JPS6241502B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 〔式中、Ｒは水素原子又はアルキル、アラルキル
もしくはアリール基を示す〕 の化合物の新規ではあるが化学的に不明確な製造
法に関する。 式（Ｒ＝Ｈ）の１−デソキシ−ノジリマイシ
ンの名で知られる化合物が独国公開特許第
2656602号に従いモラス（morus）種の植物から
抽出により、或いは独国公開特許第2658563号に
従い杆状菌（Bacillaceae family）、特にその
DSM7種の有機体の助けを借りて微生物学的に得
られることはすでに開示されている。式（）の
化合物は、糖尿病、脂肪過多症及び脂肪症に対す
る薬剤として使用できる。 １−デソキシ−ノジリマイシンが非常に安定で
ない遊離の塩基（）又は（）

【式】

を、H.Saki and E.Ohki、Chem.Pharm.Bull.
16、2477〜2481（1968）及びH.Paulsen、I.
Sangster and H.Heyns、Chem.Ber.100、802〜
815（1967）に従つて、水素化することにより製
造できることもすでに開示されている。 出発物質として使用される化合物（）は、５
−アミノ−５−デソキシ−１・２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（）に二
酸化硫黄を60時間通流してこれを安定な亜硫酸塩
付加物（）に転化し、次いで水酸化バリウムで
処理することによりを製造する方法（独国特許
公報第1768044号）、 或いは化合物をトリフルオルアセチル化誘導体
に転化し、これを稀塩酸と共に煮沸してトリフ
ルオルアセチル誘導体を製造し、続いてアニオ
ン交換体を通して置換基を脱離させることにより
を製造する方法 又は微生物学的に化合物（）を製造する方法
（米国特許第3998698号）によつて製造される。 化合物（）は、脱離により及び続いて得られ
る塩酸塩のイオン交換でのクロマトグラフイーに
よる遊離により６−アミノ−２・３−Ｏ−イソプ
ロピリデン−６−デソキシ−α−Ｌ−ソルボフラ
ノースから得られる。 １−デソキシ−ノジリマイシンの製造に対して
列挙した方法は、すべてが時間のかかる数段階を
経由して進行し、また不安定な化合物及びを
経るから中間体生成物が副生物を生成するのが不
可避である。 更に化合物（Ｒ＝Ｈ）の製造に対して従来公
知の方法は、遊離塩基の水素化が立体特異的に進
行しないから、高価な精製段階、例えば抽出、カ
ラムクロマトグラフイー又は交換体によるクロマ
トグラフイーがいくつかの場合に必要である。 今回驚くことは、本発明の方法に従うと式
（）の化合物は、一般式（）又は（XI） 〔式中、Ｒは前述と同義である〕 の化合物を強鉱酸で処理してブロツクを除去する
ことにより推定構造式XII又は のアンモニウム塩を製造し及び次いでこの塩を分
離し且適当な水素供与体で水素化する場合に、或
いはワンポイント法において式（）又は（XI）
の化合物を最初に強鉱酸で処理してブロツクを除
去し及び注意深く塩基を添加した後生成物を直接
水素化する場合に優秀な収率で製造されることが
発見された。更に、式（）の塩の水素化は、
立体特異的に進行するので望ましいグルコ化合物
だけを与える。 式（）の化合物が本発明の方法により優秀な
収率で及び立体特異的に純粋な化合物として得ら
れることは予期されぬ驚くべきこととして記述で
きる。その理由は、式（）の化合物の鉱酸によ
るブロツク除去ではピリジン誘導体だけが生成す
るであろうし、また式（XI）の化合物のブロツク
除去によつて得られる遊離塩基の水素化ではグル
コ化合物とアイド（ido）化合物の混合物が生成
するということが従来の技術から予想されるから
である（参照、前記Paulsenらの文献）。 Ｒは好ましくは水素、炭素数１〜30、特に１〜
18のアルキル、随時置換されたフエニル、フエニ
ル−C₁〜C₄のアルキル又はナフチル−C₁〜C₆ア
ルキルを示す。この場合フエニル及びナフチルの
可能な置換基は、ハロゲン、特にＦ、Cl又は
Br、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ニト
ロ、アミノ又はシアノである。 式の非常に特に好適な化合物の場合、Ｒは水
素、C₁〜C₁₂アルキル、特にC₁〜C₄アルキル又は
フエニルである。 出発物質として使用する式及びXIの化合物
は、それ自体公知の方法により、例えば３−Ｏ−
ベンジル−Ｏ−トリフエニルメチル−１・２−Ｏ
−イソプロピリデン−α−Ｄ−ヘキソフラノース
−５−ウロースを還元アミノ化に供し及び次いで
トリチル及びベンジル基を液体アンモニア中ナト
リウムで脱離させることにより、 或いは例えば２・３−Ｏ−イソプロピリデン−６
−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−α−Ｌ−ソルボ
フラノースをナトリウムアジドと反応させ及び必
要ならばそれを還元アルキル化に供し；又は出発
物質を直接アミンと反応させることにより、 製造することができる。 例えば６−アミノ−２・３−Ｏ−イソプロピリ
デン−６−デソキシ−α−Ｌ−ソルボフラノース
を出発物質として用い且つ塩酸を酸として用いる
場合、反応の過程は次の方程式によつて表わすこ
とができる： １・２−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルア
ミノ−５−デソキシ−α−Ｄ−グルコフラノース
を出発物質として用いる場合、反応の過程は次の
通りである： 遊離の化合物は、適当な無機又は有機塩基を添
加することにより或いはアニオン交換体で中和す
ることにより、得られた塩から容易に製造するこ
とができる。 本方法で用いる酸は強鉱酸、例えば塩酸又は硫
酸であり、塩酸が好適に使用される。イソプロピ
リデン基を開裂するための濃度は広い範囲内で変
えることができ、2N〜10Nの塩酸が好適に使用さ
れる。 水素化前に無機又は有機塩基、好ましくはトリ
エチルアミン又はピリジンを添加することによつ
て酸の濃度を減少させることは、本発明の本質的
な一面である。 式（）の化合物は、水素化すべき化合物１モ
ル当り１〜1.2当量の酸が水素化工程中に存在す
る場合に、高純度で及び特に高収率で製造され
る。 可能な稀釈剤は、水、低級アルコール及び他の
プロトン性溶媒、好ましくは水である。 本発明による水素化は、触媒の存在下に、又は
他の適当な水素供与体の存在下に行なわれる。可
能な触媒は、水素化反応に一般に使用されるも
の、例えばラネーニツケル、二酸化白金、パラジ
ウム−活性炭などである。他の適当な水素供与体
の例は水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シアノ
ホウ素ナトリウムである。 上述の両反応段階の反応温度は広い範囲内で変
えることができる。一般に、反応は０〜約150
℃、好ましくは20〜100℃で行なわれる。 反応は上述の両反応段階において、常圧下に又
は昇圧下に行なうことができる。一般に反応は１
〜150バールの圧力下に行なわれる。 次の実施例は本発明の化合物の製造例を示す。 以下の各実施例において、特に断りのないかぎ
り反応温度は室温である。 実施例 １ 2N塩酸８ml中５−アミノ−５−デソキシ−
１・２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコ
フラノース２ｇの溶液を24時間撹拌した。これを
水５mlで稀釈し、トリエチルアミン0.69ｇ及びラ
ネーニツケル0.3ｇを添加した後、3.5バール下に
５時間水素化した。触媒を別し、真空下に濃縮
し、及び残渣をエタノールの存在下に２回再濃縮
して結晶化を開始させた。結晶をエタノールと共
に撹拌し、別し、エタノールで完全に洗浄し
た。この結果融点209〜210℃（分解）の１−デソ
キシ−ノジリマイシン塩酸塩1.45ｇ（理論量の
79.7％）を得た。 実施例 ２ ６−アミノ−６−デソキシ−Ｌ−ソルボフラノ
ース塩酸塩モノハイドレート（2N塩酸中で24時
間撹拌することにより６−アミノ−２・３−イソ
プロピリデン−６−デソキシ−α−Ｌ−ソルボフ
ラノースから製造）２ｇを水10mlに溶解し、二酸
化白金0.2ｇの存在下に3.5バールで２時間水素化
した。触媒を別し、液を濃縮し、残渣をメタ
ノールの存在下に２回再濃縮し、得られた結晶を
メタノールと共に撹拌し、別した。この結果融
点210℃（分解）の１−デソキシ−ノジリマイシ
ン塩酸塩1.3ｇ（理論量の76％）を得た。 実施例 ３ １−デソキシ−ノジリマイシン塩酸塩500mg
（2.5モル）をジメチルホルムアミド２mlに懸濁さ
せた。次いでトリエチルアミン0.7ml（５ミリモ
ル）を撹拌しながら添加し、次いでエタノール５
mlを添加した。30分後、固体を別し、エタノー
ルで完全に洗浄した。 融点196℃の遊離の１−デソキシ−ノジリマイ
シン385mg（理論量の95％）を得た。 実施例 ４ Ｎ−フエニル−１−デソキシノジリマイシン ６−フエニルアミノ−２・３−Ｏ−イソプロピ
リデン−６−デソキシ−α−Ｌ−ソルボフラノー
ス150mgを6NHCl1.0mlに溶解し、この溶液を０℃
で18時間放置した。これを水３mlで稀釈し、トリ
エチルアミン0.755mlを添加し、触媒としてラネ
ーニツケルを用いてH₂圧３バール下に３時間水
素化した。触媒を過し且つ水で洗い、生成物相
をアニオン交換体（OH^-形）で処理し、交換体
を別し、液を濃縮した。得られた蒸発残渣を
質量分析で検討した。中でも次の質量ピークが得
られた：ｍ／e239（親ピーク）、ｍ／e208（Ｍ−
CH₂OH）及びｍ／ｅ（Ｍ−CH₂OH−2CHOH）。 実施例 ５ 融点127℃の５−メチルアミノ−５−デソキシ
−１・２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グル
コフラノース１ｇの6NHCl6ml中溶液を０℃で18
時間放置し、水で約10mlまで稀釈し、トリエチル
アミン2.76mlを添加し、酸化白金0.2ｇを用いて
H₂圧3.2バール下に３時間水素化した。次いで
過及び水洗を行なつた。この水溶液をカチオン交
換体（H^-形）で満したカラムに供給し、１％水
性アンモニアで流出させた。この流出液を濃縮
し、残渣を２回エタノールで捕捉し、濃縮した。
冷却時に望ましい化合物が晶出した。これをメタ
ノールと共に撹拌し、別し、メタノールで洗浄
した。融点152℃のＮ−メチル−１−デソキシノ
ジリマイシン420mgを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 又は ［式中、Ｒは水素原子又はアルキル、アラルキル
   もしくはアリール基を示す］ の化合物を強鉱酸で処理してブロツクを除去し及
   び中間体生成物をその塩の形で分離し且つ適当な
   水素供与体で水素化し、或いはワンポツト法にお
   いて出発化合物を最初に強鉱酸で処理してブロツ
   クを除去し及び注意深く塩基を添加した後直接水
   素化する、一般式 ［式中、Ｒは上述と同義である］ の１−デソキシ−ノジリマイシン又はそのＮ−置
   換誘導体の製造法。 ２ ブロツクの除去を塩酸で行なう特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ３ 2N〜10Nの塩酸を用いる特許請求の範囲第２
   項記載の方法。 ４ 水素化工程中、式（）又は（XI）の化合物
   １モル当り１〜1.2当量の酸を用いる特許請求の
   範囲第１〜３項記載の方法。 ５ ブロツクされた中間体生成物をその塩の形で
   水素化する特許請求の範囲第１〜４項記載の方
   法。 ６ 方法を０〜150℃及び１〜150バールで行なう
   特許請求の範囲第１〜５項記載の方法。 ７ 20〜100℃の温度で行なう特許請求の範囲第
   ６項記載の方法。 ８ Ｒが水素原子、炭素数１〜30のアルキル、又
   は随時置換されたフエニル、フエニル−C₁〜C₄
   アルキルもしくはナフチル−C₁〜C₆アルキルを
   示す特許請求の範囲第１〜７項記載の方法。 ９ Ｒが水素原子、C₁〜C₄アルキル基又はフエ
   ニル基を示す特許請求の範囲第８項記載の方法。