JPS6152157B2

JPS6152157B2 -

Info

Publication number: JPS6152157B2
Application number: JP5540775A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Ishimoto; Hisao Yamaguchi; Yoshinori Kato; Takeo Ooba; Kenji Ozawa; Yataro Ichikawa; Koji Nakagawa; Hideki Tsuruta
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1975-05-13
Filing date: 1975-05-13
Publication date: 1986-11-12
Also published as: JPS51133292A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は３−メチレンセフアロスポラン酸誘導
体の製造法に関する。詳しくは、ペニシリンスル
ホキシド類の３位のカルボキシル基のヒドラジド
誘導体を転位せしめて新規化合物である３−メチ
レンセフアロスポラン酸のヒドラジド誘導体を製
造する方法に関する。

従来、ペニシリンスルホキシド類の３位のカル
ボキシル基のヒドラジド誘導体より３−メチルセ
フアロスポラン酸を製造する方法は知られている
〔バートン（D.H.R.Barton）、ジヤーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイエテイ（J.Chem.Soc）パ
ーキン、1972、929参照〕が、３−メチレンセ
フアロスポラン酸のヒドラジド誘導体およびこれ
を製造する方法は全く知られていない。

本発明者は、例えば、セフアゾリンの如き有用
な医薬品に導きうる新規化合物である３−メチレ
ンセフアロスポラン酸のヒドラジド誘導体を提供
すべく鋭意研究を行つた結果、ペニシリンスルホ
キシド類の３位カルボキシル基のヒドラジド誘導
体を転位せしめる方法による場合には、容易に入
手しうる原料を用いる工業的に有利な３−メチレ
ンセフアロスポラン酸のヒドラジド誘導体を提供
しうることを究明し、本発明に到達したものであ
る。

すなわち、本発明は、下記式〔〕〔式中、R¹はアシルアミド基若しくはアシルイミ
ド基、R²、R³、R⁴は同一若しくは異なり水素原
子若しくは一価の有機基、また、R²、R³R⁴のう
ち２つが互いに結合して環を形成してもよい。〕で表わされるペニシリンスルホキシド誘導体を、
不活性媒体中で、pKaが４以下の酸を転位触媒と
して加えることにより、転位せしめることを特徴
とする下記式〔〕〔式中、R¹、R²、R³、R⁴は上記定義に同じ〕で表わされるセフアロスポラン酸誘導体の製造法
である。

本発明方法において用いられるペニシリンスル
ホキシド誘導体は、前記式〔〕で表わされる化
合物であり、式中、R¹はアシルアミド基又はア
シルイミド基であり、R²、R³、R⁴は同一若しく
は異なり水素原子又は一価の有機基である。又、
これらR²〜R⁴のうち任意の２つは互いに結合し
て環を形成していてもよい。

R¹のアシルアミド基のアシル基としては、脂
肪族アシル基、酸素又は硫黄原子により中断され
た脂肪族アシル基、芳香環を含むアシル基、複素
環を含むアシル基の如き置換脂肪族アシル基等が
好ましい。例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ピバロイル、アクリロイル、
シクロヘキシルカルボニル、シクロペンチルアセ
チル、ジヒドロフエニルアセチルの如き脂肪族ア
シル基、メトキシアセチル、メチルチオアセチ
ル、シクロヘキシルチオアセチル、シクロヘキシ
ルオキシアセチル、ジヒドロフエノキシアセチ
ル、ジヒドロフエニルチオアセチルの如き酸素又
は硫黄原子により中断された脂肪族アシル基、ベ
ンゾイル、トルイル、ナフトイル、α−メチルナ
フトイル、フエニルアセチル、フエニルプロピオ
ニル、フエニルブチリル、ナフチルアセチル、フ
エノキシアセチル、ベンジルオキシカルボニル、
ナフトキシカルボニル、フエノキシカルボニル、
２−フエノキシプロピオニルの如き芳香環を含む
アシル基、1H（もしくは2H）−テトラゾリルア
セチル、チエニルアセチル、チエニルプロピオニ
ル、フリルアセチル、ピペラジニルアセチル、ピ
ロリジニルアセチル、ピロリジニルプロピオニ
ル、ベンゾチアゾリルアセチル、オキサゾリルア
セチル、ベンズオキサゾリルアセチル、チアゾリ
ルアセチル、ピラゾリルアセチル、インドリルア
セチル、キノリルアセチル、トリアゾリルアセチ
ル、チアジアゾリルアセチル、ピリジル、メトキ
シカルボニル、２−フリルオキシカルボニルの如
き複素環を含むアシル基等があげられる。

又、これらの脂肪族アシル基、芳香環を含むア
シル基または複素環を含むアシル基はその任意の
位置に置換分を有していてもよい。このような置
換分としてはメチル、エチル、プロピル、シクロ
ヘキシル等のアルキル：メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等のアルコキシ：メチルチオ、エチルチ
オ等のアルキルチオ：フエニル、トリル等のアリ
ール：ベンジル、フエネチル等のアラルキル：ア
ミノ、ニトロ、クロル、フルオル、ブロム等のハ
ロゲン：ヒドロキシ等が挙げられる。また、この
ようにアシル基中に遊離のアミノ基、ヒドロキシ
基等がある場合にあつては、この様な基が保護基
で保護された場合も本発明の範囲に含まれる。こ
こにおいてアミノ基の保護基としては通常のアミ
ノ基の保護基として使用しうるすべての基を含
み、例えばトリクロロエトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ホルミ
ル、第３級ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、トリチル、２−ニトロ
フエニルチオ、２・４−ジニトロフエニルチオ、
フタロイル等の一般に脱離しやすい基があげられ
る。またヒドロキシ基およびメルカプト基の保混
基としては通常ヒドロキシ基の保護基として使用
しうるすべてを含む。例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニル、２・２・２−トリクロロエト
キシカルボニル、トリプルオロアセチル、ベンジ
ル、トリチル、メトキシメチル等の脱離しやすい
基が挙げられる。又、R¹のアシルイミド基のア
シル基としては、上記の如きアシルアミド基を形
成するアシル基はもちろん、それ以外に例えばフ
タロイル基（フタルイミド基）、サクシノイル基
（サクシノイミド基）等が好ましく用いられる。

R²、R³、R⁴は、それぞれ水素原子又は一価の
有機基であり、又、これらのうち任意の２つは互
いに結合して環を形成していてもよい。環を形成
する場合には、上記式〔〕に明示されたヒドラ
ジドを形成する窒素原子の他に更に酸素、硫黄あ
るいは窒素原子の如き異種原子の１〜５個を含有
していてもよく、環の員数としては３〜10特に３
〜８であるものが好ましい。又、一価の有機基と
しては炭素数20以下特に２〜20のものが好まし
い。

かかるR²、R³、R⁴の好ましい基の具体例を示
せば以下の如くである。

(a) 脂肪族炭化水素基：例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチ
ル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、直鎖状又は分岐したペンチル、ヘキシル、
ヘペチル、オクチル基、アリル基、２−ブチル
基の如き飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基、 (b) 脂環式炭化水素基：例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、
シクロヘキセニルの如き飽和又は不飽和の脂環
式炭化水素基、 (c) 置換された脂肪族又は脂環式炭化水素基：例
えば、トリクロロエチル基の如きハロゲン化さ
れた基、２−エトキシエチル基の如きアルコキ
シ置換された基、エトキシカルボニルプロピル
基の如きエステル基を有する基、４−シアノシ
クロヘキシルの如きシアノ基を有する基、エチ
ルチオキシエチル基の如きアルキルチオキシ置
換された基等、 (d) 芳香族炭化水素基又は複素環式基：例えば、
フエニル基、ｐ−メトキシフエニル基、ｏ−ク
ロロフエニル基、ナフチル基の如き置換されて
いてもより芳香族炭化水素基、ピリジル基、フ
ラン基、チオフエン基、ピリジン基の如き置換
されていてもよい複素環式基、 (e) 保護されたカルボキシル基、チオカルボキシ
ル基又はアシル基：例えば、メトキシカルボキ
シル、エトキシカルボキシル、フエノキシカル
ボキシルの如き保護されたカルボキシル基、メ
トキシチオカルボキシル、エトキシチオカルボ
キシル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバ
モイル、フエニルカルバモイル、ベンチルカル
バモイルの如き保護されたチオカルボキシル
基、アセチル、ベンゾイル、フエノキシアセチ
ル−１−オキシド−ペナム−３−カルボニル、
フエニルアセチル−１−オキシド−ペナム−３
−カルボニルの如きアシル基、上記の如きR²〜R⁴の一価の有機基の例の他
に、R²〜R⁴の任意の２ケが結合して環を形成し
た場合の具体例としては、これらを−NR₂NR₃R₄
として表現すれば (f) 例えば、N′−メチル−Ｎ−アミノ−ピロジ
ル基、Ｎ−アミノ−ピペリジル基、N₁−アミ
ノ−N₄−メチル−１・４−ピペラジル基、Ｎ
−アミノ−モルホリル基、パーヒドロ−Ｎ−ア
ミノ−１・４−チアジル基、Ｎ−メチル−ピラ
ゾリジル基、ピラゾリジル基、ヘキサヒドロピ
リダジル基、テトラヒドロシンノリン基、テト
ラゾリジル基、チアジアゾリジル基、等をあげることができる。

上記の如きR²〜R⁴の具体的な基は、更に、例
えば水酸基、アルキル基、アリル基、エステル
基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、
ニトロ基、ニトリル基、アミド基、ハロゲン原子
の如き本発明の環拡大・転位反応に対し不活性で
あり且つ反応に悪影響を及ぼさない置換基を有し
ていてもよい。

本発明方法において用いられる上記式〔〕で
表わされる化合物は、上記の如き具体的なR¹〜
R⁴の例より自ずから明らかであるが、これらの
うち特に好ましいものはR₂、R₃およびR₄のうち
少くとも１ケが一個の有機基のものである。

本発明は、上記式〔〕で表わされるペニシリ
ンスルホキシド誘導体を、不活性媒体中で転位せ
しめることにより行なわれ、上記式〔〕で表わ
される３−メチレンセフアロスポラン酸誘導体を
得ることができる。

反応は、反応系を単に加熱せしめることにより
行うこともできるが、転位反応触媒の存在下に行
うときには、速かに反応を進行せしめ且つ高収率
で目的物を取得することが可能となる。

かかる転位反応触媒としては、pKaが４以下の
酸、あるいはリン酸類の塩が用いられ、このよう
な酸としては、 (イ) 例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパン
スルホン酸、ｄ−10−カンフア−スルホン酸の
如き置換されていてもよい脂肪族スルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、α−ナフタレンスルホン酸、４−ブロモ−
１−ナフタレンスルホン酸の如き置換されてい
てもよい芳香族スルホン酸あるいはアセトアル
デヒドの如きアルデヒドと亜硫酸ナトリウムと
の附加物の如きスルホン酸類、 (ハ) 例えば、フエニルリン酸、ジフエニルリン
酸、ジエチルリン酸の如き有機リン酸類、 (ニ) 例えば、オルトリン酸、メタリン酸、ポリリ
ン酸、ピロリン酸の如きリン酸類、あるいは硫
酸の如き鉱酸類、 (リ) 例えば、フエニルリン酸のピリジニウム塩、
フエニルリン酸のキノリウム塩、オルトリン酸
のピリジニウム塩、固体リン酸のピリジニウム
塩などのリン酸類の塩を挙げることができる。

又、反応に用いられる不活性媒体としては、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリ
ン、ヘプタン、オクタン、ノナンの如き炭化水素
系媒体、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロルエ
タン、トリクロルエタン、クロルベンゼン、ブロ
モベンゼンの如きハロゲン化炭化水素系媒体、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール、ジ
グライムの如きエーテル系媒体、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチレン
スルホン、ヘキサメチルホスホルアミドの如き非
プロトン性極性媒体等を好ましいものとしてあげ
ることができる。これらは１種あるいは２種以上
の混合媒体として用いることもできる。反応は、
通常50〜200℃、特に60〜170℃、更には70〜150
℃の温度で好適に行なわれる。

触媒の使用量は、その触媒の種類、反応温度に
より依存するが、通常上記式〔〕で表わされる
ペニシリンスルホキシド誘導体１当量に対して、
0.01〜10当量、特に0.05〜５当量の範囲で用いる
のが好ましい。又、反応媒体は、通常、該ペニシ
リンスルホキシド誘導体１重量部に対して１〜
500重量部の範囲で用いるのがよい。

本発明方法の転位反応によれば、反応の進行と
ともに水が副生する。この副生する水は、転位反
応の進行に対して著しく障害になることはない
が、反応系より除去することが望ましい。除去す
るための手段としては、反応系内に脱水能力のあ
る物質、例えばモレキユラーシーブ、無水硫酸ナ
トリウム等を加えてもよいし、水と共沸する溶
媒、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン等を
反応系に存在せしめ、これを留去せしめつつ水を
共沸により除去することもできる。

本発明方法の転位反応により生成する上記式
〔〕で表わされる３−メチレンロスポラン酸誘
導体を反応混合物中より精取する操作としては、
通常用いられる操作、たとえば抽出法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー法、薄層クロマト
グラフイー法、電気泳動法等が有効である。

本発明で得られる上記式〔〕で表わされる３
−メチレンセフアロスポラン酸誘導体は新規化合
物であり、これらは薬学的に極めて有用なセフア
ロスポリン系医薬品を製造するための極めて有要
な中間体である。以下に、実施例を挙げて本発明
方法を詳述する。本発明はこれらに限定されるも
のではない。

実施例１６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジイソプロピ
ルヒドラチド1.0ｇを25mlのＮ・Ｎ−ジメチルア
セトアミドと25mlのベンゼンとの混合溶媒に溶解
し、この混合物に0.1mlのメタンスルホン酸を加
えて２時間浴温110℃で加熱した。反応中、低沸
点溶媒を徐々に留去した。冷後50mlの酢酸エチル
を加え、水で４回洗滌した。乾燥後溶媒を留去
し、残留する油状物質をカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼンと酢酸エチルの混合溶媒によ
つて溶出される部分を集めたところ、下記構造式で表わされる７β−フエノキシアセトアミド−３
−メチレン−セフアム−４−カルボ−Ｎ・N′−
ジイソプロピルヒドラチド400mgを得た。すなわ
ち、このものの物性は以下のようであつた。

NMRスペクトル、δ（ppm）： 1.02〜1.32（6H、マルチプレツト）、 3.06、3.68（2H、ABカルテツト、Ｊ＝13.5
Hz、 4.48（2H、シングレツト）、 5.02〜5.18（2H、ダブレツト）、 5.58〜5.70（2H、マルチプレツト）、 6.20（1H、シングレツト）、 6.78〜7.45（6H、マルチプレツト）、 IRスペクトル、ν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）： 3300、1760、1685、1650 マススペクトル、（ｍ／ｅ）： 446（M⁺）実施例２６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジイソプロピ
ルヒドラチド1.0ｇを25mlのＮ・Ｎ−ジメチルア
セトアミドと25mlのベンゼンとの混合溶媒に溶解
しこの混合物に100mgのｄ−10−カンフア−スル
ホン酸を加えて浴温110℃で２時間加熱した。反
応中、低沸点溶媒を徐々に留去し副生する水を
徐々に共沸により除去した。冷後、50mlの酢酸エ
チルを加えたのち、水で４回洗滌した。乾燥後溶
媒を留去し残留する油状物質をカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン酢酸エチルの混合溶媒
によつて溶出させる部分を集めたところ、７−β
−フエノキシアセトアミド−３−メチレン−セフ
アム−４−カルボ−Ｎ・N′−ジイソプロピルヒ
ドラチド550mgを得た。このものは実施例１の方
法で得た化合物と同一物性値を示した。

実施例３６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジイソプロピ
ルヒドラチド0.5ｇを50mlの乾燥ジオキサンに溶
解し、このものに170mgのフエニルリン酸ピリジ
ニウム塩を加えて浴温120℃で７時間加熱還流し
た。実施例１の方法に記載されたと同様な精製操
作を行うと約100mgの７−β−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボ−
Ｎ・N′−ジイソプロピルヒドラチドを得た。

すなわち、このものは実施例１の方法で得られ
た生成物と同一の物性値（N.M.R、IR、Mass
Spectra）を示した。

実施例４６β−フエノキシアセタミド−１−オキシド−
ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジイソプロピル
ヒドラチド0.5ｇを50mlのジオキサン中に加え
た。この混合物に100mgのフエニルリン酸を加え
て浴温120℃で10時間加熱還流した。冷後、実施
例１の方法に記載された操作と同様に処理したと
ころ、７−β−フエノキシアセトアミド−３−メ
チレン−セフアム−４−カルボ−Ｎ・N′−ジイ
ソプロピルヒドラチド約100mgを得た。

実施例５６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジイソプロピ
ルヒドラチド0.5ｇを10mlのＮ・Ｎ−ジメチルア
セトアミドと10mlのベンゼンの混合溶液に溶解
し、このものにジエチルホスホリールシアニド
197mgを加えて浴温150℃で加熱し、徐々に低沸点
留分を留去しながら除き４時間30分反応せしめ
た。冷却後反応混合物に酢酸エチル100mlを加
え、このものを水で５回洗滌したのち、芒硝にて
乾燥した。溶媒を留去したのちカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると７β−フエノキシアセ
タミド−３−メチレン−セフアム−４−カルボ−
Ｎ・N′−ジイソプロピルヒドラドが得られた。

実施例６６β−フエニルアセトアミド−１−オキシド−
ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジイソプロピル
ヒドラチド1.0ｇを25mlのＮ・Ｎ−ジメチルアセ
トアミドと25mlのベンゼンとの混合溶液に溶解
し、この混合物に0.1mlのメタンスルホン酸を加
えて浴温110℃で２時間加熱した。冷後50mlの酢
酸エチルを加えたのち、水で４回洗滌した。芒硝
で乾燥後溶媒を留去し、残留する油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると、
0.2ｇの７β−フエニルアセタミド−３−メチレ
ン−セフアム−４−カルボ−Ｎ・N′−ジイソプ
ロピルヒドラチドが得られた。すなわち、このも
のの性状は以下のとおりである。

NMRスペクトル、δ（ppm）； 1.08〜1.40（6H、マルチプレツト）、 3.08、3.90（2H、ABカルテツト、Ｊ＝14Hz）、 3.68（2H、シングレツト）、 5.12〜5.20（2H、マルチプレツト）、 5.45〜5.72（2H、マルチプレツト）、 6.20（1H、シングレツト）、 7.10〜7.40（6H、ブロードシングレツト）、 IRスペクトル、ν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）： 3350、3250、1760、1650 マススペクトル、（ｍ／ｅ）： 430（M⁺）実施例７６β−フエニルアセトアミド−１−オキシド−
ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジイソプロピル
ヒドラチド1.0ｇを25mlのＮ・Ｎ−ジメチルアセ
タミドと25mlのベンゼンとの混合溶媒に溶解し、
この混合物に0.1ｇのＤ−10−カンフア−スルホ
ン酸を加えて、浴温110℃で２時間加熱し、冷
後、反応混合物を実施例６の方法に記載したと同
様の要領で処理したところ、0.3ｇの７β−フエ
ニルアセタミド−３−メチレン−セフアム−４−
カルボ−Ｎ・N′−ジイソプロピルヒドラジドが
得られた。すなわち、このものの物性は実施例６
の方法で得られた目的物のそれと完全に一致し
た。

実施例８６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−N′−パラメトキシフエ
ニルヒドラチド0.5ｇと10mlのＮ・N′−ジメチル
アセトアミドと10mlのベンゼンとの混合溶媒に溶
解し、この混合物にＤ−10−カンフア−スルホン
酸0.1ｇを加え浴温110℃で３時間反応した。冷後
この反応混合物に酢酸エチル50mlを加えたのち、
水で４回洗滌し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去し
残留物をシリカゲルクロマトグラフイーにより精
製したところ、７β−フエノキシアセタミド−３
−メチレン−セフアム−４−カルボ−N′−パラ
メトキシフエニルヒドラチド0.1ｇが得られた。
すなわち、このものの性状は以下のとおりであ
る。

NMRスペクトル、δ（ppm）； 3.18、3.70（2H、ABカルテツト、Ｊ＝14Hz）、 3.70（3H、シングレツト）、 4.40（2H、シングレツト）、 5.15〜5.23（3H、ブロードダブレツト）、 5.40（1H、ダブレツト、Ｊ＝４Hz）、 5.80、5.88（1H、ダブレツト−ダブレツト、Ｊ
＝10.4Hz）、 6.14（1H、シングレツト）、 6.68〜7.58（10H、マルチプレツト）、 IRスペクトル、ν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）； 3350、3250、1760、1680 マススペクトル、（ｍ／ｅ）； 468（M⁺）実施例９６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−N′−パラメトキシフエ
ニルヒドラチド1.0ｇを25mlのＮ・Ｎ−ジメチル
アセトアミドと25mlのベンゼンとの混合溶液に溶
解し、このものに0.2ｇのメタンスルホン酸を加
えて浴温110℃で５時間加熱した。冷後実施例８
の方法に記載された操作と同様な方法にて、反応
混合物より目的とする７−β−フエノキシアセタ
ミド−３−メチレン−セフアム−４−カルボ−
N′−パラメトキシフエニル−ヒドラチドを得
た。このものの性状は実施例８の方法で得られた
目的物のそれと完全に一致する。

実施例 10 ６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシ
ルヒドラチド1.013mgと25mlのＮ・Ｎ−ジメチル
アセタミドと25mlのベンゼンとの混合溶液に溶解
し、このものに64mgのＤ−10−カンフア−スルホ
ン酸を加えて１時間半加熱した。冷後、反応混合
物に50mlの酢酸エチルを加えてから水で４回洗滌
した。芒硝にて乾燥したのち、溶媒を留去し、残
留する油状物をシリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーを用いて精製したところ、150mgの７β−フ
エノキシアセトアミド−３−メチレン−セフアム
−４−カルボ−Ｎ・N′−ジシクロヘキシルヒド
ラチドを得た。すなわち、このものの性状は以下
のとおりである。

NMRスペクトル、δ（ppm）； 1.20〜2.25（10H、ブロードマルチプレツト）、 2.50（2H、ブロードシングレツト）、 3.15、4.07（2H、ABカルテツト、Ｊ＝14Hz）、 4.52（2H、シングレツト）、 5.02〜5.18（2H、ブロードタブレツト）、 5.05〜5.78（3H、マルチプレツト）、 6.75〜7.50（6H、ブロードマルチプレツト）、 IRスペクトル、νヌジヨール_ｎａｘ（cm^-1）； 3250、1750、1680、1630 マススペクトル、（ｍ／ｅ）； 556（M⁺）実施例 11 ６β−フエノキシアセタミド−１−オキシド−
ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジシクロヘキシ
ルヒドラチド400mgを10mlのジメチルアセトアミ
ドと10mlのベンゼンとの混合溶液に溶解し、この
ものに170mgのジエチルホスホリルシアニドを加
えて浴温110℃で２時間加熱した。冷後、実施例
10の方法に記載されたと同様の操作を行うと、目
的とすると、７β−フエノキシアセトアミド−３
−メチレン−セフアム−４−カルボ−Ｎ・N′−
ジシクロヘキシルヒドラチドの100mgを得た。こ
のものの性状は実施例10の方法で得られた生成物
のそれと完全に一致した。

実施例 12 ６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジシクロヘキ
シルヒドラチド1.0ｇを25mlのジオキサンに溶解
し、このものに0.1ｇのフエニルリン酸を加えて
５時間加熱還流した。冷後、100mlの酢酸エチル
を加えてから水洗し、芒硝にて乾燥し、溶媒を留
去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フイーにて精製すると0.2ｇの７β−フエノキシ
アセタミド−１−オキシド−３−メチレン−セフ
アム−４−カルボ−Ｎ・N′−ジシクロヘキシル
ヒドラチドを得た。このものの性状は実施例10の
方法で得られた生成物のそれと完全に一致する。

実施例 13 ６β−フエノキシアセタミド−１−オキシド−
ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ジシクロヘキシ
ルヒドラチド1.0ｇを25mlのジメチルアセタミド
と25mlのベンゼンとに溶解し、このものに0.2ｇ
のメタンスルホン酸を加えて浴温110℃で２時間
還流した。冷後、実施例10の方法に従つて後処理
し、シリカゲルクロマトグラフイーを行うと、７
β−フエノキシアセタミド−３−メチレン−セフ
アム−４−カルボ−Ｎ・N′−ジシクロヘキシル
ヒドラチドが得られた。このものの性状は実施例
10の方法で得られた生成物のそれと完全に一致し
た。

実施例 14 ６β−フエノキシアセタミド−１−オキシド−
ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−３−オキソ−テ
トラメチレンヒドラチド1.0ｇを20mlのＮ・Ｎ−
ジメチルアセトアミドと20mlのベンゼンとの混合
溶液に溶解し、このものに、0.2mlのメタンスル
ホン酸を加えて浴温120℃で２時間加熱した。冷
後、クロロホルムを加えて水で３回洗滌した。芒
硝にて乾燥して溶媒を留去すると、黄色の油状の
残留物が得られた。このものをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにて精製したところ、７β−
フエノキシアセタミド−３−メチレン−セフアム
−４−カルボ−N′・N′−3′−オキソテトラメチレ
ンヒドラヒドが得られた。すなわち、このものの
性状は以下のとおりである。

NMR（CDCl₃）、δ（ppm）： 2.78（4H、ｍ） 3.17、3.95（4H、abq、Ｊ＝14Hz） 3.80（4H、ｍ） 4.60（2H、ｓ） 5.30（2H、bs） 5.5〜5.9（3H、ｍ） 6.60（1H、ｓ） 6.90〜7.5（6H、ｍ） IR、ν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）： 3380、3250、1765、1690、1665 mass、（ｍ／ｅ）： 432（M⁺）実施例 15 ６β−フエノキシアセタミド−１−オキシド−
ペナム−３−カルボ−N′・N′−3′−オキソテトラ
メチレンヒドラチド500mgを10mlのＮ・Ｎ−ジメ
チルアセタミドと10mlのベンゼンとの混合溶媒に
溶解し、このものに50mgのＤ−10−カンフア−ス
ルホン酸を加えて、浴温120℃で３時間加熱し
た。冷後100mlのクロロホルムを加え、水で４回
洗滌した。芒硝にて乾燥して溶媒を留去すると、
黄色の残留物が得られた。このものをシリカゲル
クロマトグラフイーにて精製すると、７β−フエ
ノキシアセタミド−３−メチレン−セフアム−４
−カルボ−Ｎ・N′−3′−オキソテトラメチレンヒ
ドラヒドが得られた。このものの性状は実施例14
の方法で得られた生成物のそれと一致した。

実施例 16 ６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−N′・N′−3′−オキソテト
ラメチレンヒドラチド450mgを10mlのＮ・Ｎ−ジ
メチルアセタミドと10mlのベンゼンとの混合溶媒
に溶解し、このものに196mgのジエチルホスホリ
ールシアニドを加えて浴温120℃で３時間反応さ
せた。冷後、この反応混合物に50mlのクロロホル
ムを加えて水洗３回行つたのち、芒硝で乾燥し、
溶媒を留去すると、黄褐色の残留物が得られた。
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製すると、７β−フエノキシアセタミド−
３−メチルン−セフアム−４−カルボ−N′・
N′−3′−オキソテトラメチレンヒドラチドが得ら
れた。このものの性状は実施例14の方法で得られ
た生成物のそれと一致する。

実施例 17 ６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−Ｎ・N′−ペンタメチレ
ンヒドラチド10ｇを25mlのＮ・Ｎ−ジメチルアセ
トアミドと25mlのベンゼンとの混合溶媒に溶解
し、このものに0.1ｇのメタンスルホン酸を加え
て浴温110℃で２時間加熱した。冷後、反応混合
物に酢酸エチル50mlを加えてから水で４回洗滌
し、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製する
と、７β−フエノキシ−アセトアミド−３−メチ
レン−セフアム−４−カルボ−N′・N′−ペンタ
メチレンヒドラチドが得られた。すなわち、この
ものの性状は以下のとおりである。

NMRスペクトル、δ値δ（ppm）； 1.20〜2.00（6H、マルチプレツト）、 3.13、3.95（2H、ABカルテツトＪ＝14Hz）、 4.56（2H、シングレツト）、 5.25（2H、マルチプレツト）、 5.65〜5.85（3H、マルチプレツト）、 6.68（1H、ブロードシングレツト）、 6.80〜7.50（6H、マルチプレツト）、 IRスペクトル、ν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）； 3380、3250、1765、1690、1665 マススペクトル、（ｍ／ｅ）； 430（M⁺）実施例 18 ６β−フエノキシアセタミド−１−オキシド−
ペナム−３−カルボ−N′・N′−ペンタメチレン
ヒドラチド1.0ｇを25mlのジメチルアセタミドと
25mlのベンゼンとの混合溶媒に溶解し、このもの
に0.1ｇのｄ−10−カンフア−スルホン酸を加え
て浴温100℃で３時間加熱した。冷後、実施例17
の方法に記載の要領に従つて後処理及び精製をし
たところ、７β−フエノキシアセタミド−３−メ
チレン−セフアム−４−カルボ−Ｎ・N′−ペン
タメチレンヒドラチド0.55ｇが得られた。そのも
のの性質は実施例17で得られた生成物のそれと完
全に一致した。

実施例 19 ６β−フエノキシアセタミド−１−オキシド−
ペナム−３−カルボ−N′・N′−ペンタメチレン
ヒドラチド450mgを10mlのＮ・Ｎ−ジメチルアセ
タミドと10mlのベンゼンとの混合溶媒に溶解し、
これに190mgのジエチルホスホリールシアニドを
加え浴温120℃で３時間反応させた。冷後、その
混合物に50mlのクロロホルムを加え、水洗し、芒
硝で乾燥し、溶媒を留去すると、黄褐色の残留物
が得られた。このものをシリカゲルクロマトグラ
フイーにて精製すると、７β−フエノキシアセタ
ミド−３−メチレン−セフアム−４−カルボ−
N′・N′−テトラメチレンヒドラチドが得られ
た。このものの性状は、実施例17で得られた生成
物のそれと完全に一致した。

実施例 20 ６β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド
−ペナム−３−カルボ−N′・N′−ジイソプロピ
ルヒドラチド10mgを５mlのジオキサンに溶解し６
時間加熱還流した。冷却後、常法に従つて処理
し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル：エタノール
＝６：３：１）によつて分析し、反応混合物中に
７β−フエノキシアセトアミド−１−オキシド−
セフアム−４−カルボ−N′・N′−ジイソブロピ
ルヒドラチドの生成していることを確認した。
（Rf＝0.50）。

すなわち、別途合成して確認してある標品の
Rf＝0.50と一致したことによより確認した。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、Ｒはアシルアミド基若しくはアシルイミ
ド基、R²、R³、R⁴は同一若しくは異なり、水素
原子若しくは一価の有機基、また、R²、R³、R⁴
のうち２つが互いに結合して環を形成してもよ
い。〕で表わされるペニシリンスルホキシド誘導体を不
活性媒体中で、pKaが４以下の酸あるいはリン酸
類の塩を転位触媒として加えることにより、転位
せしめることを特徴とする下記式〔〕〔式中、R¹R²R⁴は前記定義に同じ〕で表わされる３−メチレンセフアロスポラン酸誘
導体の製造法。