JPS6152828B2

JPS6152828B2 -

Info

Publication number: JPS6152828B2
Application number: JP54079136A
Authority: JP
Inventors: Shinji Sakata
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1979-06-25
Filing date: 1979-06-25
Publication date: 1986-11-14
Also published as: JPS565466A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は５−メチルピリミジン誘導体の新規な
製造法に関するものである。

本発明方法によつて製造される化合物群は、医
薬および生化学研究用試薬として、またその製造
中間体として重要であり、本発明はこれらの物質
の経済的で効率的な製造法を提供するものであ
る。本発明の化合物群中、特にチミジンは、メソ
トレキセート、フルオロデオキシウリジン、５−
フルオロウラシルなどの抗腫瘍剤の副作用を軽減
する作用が知られており（例えば、アナルス・オ
ブ・ザ・ニユーヨーク・アカデミー・オブ・サイ
エンス（Ann.N.Y.Acad.Sci.）第255巻、第261〜
265頁、1975年参照）、また、近年、チミジン自体
の大量投与によつて腫瘍の増殖を抑える効果があ
ることも報告され（キヤンサー・レターズ
（Cancer Letters）第３巻、第209〜214頁、1977
年参照）、その重要度が増しつつある。また、１
−β−Ｄ−アルビノフラノシルチミン（アラＴ）
は抗ウイルス活性を持つことが知られており、そ
の医薬としての用途が期待されている。一方、１
−β−Ｄ−リボフラノシルチミンは前記物質の合
成中間体として重要である。

従来、５−ハイドロキシメチルピリミジン化合
物のハイドロキシメチル基のメチル基への還元方
法としては接触還元法が一般的であつた（ザ・ジ
ヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）第81巻、第2521
〜2527頁、1959年参照）。しかしながら、この方
法には、使用する触媒（酸化白金など）が高価で
ある。中圧接触還元装置などの特別な設備を必要
とする、など工業的製造に際して不利な面があ
る。

本発明者は前記の欠点を克服し、工業的に適用
可能な５−メチルピリミジン誘導体の製造法を確
立すべく、種々検討した結果、５−ハイドロキシ
メチルピリミジン誘導体を原料とし、該物質をハ
ロゲン化水素酸存在下に電子移動による還元能を
有する金属と反応させることにより、高価な触
媒、接触還元装置などを使用することなく５−メ
チルピリミジン誘導体が得られることを見出し、
本発明を完成した。

本発明は、一般式〔〕で表わされる５−ハイドロキシメチルピリミジン
誘導体をハロゲン化水素酸存在下、電子移動によ
る還元能を有する金属と反応せしめ、５位ハイド
ロキシメチル基をメチル基に還元して一般式
〔〕で表わされる５−メチルピリミジン誘導体を得る
方法である。

上記一般式〔〕および〔〕において、Ｒは
保護基を有することもあるペントース、ペントー
スりん酸または水素を示す。具体的には、保護基
を有しないペントースの代表例としては、β−Ｄ
−リボフラノース、２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノース、３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノ
ース、β−Ｄ−アラビノフラノース、β−Ｄ−キ
シロフラノースなどが挙げられる。保護基を有す
るペントースの代表例としては、２・３−Ｏ−ア
ルキリデンまたはアルアルキリデン−β−Ｄ−リ
ボフラノース、３・５−Ｏ−アルキリデンまたは
アルアルキリデン−β−Ｄ−キシロフラノースな
どが挙げられる。アルキリデン基の具体例として
は、イソプロピリデン基、Ｌ−エトキシエチリデ
ン基などが挙げられ、アルアルキリデン基の具体
例としては、ベンジリデン基、Ｐ−メトキシベン
ジリデン基、Ｐ−ジメチルアミノベンジリデン
基、２・４−ジメトキシベンジリデン基などが挙
げられる。なお、保護基としては、上記のアルキ
リデン基またはアルアルキリデン基に限られない
が、ハロゲン化水素酸の存在下で脱離するものが
好ましい。

また、ペントースりん酸の代表例としては、上
記の保護基を有することもあるペントースのりん
酸化物、例えばβ−Ｄ−リボフラノース−５−り
ん酸、２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース−
５−りん酸、β−Ｄ−アラビノフラノース−５−
りん酸またはこれらのアルカリ塩が挙げられる。

なお、一般式〔〕で表わされる本発明の目的
化合物の最も代表的なものとしては、１−（２−
デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（チ
ミジン）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミ
ン（アラＴ）、１−β−Ｄ−リボフラノシルチミ
ンおよびこれらの５−りん酸体などが挙げられ
る。

還元反応本発明における還元反応は、一般式〔〕で表
わされる原料化合物をハロゲン化水素酸の存在
下、電子移動による還元能を有する金属と反応さ
せることによつて進行する。

ハロゲン化水素酸反応に使用するハロゲン化水素酸としては、塩
酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸が好適であ
る。

ハロゲン化水素酸は水溶液または含水の水混和
性有機溶媒の溶液として使用される。水混和性有
機溶媒としては、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMAC）、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）、アセトン、ジオキ
サン、グライム、ジグライム、メタノール、エタ
ノールなどが挙げられる。

ハロゲン化水素酸の使用量は、原料化合物に対
して５〜200倍当量、好ましくは20〜40倍当量で
ある。

反応溶液中のハロゲン化水素酸の濃度は、通常
約20％以上、特に20〜60％程度が好適である。

金属反応に使用する金属は、反応溶液との接触が良
好な形態であればよい。特に粉末状のものが好ま
しい。

金属の種類としては、本発明方法の条件下で電
子移動による還元能を有するものであればよく、
具体的には亜鉛、スズ、鉄などが挙げられる。特
に亜鉛を使用すれば、反応は効率良く進行する。

金属の使用量は、原料化合物に対して５〜50倍
当量、特に５〜20倍当量が好適である。

反応条件本発明の還元反応は、反応温度０〜60℃、好ま
しくは０〜15℃、反応時間0.5〜２時間、好まし
くは0.5〜１時間程度で完了する。

単離精製還元反応の完了後、反応液より一般式〔〕で
表わされる目的化合物を単離精製する方法は特に
限定されない。例えば、反応液のPHを調節して金
属のハロゲン化物を水酸化物として沈澱させると
ともに目的化合物も沈澱させ、沈澱物よりシユウ
酸などの試薬やイオン交換樹脂を使用して金属を
除き、さらに必要に応じてイオン交換樹脂、吸着
樹脂、活性炭処理、再結晶法などによつて精製す
ることにより目的化合物を得ることができる。

次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明
する。

実施例１５−ハイドロキシメチル−2′・3′−Ｏ−イソプ
ロピリデンウリジン〔１−（２・３−Ｏ−イソプ
ロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ハ
イドロキシメチルウラシル〕10ｇを52％ヨウ化水
素酸110mlに溶解させ、攪拌下、室温で1.5時間反
応させた。

上記反応液を15℃以下に冷却しながら亜鉛末20
ｇを加えた後、室温で45分間攪拌反応させた。

反応終了後、不溶の亜鉛末を過して除き、
液を10N水酸化ナトリウムでPH8.0に調節した
後、冷却し、生成した沈澱物を取した。沈澱物
を500mlの水に懸濁させ、シユウ酸29ｇを添加
し、生成したシユウ酸亜鉛を過して除き、液
を強酸性カチオン交換樹脂（Ｈ型）250mlカラム
と弱塩基性アニオン交換樹脂（OH型）340mlカ
ラムに通過させ、通過液と洗液を合せて濃縮乾固
した。この残渣を水−エタノール（１：１）によ
つて再結晶し、５−メチルウリジン〔１−β−Ｄ
−リボフラノシルチミン〕の針状晶6.9ｇ（収率
84％）を得た。

融点183〜185℃ 紫外線吸収スペクトル λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎａｘ267n
ｍ λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎｉｏ235nｍ元素分析値Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）実測値 46.49 5.50 10.83 計算値 46.51 5.46 10.85 （C₁₀H₁₄N₂O₆として）実施例２５−ハイドロキシメチル−2′・3′−Ｏ−イソプ
ロピリデンウリジン１ｇを47％臭化水素酸10mlに
溶解させ、攪拌下、室温で1.5時間反応させた。

上記反応液に亜鉛末２ｇを氷冷下加え、室温で
45分間、攪拌反応させた。

反応終了後、不溶の亜鉛末を過して除き、
液を実施例１と同様に操作して脱塩した。イオン
交換樹脂カラムより得られた溶液を濃縮乾固し、
残渣を水：エタノール（１：１）から再結晶して
５−メチルウリジン500mg（収率61％）を得た。

融点183〜185℃ 紫外線吸収スペクトル λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎａｘ267n
ｍ λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎｉｏ235nｍ元素分析値Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）実測値 46.38 5.63 10.81 計算値 46.51 5.46 10.85 （C₁₀H₁₄N₂O₆として）実施例３５−ハイドロキシメチル−2′・3′−Ｏ−イソプ
ロピリデンウリジン１ｇを35％塩酸に溶解させ攪
拌下、室温で1.5時間反応させた。

上記反応液に亜鉛末２ｇを氷冷下加え、１時
間、攪拌反応させた。

以下、実施例１と同様に操作して脱塩し、脱塩
した溶液を濃縮乾固して得られたアメ状残渣をシ
リカゲルクロマトグラフイーによつて分離精製し
て５−メチルウリジン427mg（収率52％）を得
た。

融点183〜185℃ 紫外線吸収スペクトル λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎａｘ267n
ｍ λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎｉｏ235nｍ元素分析値Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）実測値 46.39 5.47 10.81 計算値 46.51 5.46 10.85 （C₁₀H₁₄N₂O₆として）実施例４５−ハイドロキシメチル−2′−デオキシウリジ
ン〔１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−ハイドロキシメチルウラシル〕１ｇを
氷冷した52％ヨウ化水素酸10mlに溶解させ、攪拌
下、1.5時間反応させた。

上記の反応液に亜鉛末２ｇを加え、氷冷下、１
時間、攪拌反応させた。

反応終了後、反応液を過し、液を10N水酸
化ナトリウムでPH８に調節し、生成した沈澱物を
取し、これを水100mlに懸濁した後、ギ酸を滴
下して溶解させ、強酸性カチオン交換樹脂（Ｈ
型）60mlカラムと弱塩基性アニオン交換樹脂
（OH型）80mlカラムを通過させた後、通過液と
水洗液を合せて濃縮乾固した。残渣を水から再結
晶してチミジン〔１−（２−デオキシ−β−Ｄ−
リボフラノシル）チミン〕の針状晶430mg（収率
45.8％）を得た。

融点183〜185℃ 紫外線吸収スペクトル λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎａｘ267n
ｍ λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎｉｏ235nｍ元素分析値Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）実測値 49.48 5.97 11.53 計算値 49.59 5.83 11.56 （C₁₀H₁₄N₂O₅として）実施例５５−ハイドロキシメチル１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルウラシル１ｇを52％ヨウ化水素酸10ml
に溶解し、攪拌下、室温で1.5時間反応させた。

反応終了後、反応液を過し、液を10N水酸
化ナトリウムでPH８に調節して冷却した。生成し
た沈澱を取後、水100mlに懸濁し、6N塩酸を滴
下して溶解させ、強酸性カチオン交換樹脂（Ｈ
型）60mlカラムを通過させた。通過液と水洗液を
合せ、水酸化ナトリウムで中和後、濃縮して析出
した結晶を取し、水から再結晶して５−メチル
−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル〔１
−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミン〕の針状晶
620mg（収率65.8％）を得た。

融点238〜242℃ 紫外線吸収スペクトル λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎａｘ268n
ｍ λ^０．^{１Ｎ−ＨＣｌ} _ｎｉｏ236nｍ元素分析値Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）実測値 46.39 5.57 10.72 計算値 46.51 5.46 10.85 （C₁₀H₁₄N₂O₆として）実施例６５−ハイドロキシ−2′・3′−Ｏ−イソプロピリ
デンウリジン500mgを52％ヨウ化水素酸５mlに溶
解した後、スズ末２ｇを加え、２時間攪拌反応さ
せた。

反応後、生成した沈澱物を過して除き、液
を中和後、濃縮した。得られた濃縮液をペーパー
クロマトグラフイー（展開溶媒イソ酪酸：濃ア
ンモニア：水＝66：１：33）で分析した結果、５
−メチルウリジン（収率25.6％）が合成されてい
た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、Ｒは保護基を有することもあるペントー
ス、ペントースりん酸または水素を示す。〕で表
わされる５−ハイドロキシメチルピリミジン誘導
体をハロゲン化水素酸存在下、電子移動による還
元能を有する金属と反応せしめ、５位ハイドロキ
シメチル基をメチル基に還元して一般式〔〕〔式中、Ｒは前記と同意義である。〕で表わされる
５−メチルピリミジン誘導体を得ることを特徴と
する５−メチルピリミジン誘導体の製造法。２一般式〔〕で表わされる５−ハイドロキシ
メチルピリミジン誘導体において、Ｒがβ−Ｄ−
リボフラノース、２・３−Ｏ−アルキリデン−β
−Ｄ−リボフラノース、２・３−Ｏ−アルアルキ
リデン−β−Ｄ−リボフラノース、２−デオキシ
−β−Ｄ−リボフラノース、３−デオキシ−β−
Ｄ−リボフラノース、β−Ｄ−アラビノフラノー
ス、β−Ｄ−キシロフラノース、３・５−Ｏ−ア
ルキリデン−β−Ｄ−キシロフラノース、３・５
−Ｏ−アルアルキリデン−β−Ｄ−キシロフラノ
ース、β−Ｄ−リボフラノース−５−りん酸もし
くはそのアルカリ塩、２−デオキシ−β−Ｄ−リ
ボフラノース−５−りん酸もしくはそのアルカリ
塩、β−Ｄ−アラビノフラノース−５−りん酸も
しくはそのアルカリ塩、または水素である特許請
求の範囲第１項記載の５−メチルピリミジン誘導
体の製造法。３一般式〔〕で表わされる５−メチルピリミ
ジン誘導体において、Ｒがβ−Ｄ−リボフラノー
ス、２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース、３
−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース、β−Ｄ−
アラビノフラノース、β−Ｄ−キシロフラノー
ス、β−Ｄ−リボフラノース−５−りん酸もしく
はそのアルカリ塩、２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノース−５−りん酸もしくはそのアルカリ
塩、β−Ｄ−アラビノフラノース−５−りん酸も
しくはそのアルカリ塩、または水素である特許請
求の範囲第１項記載の５−メチルピリミジン誘導
体の製造法。４ハロゲン化水素酸が塩酸、臭化水素酸または
ヨウ化水素酸である特許請求の範囲第１項〜第３
項いずれかに記載の５−メチルピリミジン誘導体
の製造法。５電子移動による還元能を有する金属が亜鉛、
スズまたは鉄である特許請求の範囲第１項〜第４
項いずれかに記載の５−メチルピリミジン誘導体
の製造法。