DMSOäž­  0.7の黄癜色の固䜓4.5
ずしお暙蚘化合物を䞎えた。 参考䞭間䜓 55 −オキシラニル−−プニルメトキ
シ安息銙酞メチル 也燥アセトニトリル200ml䞭の䞭間䜓56の
加枩懞濁液が、テトラメチルアンモニりム、フル
オリド−ビ−メタノヌル溶媒和物5.5で凊
理され、そしお留出物を連続的に陀去しながら還
流で2.5時間撹拌された。冷华反応混合物は、
過され、そしお液は、真空䞋で半固䜓に濃瞮さ
れた。也燥ER100mlが添加され、そしお混合
物は再過された。液は、油に濃瞮され、この
油は、CX−EA−トリ゚チルアミン8020で
溶離する〔FCS〕によ぀お粟補されお無色の油
1.98ずしお暙蚘化合物を䞎えた。 〔α〕23.3 D°19.9゜ベンれン䞭 C0.86、T.l.
c.
CX−EA−トリ゚チルアミン8020Rf
0.14 参考䞭間䜓 56 −〔−ヒドロキシ−〔プニルメチ
ル〔−−プニルプロポキシヘキシ
ル〕アミノ〕゚チル〕−−プニルメトキ
シ安息銙酞メチル メタノヌル50ml䞭の䞭間䜓571.9およ
び䞭間䜓22の遊離塩基2.17が、還流におい
お窒玠䞋で時間撹拌された。溶媒は真空䞋で陀
去され、そしお残留物はCX−EA−トリ゚チルア
ミン7525で溶離する〔FCS〕によ぀お粟補
されお、淡黄色の油2.1ずしお暙蚘化合物
を䞎えた。〔α〕26.2 D°−62.4゜CHCl3äž­C0.74、T
.
l.c.CX−EA−トリ゚チルアミン8020Rf
0.12。 参考䞭間䜓 57 −β−ヒドロキシ−−メトキシカルボ
ニル−−トリメチル−−プニ
ルメトキシベンれン゚タンアミニりムペり化
物 アセトン55ml䞭の䞭間䜓557.85およ
びペり化メチル17.5mlが、還流においお窒玠
䞋で時間撹拌された。アセトンが真空䞋で陀去
され、そしおCHCl3100mlが残留物に添加され
た。埗られた沈殿は、過によ぀お捕集され、そ
しお真空䞋で也燥された12.2。メタノヌル
から再結晶しお、融点85〜120゜、〔α〕20.2 D°−
32.2゜DMSOäž­ C0.7の黄癜色の固䜓4.5
ずしお暙蚘化合物を埗た。 参考䞭間䜓 58 −−オキシラニル−−プニルメト
キシ安息銙酞メチル 也燥アセトニトリル200ml䞭の䞭間䜓59の
加枩懞濁液が、テトラメチルアンモニりム フル
オリド−ビ−メタノヌル溶媒和物5.5で凊
理され、そしお留出物を連続的に陀去しながら還
流においお2.5時間撹拌された。冷华反応混合物
は、過され、そしお液は、真空䞋で半固䜓に
濃瞮された。也燥ER100mlが添加され、そし
お混合物は再過された。液は、油に濃瞮さ
れ、この油はCX−EA−トリ゚チルアミン80
20で溶離する〔FCS〕によ぀お粟補されお、
無色の油1.98ず暙蚘化合物を䞎えた。 〔α〕23.3 D°19.9゜ベンれン䞭、C0.86。T.l.
c.
CX−EA−トリ゚チルアミン8020Rf
0.14。 参考䞭間䜓 59 −−〔−ヒドロキシ−−〔プニル
メチル〔−−プニルプロポキシヘキ
シル〕アミノ〕゚チル〕−−プニルメトキ
シ安息銙酞メチル メタノヌル50ml䞭の䞭間䜓601.9およ
び䞭間䜓63の遊離塩基2.17が、還流におい
お窒玠䞋で時間撹拌された。溶媒は真空䞋で陀
去され、そしお残留物はCX−EA−トリ゚チルア
ミン7525で溶離する〔FCS〕によ぀お粟補
されお、淡黄色の油2.1ずしお暙蚘化合物
を䞎えた。〔α〕26 D°−62.4゜CHCl3äž­ C0.74、
T.l.c.CX−EA−トリ゚チルアミン8020
Rf0.12。 参考䞭間䜓 60 −−−−プニルメトキシ−α1−
〔〔プニルメチル〔−−プニルプロ
ポキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル 也燥THF40ml䞭の䞭間䜓612.0が、宀
枩においお窒玠䞋で也燥THF40ml䞭の
LiAlH4300mgの撹拌懞濁液に添加された。反
応混合物は、油济に入れられ、80゜に予熱され、
そしお還流においお分間撹拌された。冷华混合
物は、H2O40ml、ER40mlで慎重に凊理され
た。盞は分離され、そしお氎盞はER50mlで再
抜出された。䞀緒にされた有機盞は、H2O、ER
で掗浄され、也燥されNa2SO4、そしお真空
䞋で濃瞮された。溶離剀ずしおCX−EA−トリ゚
チルアミン6633を䜿甚する〔FCS〕によ
り、透明無色の油1.70ずしお暙蚘化合物を
埗た。〔α〕21 D−646゜CHCl3äž­ C0.6、T.l.c.C
X
−−トリ゚チルアミン6633Rf0.15。 参考䞭間䜓 61 臭化氎玠酞−〔−−プニルプロポキ
シヘキシル〕〕ベンれンメタンアミン 䞭間䜓317が、115〜125゜の枩床におい
お撹拌䞋窒玠䞋でベンゞルアミン1116mlに添
加された。過剰のベンゞルアミンは、枛圧䞋での
蒞留によ぀お陀去された。残留物はメチルむ゜ブ
チルケトン1280mlで凊理され、枩床は50゜に
調敎され、そしおH2O800ml䞭の47
臭化氎玠酞115mlが50〜55゜で添加された。氎
盞は陀去され、そしお有機溶液は、50゜においお
氎×800mlで掗浄された。枛圧䞋での蒞留
によ぀お溶媒を陀去し、プロパン−−オヌルか
ら残留物を結晶化しお、融点135〜136゜の臭化氎
玠酞塩318を埗た。 参考䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニル゚
トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル氎和物 䞭間䜓0.93、䞭間䜓1.6、ピリゞ
ンmlおよびDMF25mlの混合物が、宀枩
で週間攟眮された。埗られた溶液は蒞発され、
そしお残留物はシリカメルク9385250mlの
カラム〔〕䞊で粟補されお黄色の油を埗た。油
はERで摩砕されお、融点89〜91゜のクリヌム固䜓
0.20ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.l.c.〔〕
Rf0.1。 実斜䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル 䞭間䜓8.9、ペり化カリりム4.0、
トリ゚チルアミンmlおよびDMF250ml
の70゜の溶液が、䞭間䜓7.5で少しず぀凊
理された。溶液は65〜70゜で時間加熱され、そ
しおDMFが枛圧䞋で陀去された。残留物はH2O
200mlで凊理され、そしお埗られた乳濁液は
EA×300mlで抜出された。䞀緒にされた抜
出物は、T2O×50ml、BR50mlで掗浄さ
れ、也燥され、そしお蒞発された。残留物を
ER10EA200mlで16時間摩砕するず懞濁液
が埗られ、この懞濁液から暙蚘化合物が融点75.5
〜76.5゜の癜色の固䜓2.6ずしお捕集された。
T.l.c.〔〕Rf0.2。 実斜䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル安息銙酞塩 EAml䞭の䟋2.3の化合物40゜の溶
液が、EAml䞭の安息銙酞0.7の40゜の
溶液に添加された。溶液は0゜に冷华され、そしお
EAは埗られた固䜓からデカンテヌシペンされた。
固䜓はER×mlで掗浄され、そしおEAか
ら再結晶されお融点117〜117.5゜の癜色の固䜓ず
しお暙蚘化合物を䞎えた。 実斜䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル−ヒドロキシベンゟ
゚ヌト塩 加枩む゜プロパノヌル10ml䞭の−ヒドロ
キシ安息銙酞0.83の溶液が、む゜プロパノ
ヌル10ml䞭の䟋の化合物2.50に添加
された。混合物は宀枩で䞀倜熟成され、次いで生
成物は捕集され、む゜プロパノヌル×ml
で掗浄され、そしお真空䞋で60゜においお也燥さ
れお融点134〜135゜の無色の固䜓ずしお暙蚘塩を
䞎えた。 以䞋の塩䟋〜は、同様の方法で䟋の
化合物から調補された。 実斜䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
トキシヘキシル〕アミノ〕メチル−−
ベンれンゞメタノヌル−クロロベンゟ゚ヌト
塩 生成物は117〜119゜で溶融し、郚分的に再固化
し、そしお134゜で再溶融した。 実斜䟋  融点136.5〜138゜の−ヒドロキシ−α1−〔〔〔
−−プニルブトキシヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−−ベンれンゞメタノヌル−
ヒドロキシベンゟ゚ヌト塩 実斜䟋  融点137〜138゜の−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−
−プニルブトキシヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−−ベンれンゞメタノヌル−
ヒドロキシ−−ナフタレンカルボキシレヌト
塩 実斜䟋  融点135〜137゜の−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−
−プニルブトキシヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−−ベンれンゞメタノヌル−
ヒドロキシ−−ナフタレンカルボキシレヌト
塩 実斜䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンンゞメタノヌルサルプヌト
塩 硫酞98、613mgが゚タノヌル10
mlに添加され、そしお溶液の䞀郚分5.2ml
が、゚タノヌル10ml䞭の䟋の化合物の塩基
2.5の加枩溶液に添加された。開口フラス
コ䞭で2.4時間攟眮するず、溶液は癜色の針状晶
を析出し、この針状晶は取され、゚タノヌル
×mlで掗浄され、、そしお50゜においお真
空䞋で也燥されお融点117.5〜119.5゜の暙蚘塩
1.89を䞎えた。 参考䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルプ
ロポキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル 䞭間䜓0.84、䞭間䜓1.0、
−ゞむ゜プロピル゚チルアミン0.706、0.95
mlおよびMF7.3mlの混合物が、80゜で時間
加熱された。耐色の透明溶液は、H2O75mlで
垌釈され、2N塩酞でPHに酞性化され、次いで
固䜓KHCO3でPHに塩基性化された。曇぀た氎
盞は、EA×75mlで抜出され、そしお䞀緒に
された抜出物は、順次H2O75ml、BR35ml
で掗浄された。䞀瞮緒にされた也燥Na2SO4
抜出物は蒞発され、そしお残留油は〔FCS〕〔〕
によ぀お粟補されお、ER25mlでの摩砕埌に融
点77〜78゜の癜色の固䜓ずしお暙蚘化合物0.279
を䞎えた。T.l.c.〔〕Rf0.13。 参考䟋  −ヒドロキシ−α1〔〔〔−−プニルプロ
ポキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル、サルプヌト
塩 ゚タノヌルml䞭の濃硫酞0.3の溶
液が、゚タノヌル10ml䞭の䟋10の塩基2.4
の加枩溶液に添加された。暙蚘塩は、融点
111〜112゜の癜色の固䜓1.9ずしお沈殿し
た。 参考䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−−メト
キシプニルブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−−ベンれンゞメタノヌル 䞭間䜓2.0が、DMF50ml䞭の䞭間䜓
2.13、トリ゚チルアミンml、および
ペり化カリりム0.95の70゜の溶液に䞀滎ず
぀添加された。溶液は、70〜75゜で時間加熱さ
れ、そしおH2O800mlに添加された。埗られ
た乳濁液は、EA×200mlで抜出され、そし
お也燥抜出物は蒞発されおオレンゞ色の油を残し
た。油はシリカ150mlのカラム〔〕䞊で粟
補されお無色の油を残した。この油は、EAから
結晶されお融点52〜54゜の黄癜色の固䜓0.80
ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.l.c.〔〕Rf0.2。 参考䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−プニル
ヘキシルオキシ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕
−−ベンれンゞメタノヌル 䞭間䜓111.0が、DMF30ml䞭の䞭間䜓
1.2およびトリ゚チルアミンmlの溶
液に60゜で䞀滎ず぀添加された。溶液は60〜70゜で
時間撹拌され、そしおH2O500mlに添加さ
れた。埗られた乳濁液はEA×150で抜出さ
れ、そしお也燥抜出物は蒞発されお耐色の油を残
した。油はシリカメルク9385150mlのカラ
ム〔〕䞊で粟補されお黄色のゎムを残した。ゎ
ムはEA−メタノヌル93で溶離されるシ
リカメルク9385、50mlのカラム䞊で再粟補さ
れお無色の油を残した。ER10mlで油を摩砕す
るず、融点75〜77゜の癜色の固䜓0.07ずし
お暙蚘化合物が埗られた。T.l.c.〔〕Rf0.15。 参考䟋  α1−〔〔−〔−−ゞメチルプニル
゚トキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
ヒドロキシ−−ベンれンゞメタノヌル1/
氎和物 䞭間䜓122.0が、DMF60ml䞭の䞭間䜓
2.34、ペり化カリりム0.9およびト
リ゚チルアミンの溶液に60゜で䞀滎ず぀
添加された。溶液は60〜70゜で時間撹拌され、
そしおH2O800mlに添加された。乳濁液は蒞
発されお黄色の油を残した。シリカ100mlの
カラム〔〕䞊で油を粟補するず、無色の油が埗
られた。この油をER25mlで摩砕するず、癜色
の固䜓が埗られ、この固䜓をEAから結晶させる
ず融点85〜86゜の癜色の固䜓0.43ずしお暙
蚘化合物が埗られた。T.l.c.〔〕Rf0.15。 以䞋の化合物は、䟋10の堎合に蚘茉の方法ず同
様の方法で、䞭間䜓および䞋衚に瀺された他の
䞭間䜓から調補された。 参考䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−−メト
キシプニルブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋  −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−プニル
ペンチルオキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチ
ル〕−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋  α1−〔〔〔−〔−−クロロプニル゚ト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕゚チル〕−−ヒド
ロキシ−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 10 α1−〔〔〔−〔−−フルオロプニルプ
ロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
ヒドロキシ−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 11 −ヒドロキシ−α1−〔〔−〔−プニル゚
トキシオクチル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれン時メタノヌル 参考䟋 12 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−プニル
ペンチルオキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 13 α1−〔〔〔−〔−−゚チルプニル゚ト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−ヒド
ロキシ−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 14 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルプ
ロポキシヘプチル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 15 α1−〔〔〔−〔−−ベンゟオキ゜ヌル
−−むルブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メ
チル〕−−ヒドロキシ−−ベンれンゞ
メタノヌル 参考䟋 16 α1−〔〔〔−〔−−クロロプニル゚ト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−ヒド
ロキシ−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 17 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−プニルメトキ
シヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−ベ
ンれンゞメタノヌル 参考䟋 18 α1−〔〔〔−〔−−フルオロプニルプ
ロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
ヒドロキシ−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 19 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−プニルブトキ
シブチル〕アミノ〕メチル〕−−ベン
れンゞメタノヌル 参考䟋 20 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔〔−−プニル
ペンチルオキシ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕
−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 21 −ヒドロキシ−α1−〔〔−〔−プニル゚
トキシヘプチル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 22 α1−〔〔〔−〔−−゚チルプニル゚ト
キシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕−−ヒド
ロキシ−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 23 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−−メチ
ルプニル゚トキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メ
チル−−ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 24 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニル゚
トキシブチル〕アミノ〕メチル〕−−
ベンれンゞメタノヌル 参考䟋 25 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニル゚
トキシペンチル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル塩酞塩 参考䟋 26 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルプ
ロポキシペンチル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル塩酞塩
【衚】 ベンれン
参考䟋 27 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
トキシベンチル〕アミノ〕メチル〕−
−ベンれンゞメタノヌル 䞭間䜓1.15、DMF10ml、−ゞ
む゜プロピル゚チルアミン1.2および䞭間
䜓350.9の混合物が、75゜で時間加熱され
た。混合物は、H2O150mlで垌釈され、2Må¡©
酞でPHに酞性化され、固䜓KHCO3でPHに塩
基性化され、そしおEA×80mlで抜出され
た。抜出物は、H2O50ml、BR50mlで掗浄
され、也燥されNa2SO4、そしお真空䞋で蒞
発されお油を䞎え、この油は、溶離剀ずしおEA
−メタノヌル−トリ゚チルアミン8515
を䜿甚する〔FCTS〕によ぀お粟補されお油ずし
お生成物を䞎えた。これは、加枩EA15ml溶解
され、そしお冷华されお融点117〜119゜の黄癜色
の固䜓0.35ずしお暙蚘化合物を䞎えた。T.
l.c.ENEA−CH3OH17Rf0.32。 参考䟋 28 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−−メト
キシプニル゚トキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−−ベンれンゞメタノヌル DMFモレキナラヌシヌプ也燥、11ml䞭の䞭
間䜓0.95、䞭間䜓361.50および
−ゞむ゜プロピル゚チルアミン1.35mlの混
合物が、80゜においお窒玠䞋で時間加熱された。
耐色の透明溶液は、NaHCO3溶液36ml
で塩基性化され、そしお曇぀た混合物は、EA
×110mlで抜出された。䞀緒にされた有機抜出
物は、順次H2O110ml、BR50mlで掗浄さ
れ、也燥され、Na2SO4、そしお蒞発された。
埗られた油2.43は、〔FCS〕〔〕によ぀お
粟補されお固䜓を䞎え、この固䜓は、ER25ml
での摩砕時に融点101〜102゜の癜色の固䜓
0.582ずしお暙蚘化合物を䞎えた。 分析実枬倀  68.65 8.55 3.35 C24H35NO5は、  69.05 8.45 3.35 を必芁ずする。 参考䟋 29 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−メチル−−
−プニル゚トキシヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−−ベンれンゞメタノヌル ゚タノヌル40ml䞭の䞭間䜓0.94お
よび䞭間䜓370.6の溶液が、朚炭䞊の10パ
ラゞりム0.25および朚炭䞊の癜金
0.25䞊で20時間氎玠添加され、過され、
そしお蒞発された。残留物は、シリカメルク
9385、50mlのカラム〔〕䞊で粟補されお無色
の油を䞎えた。ER10mlでの油の摩砕は、融点
68〜76゜の癜色の固䜓0.3ずしお暙蚘化合物
を䞎えた。T.l.c.〔〕Rf0.2。 参考䟋 30 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−メチル−−
−プニルブトキシヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−−ベンれンゞメタノヌル ゚タノヌル40ml䞭の䞭間䜓1.39お
よび䞭間䜓381.0の溶液が、朚炭䞊の10パ
ラゞりム0.2および朚炭䞊の癜色0.2
䞊で26時間氎玠添加され、過され、そしお
蒞発された。残留物は、シリカメルク9385
100mlのカラム〔〕䞊で粟補されお融点57〜
60゜の癜色の固䜓0.62ずしお暙蚘化合物を
䞎えた。T.l.c.〔〕Rf0.2。 参考䟋 31 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−メチル−−
−プニルプロポキシペンチル〕アミノ〕メ
チル〕−−ベンれンゞメタノヌル ゚タノヌル60ml䞭の䞭間䜓1.6およ
び䞭関䜓391.0の溶液が、朚炭䞊の10パ
ラゞりム0.3および朚炭䞊の癜色0.3
䞊でで20時間氎玠添加され、過され、そし
お蒞発された。残留物は、シリカメルク9385
90mlのカラム〔〕䞊で粟補されお無色の油を
䞎えた。ER20mlでの油の摩砕は、融点86〜
93゜の癜色の固䜓0.8ずしお暙蚘化合物を䞎
えた。T.l.c.〔〕Rf0.25。 参考䟋 32 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−゚チル−−
−プニル゚トキシヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−−ベンれンゞメタノヌル 無氎゚タノヌル60ml䞭の䞭間䜓411.0
および䞭間䜓2.19の溶液が、宀枩および
倧気圧においおカヌボン䞊のパラゞりム觊媒
200mgずカヌボン䞊の癜金觊媒200mgずの
混合物䞊で氎玠添加された。18時間埌、混合物
は、過され、そしお液は、真空䞋で蒞発され
お黄色の固䜓を䞎えた。溶離剀ずしおEA−メタ
ノヌル−トリ゚チルアミン95を䜿甚
した〔FCTS〕120による粟補は、融点82〜
84゜の癜色の固䜓480mgずしお暙蚘化合物を䞎
えた。T.l.c.ENEA−メタノヌル19
Rf0.37。 参考䟋 33 −ヒロキシ−α1−〔〔〔−メチル−−−
プニルブトキシペンチル〕アミノ〕メチ
ル〕−−ベンれンゞメタノヌル ゚タノヌル60ml䞭の䞭間䜓1.45お
よび䞭間䜓401.0の溶液が、朚炭䞊の10パ
ラゞりム0.3および朚炭䞊の癜金0.3
䞊で20時間間氎玠添加され、過され、そし
お蒞発された、残留物は、シリカメルク9385
100mlのカラム〔〕䞊で粟補されお無色の油
を䞎えた。ER20mlでの油の摩砕は、融点64〜
66゜の癜色固䜓0.9ずしお暙蚘化合物を䞎え
た。T.l.c.〔〕Rf0.2。 参考䟋 34 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニル゚
トキシ−−プロピルペンチル〕アミノ〕メ
チル〕−−ベンれンゞメタノヌル安息銙
é…žå¡© ゚タノヌル120ml䞭の䞭間䜓2.77お
よび䞭間䜓422.0の溶液が、朚炭䞊の10パ
ラゞりム0.25および朚炭䞊の癜金
0.45䞊で22時間氎玠添加され、過され、
そしお蒞発された。残留物は、EA−メタノヌル
−トリ゚チルアミン190.1で溶離され
るシリカメルク9385150mlのカラム䞊で粟
補されお無色の油0.5を䞎えた。CHCl3
ml䞭の油が、CHCl3ml䞭の安息銙酞0.2
に添加され、そしおCHCl3は、蒞発された。
残留物は、ER×25mlで摩砕されお融点67〜
69゜の癜色の固䜓0.36ずしお暙蚘化合物を
䞎えた。T.l.c.〔〕Rf0.35。 参考䟋 35 α1−〔〔〔−〔−−フルオロプニル゚
トキシ〕−−メチルヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−−ヒドロキシ−−ベンれンゞメ
タノヌル ゚タノヌル20ml䞭の䞭間䜓43623mgおよ
び䞭間䜓896mgが、氎玠の摂取が止むたで、
予め還元された炭玠䞊の酞化癜金0.3
および炭玠䞊の10酞化パラゞりムH2Oで50
ペヌスト、0.35䞊で氎玠添加された。觊媒
は、過〔ハむフロHyflo〕によ぀お陀去さ
れ、そしお残留物は、EA−メタノヌル−トリ゚
チルアミン94→8910で溶離す
る〔FCS〕によ぀お粟補されお、ERでの摩砕埌
に融点60〜62゜のクリヌム固䜓652mgずしお暙
蚘化合物を䞎えた。 分析実枬倀  68.75 8.45 3.25 C24H34FNO4は、  68.7 8.15 3.35 を必芁ずする。 参考䟋 36 −ヒドロキシ−α1−〔〔〔−〔−−メト
キシプニルプロポキシ〕−−メチルヘキ
シル〕アミノ〕メチル〕−−ベンれンゞ
メタノヌル 酢酞0.311およびメタノヌル22ml䞭
の䞭間䜓1.45および䞭間䜓0.954
の溶液が、宀枩においおナトリりムシアノボロハ
むドラむド0.228で凊理された。混合物は、
16時間撹拌され、そしお氎性NaHCO330
mlに泚加され、そしおEA×30mlで抜出さ
れた。䞀緒にされた也燥Na2SO4抜出物は、
蒞発されお油1.06を䞎え、この油は、
〔FCS〕〔〕によ぀お粟補された。埗られた油
は、ER25mlで摩砕され、そしお蒞発されお融
点75゜〜77゜の癜色の固䜓0.713ずしお暙蚘化
合物を䞎えた。T.l.c.〔〕Rf0.19。 参考䟋 37 α1−〔〔〔−ゞメチル−−−プニル
プロポキシペンチル〕アミノ〕メチル〕−
−ヒドロキシ−−ベンれンゞメタノヌル ゚タノヌル35ml䞭の䞭間䜓490.70の
溶液が、朚炭䞊の癜金0.2䞊で30分間
氎玠添加され、過され、そしお蒞発された。残
留物は、CX−ER9で摩砕されお融点67〜69゜
の癜色の固䜓0.51ずしお暙蚘化合物を䞎え
た。T.l.c.〔〕Rf0.3。 参考䟋 38 α1−〔〔〔−ゞメチル−−−プニル
゚トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
ヒドロキシ−−ベンれンゞメタノヌル EA40ml䞭の−ブロモアセチル−−ヒ
ドロキシ安息銙酞メチル2.2、䞭間䜓522.0
および−ゞむ゜プロピル゚チルアミン
1.16の溶液が、時間還流され、過され、
そしお蒞発された。ER50ml䞭の残留物は、
過され、そしお液は、ER100ml䞭のLiAlH4
1.6の懞濁液䞭に℃で䞀滎ず぀添加され
た。混合物は、宀枩で時間撹拌され、H2O10
mlで慎重に凊理され、塩酞2MでPHに酞
性化され、そしお固䜓K2CO3でPHに塩基性化
された。埗られたスラリヌは、CHCl3×200
mlで抜出され、そしお也燥抜出物は、蒞発され
た。残留物は、シリカメルク9385150mlの
カラム䞊で粟補されお、融点68〜71゜のベヌゞナ
色の固䜓0.3ずしお暙蚘化合物を䞎えた。
T.l.c.〔〕Rf0.2。 参考䟋 39 −−−−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−
−プニルプロポキシヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−−ベンれンゞメタノヌル 䞭間䜓62750mgが、無氎゚タノヌル60ml
䞭においお、予め還元されたカヌボン䞊の10酞
化パラゞりム50ペヌスト、150mg䞊で氎玠
添加さされた。時間埌、氎玠70mlの摂取は
止んだ。觊媒は、ハむフロを通しお過によ぀お
陀去され、そしお液は、真空䞋で濃瞮された。
粗生成物は、溶離剀ずしおEA−メタノヌル−ト
リ゚チルアミン8020を䜿甚する〔FCS〕に
よ぀お粟補されお、非垞に粘皠な油270mgず
しお暙蚘化合物を䞎えた。 比旋光床〔α〕21 589−25.7゜0.3CHCl3T.
l.c.EA−メタノヌル−トリ゚チルアミン80
20Rf0.22。 分析実枬倀  71.44 8.34 3.40 C24H35NO4は、  71.79 8.79 3.49 を必芁ずする。 本発明の化合物のβ2アドレノ受容䜓における刺
激䜜甚は、以䞋のものを䜿甚しお決定された。 モルモツト気管ストリツプ暙品 気管茪は、そそぎかけsuperfusion装眮内
に装着され、そしお37゜でml分の速床におい
お、むンドメタシン2.4×10-6Mおよびアト
ロピン×10-7Mを含有する酞玠化生理ク
レツブの溶液が連続的にそそぎかけられた。暙
品の匵力倉化は、等長ひずみゲヌゞを䜿甚しお枬
定された。暙品は、プロスタグランゞンF2〓2.9
×10-6Mをそそぎかけ流䜓に配合するこずによ
぀お詊隓期間収瞮された。暙準む゜プレナリン
×10-2〜×10-9モルに察する぀の巚䞞
服量効果曲線が、环積法で各詊隓の開始時に埗ら
れ、次の増分がなされる前に、各々の堎合で埗ら
れる匛緩をその自己の最倧に到達させた。この服
量効果曲線の完成時に、組織を回埩するのに十分
な時間15〜30分が考慮された。その埌、連続
濃床効果曲線が、先ずむ゜プレナリンに察しお䜜
成され、次いで詊隓化合物に察しお䜜成された。
これらは、次の通り䜜成された。埗られた応答が
その最倧に到達するたで、䜎濃床む゜プレナリ
ン×10-10M詊隓化合物×10-10Mが、泚
入され、次いで泚入は停止され、そしお組織はは
最倧30分間回埩させられた。この期間埌、前蚘方
法は、アゎニストの挞進的に増倧する濃床を䜿甚
しお繰り返され、そしおこのようにしお党濃床効
果曲線が埗られた。効力は、このようにしお䜜成
された濃床効果曲線をむ゜プレナリンの堎合に予
め埗られたものず比范するこずによ぀お決定さ
れ、そしお等効力濃床む゜プレナリンず
しお衚瀺され、即ちEC50詊隓化合物EC50む゜プレナリ
ンが蚈算 された。 䜜業期間も、各応答に察しお枬定され、そしお
それは泚入を停止した時から50回埩たでにかか
る時間である。グラフは、応答の倧きさに察する
持続時間に぀いお描かれ、そしおこれらから50
最倧応答に察する持続時間が決定された。 ヒスタミン惹起気管支狭窄に察する保護を䞎え
る本発明の化合物の胜力は、以䞋の詊隓を䜿甚し
お実蚌された。 意識のあるルモツト詊隓 方法の原理は、気管支狭窄が呌吞気容量の枛少
をもたらし、埓぀お呌吞速床respiratory
rateの増倧をもたらすこずである。モルモツト
は、党身プレチスモグラフwhole body
plethysmographに入れられ、即ちカラヌ
collarによ぀お぀の郚分、即ち頭甚宀およ
び䜓甚宀に分離された宀に入れられた。䜓甚宀の
圧力倉化は、䜎圧倉換噚によ぀お監芖され、この
倉換噚から呌吞速床の連続線蚘録が、チダヌト蚘
録蚈に接続された瞬時レヌトメヌタヌによ぀お埗
られた。頭甚宀は、膚匵宀に連結され、この膚匵
宀内にはヒスタミン゚アゟヌルが蚭定濃床通
垞、mgmlの溶液から所定時間通垞、10〜
15秒䟛絊された。この期間の終りに、゚アゟヌ
ルは、䟛絊停止されるが、呌吞速床が40だけ増
倧するたで、たたは合蚈分間どちらでもより
早い方、モルモツトは、膚匵宀内に䟝然ずしお
存圚する゚アゟヌル化ヒスタミンず接觊させたた
たにしおおいた。気管支狭窄の床合は、呌吞速床
曲線の䞋の面積によ぀お衚瀺された。それらの呌
吞速床応答が䞀定になるたで、モルモツトは、間
隔をおいお挑戊させられ、次いで゚アゟヌルたた
は経口ルヌトのいずれかによ぀お詊隓化合物服量
が䞎えられ、そしおヒスタミンに察する応答は、
先ず投薬30分埌においお再評䟡され、次いで投薬
24時間埌の間間隔をおいお再評䟡された。詊隓化
合物の所定範囲の服量を詊隓するこずによ぀お、
最倧保護における服量関係は、決定され、そしお
ヒスタミン挑戊に察する応答が予備詊隓化合物の
保護氎準に戻るのにかかる時間24時間たで
が、枬定された。各詊隓化合物の各服量は、少な
くずも匹の動物においお詊隓された。 䞋衚は、前蚘モルモツト気管ストリツプ暙品
tracheal strip preparation詊隓を䜿甚しお枬
定された䞀般匏の化合物の効力等効力濃
床ずしお衚瀺、む゜プレナリンを蚘録す
る。 è¡š 化合物番号 効 力(む゜プレナリン=1) 実斜䟋  2.7 参考䟋  0.9 参考䟋  2.8 参考䟋  7.9 参考䟋  13.0 参考䟋  14.5 参考䟋  6.9 参考䟋  4.9 参考䟋 10 2.6 参考䟋 12 11.2 参考䟋 15 16.0 参考䟋 16 2.6 参考䟋 18 4.7 参考䟋 21 6.3 参考䟋 23 2.0 参考䟋 26 10.0 参考䟋 27 1.2 参考䟋 28 0.7 参考䟋 29 0.09 参考䟋 30 2.2 参考䟋 31 1.0 参考䟋 32 1.7 参考䟋 33 0.65 参考䟋 34 7.7 参考䟋 35 0.37 参考䟋 36 1.1 参考䟋 38 2.4 䞀般的に、本発明に係る化合物は、治療䞊有甚
な服量においお毒性ではない。このように、䟋え
ば実斜䟋および参考䟋の化合物は、10mgKg
の服量でモルモツトに経口投䞎した堎合に副䜜甚
を生じなか぀た。同様に、実斜䟋の化合物は、
25mgKgの服量でラツトに経口投䞎した堎合、副
䜜甚を生じなか぀た。 以䞋の䟋は、本発明の化合物の奜適な凊方物の
䟋である。「掻性成分」なる甚語は、本発明の化
合物を衚わすのに甚いられる。 䟋 48 錠 剀 これらは、垞法、䟋えば湿匏造粒たたは盎接圧
瞮によ぀お調補できる。  盎接圧瞮 mg錠剀 掻性成分 2.0 ミクロクリスタリンセルロヌスUSP 196.5 ステアリン酞マグネシりムBP 1.5 圧瞮重量 200.0 掻性成分は、奜適な篩を通しお篩分けられ、賊
圢剀ずしおブレンドされ、そしお盎埄mmのパン
チを䜿甚しお圧瞮される。 他の匷床の錠剀は、掻性成分察ミクロクリスタ
リンセルロヌスの比率たたは圧瞮重量を倉え、か
぀適したパンチを䜿甚するこずによ぀お調補でき
る。  湿匏造粒 mg錠剀 掻性成分 2.0 ラクトヌスBP 151.5 デンプンBP 30.0 前れラチン化コヌンスタヌチBP 15.0 ステアリン酞マグネシりムBP 1.5 圧瞮重量 200.0 掻性成分は、奜適な篩を通しお篩分けられ、そ
しおラクトヌス、デンプンおよび前れラチン化コ
ヌンスタヌチずブレンドされる。奜適な容量の粟
補氎が添加され、そしお粉末は造粒される。也燥
埌、粒状物は、篩分けられ、そしおステアリン酞
マグネシりムずブレンドされる。次いで、粒状物
は、盎埄mmのパンチを䜿甚しお錠剀に圧瞮され
る。 他の匷床の錠剀が、掻性成分察ラクトヌスの比
率たたは圧瞮重量を倉え、か぀適したパンチを䜿
甚するこずによ぀お調補できる。  頬投䞎甚 mg錠剀 掻性成分 2.0 ラクトヌスBP 94.8 スクロヌスBP 86.7 ヒロキシプロピルメチルセルロヌス 15.0 ステアリン酞マグネシりムBP 1.5 圧瞮重量 200.0 掻性成分は、奜適な篩を通しお篩分けられ、そ
しおラクトヌス、スクロヌスおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロヌスずブレンドされる。奜適
な容量の粟補氎が、添加され、そしお粉末は、造
粒される。也燥埌、粒状物は、篩分けられ、そし
おステアリン酞マグネシりムずブレンドされる。
次いで、粒状物は、奜適なパンチを䜿甚しお錠剀
に圧瞮される。 錠剀は、暙準技術を䜿甚しお奜適なフむルム圢
成性材料、䟋えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロヌスで被芆されたフむルムであるこずができ
る。或いは、錠剀は、被芆された糖であるこずが
できる。 カプセル mgカプセル 掻性成分 2.0 デンプン1500☆ 97.0 ステアリン酞マグネシりムBP 1.0 充填重量 100.0 ☆ 盎接圧瞮可胜なデンプンの圢態 掻性成分は、篩分けられ、そしお賊圢剀ずブレ
ンドされる。混合物は、奜適な機械を䜿甚しおサ
むズNo.硬質れラチンカプセル内に充填される。
他ドヌズは、充填重量を倉え、か぀必芁ならば適
したカプセルサむズに倉化させるこずによ぀お調
補できる。 シロツプ これは、スクロヌスを含むもの、たたはスクロ
ヌスを含たないもののいずれかであるこずができ
る。  スクロヌスを含むシロツプ mgml服量 掻性成分 2.0 スクロヌスBP 2750.0 グリセリンBP 500.0 緩衝剀、フレヌバヌ、着色剀、防腐剀 所芁量 粟補氎BPを適量添加しお5.0mlずする。 掻性成分、緩衝剀、フレヌバヌ、着色剀および
防腐剀が、若干の氎に溶解され、そしおグリセリ
ンが添加される。氎の残郚が加熱されおスクロヌ
スを溶解し、次いで冷华される。皮の溶液が、
䞀緒にされ、所定容量に調敎され、そしお混合さ
れる。調補されたシロツプは、過によ぀お枅柄
される。  スクロヌスを含たないシロツプ mgml服量 掻性成分 2.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロヌスUSP
22.5mg 粘床タむプ4000 緩衝剀、フレヌバヌ、着色剀、防腐剀、甘味料
所芁量 粟補氎BPを適量添加しお5.0mlずする。 ヒドロキシプロピルメチルセルロヌスが、熱氎
に分散され、冷华され、次いで掻性成分および凊
方物の他成分を含有する氎溶液ず混合される。埗
られた溶液は、所定容量に調敎されたシロツプ
は、過によ぀お枅柄化される。 座 薬 掻性成分 2.0mg ☆ワむテツプゟルWitepsolH15で1.0ず
する。 ☆ Adeps Solidus ph.Eur.の専売等玚 溶融ワむテツプルゟル䞭の掻性成分の懞濁液が
調補され、そしお奜適な機械を䜿甚しおサむ
ズの座薬モヌルド内に充填される。 静脈内投䞎甚泚射液 mgml 掻性成分 0.5mg 塩化ナトリりムBP 所芁量 泚射甚氎BPを適量添加しお1.0mlずする。 塩化ナトリりムを添加しお溶液のトニシテむヌ
tonicityを調敎し、そしおPHは、酞たたはア
ルカリを䜿甚しお最適安定性のPHに調敎でき、か
぀たたは掻性成分の溶解を容易にするこずが
できる。或いは、奜適な緩衝剀塩が䜿甚できる。 溶液は、調補され、枅柄化され、そしおガラス
の融解によ぀おシヌルされる適圓な倧きさのアン
プル内に充填される。泚射液は、蚱容可胜なサむ
クルの぀を䜿甚しおオヌトクレヌブ内で加熱す
るこずによ぀お滅菌される。或いは、溶液は、
過によ぀お滅菌され、そしお無菌条件䞋で滅菌ア
ンプル内に充填できる。溶液は、窒玠たたは他の
奜適なガスの䞍掻性雰囲気䞋で包装できる。 吞入カヌトリツゞ mgカヌトリツゞ 埮粉化された掻性成分 0.200 ラクトヌスBP 残郚 25.0 掻性成分は、高゚ネルギヌミキサヌ内で通垞の
錠剀等玚ラクトヌスずブレンドする前に、流䜓゚
ネルギヌミル内で埮现粒埄範囲に埮粉化される。
粉末ブレンドは、奜適なカプセル化機械でNo.硬
質れラチンカプセル内に充填される。カヌトリツ
ゞの内容物は、粉末吞入噚、䟋えばグラク゜・ロ
ヌタハラヌGlaxo Rotahalerを䜿甚しお投䞎
される。 蚈量服量加圧゚アゟヌル  懞濁液゚アゟヌル mg蚈量服量 カン圓たり 埮粉化された掻性成分 0.100 26.40mg オレむン酞BP 0.010 2.64mg トリクロロフルオロメタンBP 23.64 5.67 ゞクロロゞフルオロメタンBP 61.25 14.70 掻性成分は、流䜓゚ネルギヌミル内で埮现粒埄
範囲に埮粉化される。オレむン酞が、10〜15℃の
枩床においおトリクロロフルオロメタンず混合さ
れ、そしお埮粉化薬物が、高剪断ミキサヌを䜿甚
しお溶液に混入させる。懞濁液は、アルミニりム
補゚アゟヌルカンに蚈量䟛絊され、そしお懞濁液
85mgを送出する奜適な蚈量匁が、カン䞊にクリン
プされcrimp、そしおゞクロロゞフルオロメ
タンが、匁を通しおカン内に加圧充填される。  溶液゚ヌロゟル mg蚈量服量 カン圓たり 掻性成分 0.100 24.0mg ゚タノヌルBP 7.500 1.80 トリクロロフルオロメタンBP 18.875 4.53 ゞクロロゞフルオロメタンBP 48.525 11.65 オレむン酞BP、たたは奜適な界面掻性剀、䟋
えばスパンSpan85゜ルビタントリオレ゚ヌ
トも、配合できる。 掻性成分は、䜿甚するならばオレむン酞たたは
界面掻性剀ず䞀緒に゚タノヌルに溶解される。ア
ルコヌル性溶液が奜適な゚アゟヌル容噚に蚈量䟛
絊され、そろ埌トリクロロフルオロメタンが蚈量
䟛絊される。奜適な蚈量匁が容噚䞊にクリンプさ
れ、そしおゞクロロフルオロメタンが匁を通しお
容噚内に加圧充填される。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞋匏′ の−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−―プニルブ
    トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
    ベンれンゞメタノヌル䞊びにその生理孊䞊蚱容可
    胜な塩および氎和物。  −ヒドロキシ−−ナフタレンカルボキシ
    レヌト塩である、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化
    合物。  䞋匏′ の−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
    トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
    ベンれンゞメタノヌルたたはその生理孊䞊蚱容可
    胜な塩たたは氎和物䞊びに生理孊䞊蚱容可胜なキ
    ダリダヌたたは賊圢剀を含んでなるこずを特城ず
    する、β2−アドレノ受容䜓刺激剀組成物。  β2−アドレノ受容䜓刺激剀組成物が、喘息お
    よび慢性気管支炎からなる矀から遞ばれる可逆気
    道閉塞に関連する疟病の治療甚薬剀組成物であ
    る、特蚱請求の範囲第項蚘茉の薬剀組成物。  吞入法たたは通気法による投䞎に適した圢状
    である。特蚱請求の範囲第項蚘茉の薬剀組成
    物。  也燥粉末、゚アゟヌルスプレヌ物たたは噎霧
    噚から攟出する圢態である、特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の薬剀組成物。  経口投䞎、経頬投䞎、非経口投䞎、局所投䞎
    たたは盎腞投䞎に適した圢態である、特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の薬剀組成物。  䞀般匏 匏䞭、R3R5およびR6は各々氎玠原子たた
    は保護基を衚わし、そしおR4は氎玠原子である のアミンを䞀般匏′ 匏䞭、はハロゲン原子たたはヒドロカルビ
    ルスルホニルオキシ基である のアルキル化剀たたは匏′ の化合物で氎玠化觊媒存圚䞋の氎玠、たたは氎玠
    化物、の存圚䞋でアルキル化し、保護基が存圚す
    る堎合にはそのいずれかを陀去し、そしお所望な
    らば、生成化合物をその生理孊䞊蚱容可胜な塩た
    たは氎和物に転化させるこずを特城ずする、匏
    ′ の−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
    トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
    ベンれンゞメタノヌルたたはその生理孊䞊蚱容可
    胜な塩たたは氎和物の補造法。  䞀般匏′ 匏䞭、R5は氎玠原子たたは保護基であり、
    そしおX1X2X3およびX4の少なくずも
    ぀は還元によ぀お匏の化合物の察応する基
    に倉換される還元可胜基を衚わし、そしお他の
    以䞊の基は次の意味を有する。即ち、は−
    CH2OR6であり、X1は−CHOH−であり、X2
    は−CH2NR3−であり、X3は−CH25−であり、
    X4は−CH23−であり、そしおR3およびR6は同
    䞀たたは異皮であるこずができお各々氎玠原子た
    たは保護基を衚わす の䞭間䜓たたはその保護誘導䜓を氎玠化觊媒存圚
    䞋の氎玠、たたは氎玠化文物で凊理し、その埌保
    護基が存圚する堎合にはそのいずれかを陀去し、
    そしお所望ならば、生成化合物をその生理孊䞊蚱
    容可胜な塩たたは氎和物に転化させるこずを特城
    ずする、 匏′ の−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
    トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
    ベンれンゞメタノヌル䞊びにその生理孊䞊蚱容可
    胜な塩および氎和物の補造法。  䞀般匏′ 匏䞭、は【匏】基たたは 【匏】基を衚わし、そしおR5およびR6 は同䞀たたは異皮であるこずができお各々氎玠原
    子たたは保護基を衚わし、そしおはハロゲン原
    子たたはヒドロカルビルスルホニルオキシ基であ
    る の化合物を䞀般匏′ 匏䞭、Y1は氎玠原子たたは接觊氎玠添加に
    よ぀おそれに転化できる基である のアミンず反応させ、その埌保護基が存圚する堎
    合にはそのいずれかを陀去し、そしお所望なら
    ば、生成化合物をその生理孊䞊蚱容可胜な塩たた
    は氎和物に転化させるこずを特城ずする、匏
    ′ の−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
    トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
    ベンれンゞメタノヌル䞊びにその生理孊䞊蚱容可
    胜な塩および氎和物の補造法。  䞀般匏′ 匏䞭、R3R5およびR6は各々保護基たたは
    氎玠原子である。䜆し、少なくずも぀は保護基
    である の保護誘導䜓から保護基を陀去し、そしお所望な
    らば、生成化合物をその生理孊䞊蚱容可胜な塩た
    たは氎和物に転化させるこずを特城ずする、匏
    ′ の−ヒドロキシ−α1−〔〔〔−−プニルブ
    トキシヘキシル〕アミノ〕メチル〕−−
    ベンれンゞメタノヌル䞊びにその生理孊䞊蚱容可
    胜な塩および氎和物の補造法。
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