JPS6158448B2 - - Google Patents
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- JPS6158448B2 JPS6158448B2 JP58099609A JP9960983A JPS6158448B2 JP S6158448 B2 JPS6158448 B2 JP S6158448B2 JP 58099609 A JP58099609 A JP 58099609A JP 9960983 A JP9960983 A JP 9960983A JP S6158448 B2 JPS6158448 B2 JP S6158448B2
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は有機ゲルマニウム化合物を主剤とする
抗腫瘍剤に関するものである。 炭素の同族体のゲルマニウム（Ge）は、同じ
く炭素の同族体であるシリコン（Si）と同様に半
導体効果を有するという特殊性から、長年にわた
つて物理学や無機化学の分野で研究が行なわれて
いた元素であるが、近年になつてその有機化合物
に関する研究やその成果の発表が活発に行なわ
れ、各方面、特に医学薬学界から注目されるよう
になつた。 例えば、アクリル酸誘導体にトリクロルゲルマ
ンを付加させ、得られる生成物を加水分解反応に
付して得られるカルボキシエチルゲルマニウムセ
スキオキサイド（）（以下、単にCEGと略す） （GeCH2CH2COOH）2O3 （） は、ゲルマニウム原子と酸素原子とが交互に結合
したクラウンエーテル状の12員環を構成単位とす
る巨大分子化合物であるという構造のユニークさ
ばかりでなく、極めて強力な血圧降下作や抗腫瘍
作用等の顕著な生理活性を示す反面、全く毒性や
副作用が見られないことが明らかとなつて以来、
優れた医薬品としての可能性という観点から非常
に期待されているものである。 而して、前記CEGの示す前記薬理活性のメカ
ニズムは明確には解明されていないが、CEG中
の部分構造であるゲルマニウム−酸素構造に由来
するとの説が有力であるので、当該ゲルマニウム
一酸素結合を有し、しかも他の部分の構造は
CEGと異る有機ゲルマニウム化合物を合成する
ことができれば、この有機ゲルマニウム化合物は
前記CEGと異る薬理作用を示したり、又、同様
の薬理作用を少い投与量で発揮することが充分に
考えられる。 本発明は上述した事情を背景としてなされたも
ので、その構成は、一般式 （式中、R1乃至R3はそれぞれ水素原子、低級アル
キル基〔但しR1乃至R3がすべて水素原子である
場合を除く〕を示す）で表わされる有機ゲルマニ
ウム化合物を主剤とすることを特徴とするもので
ある。 次に本発明抗腫瘍剤を詳細に説明する。 本発明抗腫瘍剤の主剤たる有機ゲルマニウム化
合物は、一般式（）で表わされるものであり、
前記CEGと同様、ゲルマニウム原子Geに、その
酸素官能基をアミド−CONH2としたプロピオン
酸残基が結合したものを基本的構造とし、該構造
のゲルマニウム原子と酸素原子とが２：３の割合
で交互に結合した巨大分子化合物であつて、その
一般式中、式中、R1乃至R3はそれぞれ水素原子
又はメチル基やエチル基等の低級アルキル基を示
しており、又、それらの結合位置はR1及びR2が
ゲルマニウム原子のα位、R3が同原子のβ位と
なつている（尚、R1乃至R3がすべて水素原子で
ある場合を除くとしてあるのは、全く置換基を有
しない化合物を除外するためである）。 従つて、本発明抗腫瘍剤の主剤たる有機ゲルマ
ニウム化合物には、例えば以下のような化合物が
含まれることになる。 而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物は
種々の方法で合成することができ、その一例を挙
げれば、下記反応式１のように、アクリル酸アミ
ド（）にトリクロルゲルマン（）を付加さ
せ、得られるトリクロルゲルミルプロピオン酸ア
ミド（）を加水分解する方法がある。 反応式 又、一般にR1乃至R3が置換したアクリル酸ア
ミド（）は高価であるか又は入手が困難であ
り、しかも該アクリル酸アミド（）とトリクロ
ルゲルマンの（）との付加反応は好ましくない
副反応を伴うので、下記反応式のように、アク
リル酸誘導体（′）にトリクロルゲルマン
（）を付加させて得られるトリクロルゲルミル
プロピオン酸（）を塩素化してトリクロルゲル
ミルプロピオン酸クロライド（）とし、該クロ
ライド（）をアンモニアで扱う方法によつても
一般式（）で表わされる有機ゲルマニウム化合
物を得ることができる。 反応式 上記方法により得られた有機ゲルマニウム化合
物は、全般的に無色無定型の結晶であつて、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固型剤として
調製することができることは勿論、下記表に示
すようにこの種化合物としては水溶性に優れてい
るので、注射剤等の水剤として投与することもで
きる。
抗腫瘍剤に関するものである。 炭素の同族体のゲルマニウム（Ge）は、同じ
く炭素の同族体であるシリコン（Si）と同様に半
導体効果を有するという特殊性から、長年にわた
つて物理学や無機化学の分野で研究が行なわれて
いた元素であるが、近年になつてその有機化合物
に関する研究やその成果の発表が活発に行なわ
れ、各方面、特に医学薬学界から注目されるよう
になつた。 例えば、アクリル酸誘導体にトリクロルゲルマ
ンを付加させ、得られる生成物を加水分解反応に
付して得られるカルボキシエチルゲルマニウムセ
スキオキサイド（）（以下、単にCEGと略す） （GeCH2CH2COOH）2O3 （） は、ゲルマニウム原子と酸素原子とが交互に結合
したクラウンエーテル状の12員環を構成単位とす
る巨大分子化合物であるという構造のユニークさ
ばかりでなく、極めて強力な血圧降下作や抗腫瘍
作用等の顕著な生理活性を示す反面、全く毒性や
副作用が見られないことが明らかとなつて以来、
優れた医薬品としての可能性という観点から非常
に期待されているものである。 而して、前記CEGの示す前記薬理活性のメカ
ニズムは明確には解明されていないが、CEG中
の部分構造であるゲルマニウム−酸素構造に由来
するとの説が有力であるので、当該ゲルマニウム
一酸素結合を有し、しかも他の部分の構造は
CEGと異る有機ゲルマニウム化合物を合成する
ことができれば、この有機ゲルマニウム化合物は
前記CEGと異る薬理作用を示したり、又、同様
の薬理作用を少い投与量で発揮することが充分に
考えられる。 本発明は上述した事情を背景としてなされたも
ので、その構成は、一般式 （式中、R1乃至R3はそれぞれ水素原子、低級アル
キル基〔但しR1乃至R3がすべて水素原子である
場合を除く〕を示す）で表わされる有機ゲルマニ
ウム化合物を主剤とすることを特徴とするもので
ある。 次に本発明抗腫瘍剤を詳細に説明する。 本発明抗腫瘍剤の主剤たる有機ゲルマニウム化
合物は、一般式（）で表わされるものであり、
前記CEGと同様、ゲルマニウム原子Geに、その
酸素官能基をアミド−CONH2としたプロピオン
酸残基が結合したものを基本的構造とし、該構造
のゲルマニウム原子と酸素原子とが２：３の割合
で交互に結合した巨大分子化合物であつて、その
一般式中、式中、R1乃至R3はそれぞれ水素原子
又はメチル基やエチル基等の低級アルキル基を示
しており、又、それらの結合位置はR1及びR2が
ゲルマニウム原子のα位、R3が同原子のβ位と
なつている（尚、R1乃至R3がすべて水素原子で
ある場合を除くとしてあるのは、全く置換基を有
しない化合物を除外するためである）。 従つて、本発明抗腫瘍剤の主剤たる有機ゲルマ
ニウム化合物には、例えば以下のような化合物が
含まれることになる。 而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物は
種々の方法で合成することができ、その一例を挙
げれば、下記反応式１のように、アクリル酸アミ
ド（）にトリクロルゲルマン（）を付加さ
せ、得られるトリクロルゲルミルプロピオン酸ア
ミド（）を加水分解する方法がある。 反応式 又、一般にR1乃至R3が置換したアクリル酸ア
ミド（）は高価であるか又は入手が困難であ
り、しかも該アクリル酸アミド（）とトリクロ
ルゲルマンの（）との付加反応は好ましくない
副反応を伴うので、下記反応式のように、アク
リル酸誘導体（′）にトリクロルゲルマン
（）を付加させて得られるトリクロルゲルミル
プロピオン酸（）を塩素化してトリクロルゲル
ミルプロピオン酸クロライド（）とし、該クロ
ライド（）をアンモニアで扱う方法によつても
一般式（）で表わされる有機ゲルマニウム化合
物を得ることができる。 反応式 上記方法により得られた有機ゲルマニウム化合
物は、全般的に無色無定型の結晶であつて、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固型剤として
調製することができることは勿論、下記表に示
すようにこの種化合物としては水溶性に優れてい
るので、注射剤等の水剤として投与することもで
きる。
【表】
又、本発明剤の有効成分である上記有機ゲルマ
ニウム化合物は全般的に安全性の高いもので、マ
ウスについてのLD50値を測定したところ、上記
例示した化合物を含めて、いずれもが、経口投与
で5000mg/Kg以上、皮下注射で2500mg/Kg以上、腹
腔内投与で1250mg/Kg以上という数値を示し、上
記有機ゲルマニウム化合物が極めて低毒性のもの
であることが確認された。 而して、本発明は抗腫瘍剤に係るものであつ
て、この薬理効果を実際の患者に投与して確認す
ることには種々の問題があるので、動物実験によ
りその投与量及び効果を確認することとした。 即ち、前記の有機ゲルマニウム化合物を水に溶
解して水剤とし、これをIMC Carcinoma1×106
個を皮下に移植したCDF1系のマウスに経口的に
投与し、一定期間の腫瘍重量を測定したところ、
本発明抗腫瘍剤は下記表に示すように前記IMC
Carcinomaを良く抑制し、しかもその抑制の程度
は、対照としたCEGが100mg／Kg／日で41％であ
つたのに対し、２mg／Kg／日の投与でCEGと同
程度あるいはそれ以上の抑制率を示すという優れ
た結果を示したものである。
ニウム化合物は全般的に安全性の高いもので、マ
ウスについてのLD50値を測定したところ、上記
例示した化合物を含めて、いずれもが、経口投与
で5000mg/Kg以上、皮下注射で2500mg/Kg以上、腹
腔内投与で1250mg/Kg以上という数値を示し、上
記有機ゲルマニウム化合物が極めて低毒性のもの
であることが確認された。 而して、本発明は抗腫瘍剤に係るものであつ
て、この薬理効果を実際の患者に投与して確認す
ることには種々の問題があるので、動物実験によ
りその投与量及び効果を確認することとした。 即ち、前記の有機ゲルマニウム化合物を水に溶
解して水剤とし、これをIMC Carcinoma1×106
個を皮下に移植したCDF1系のマウスに経口的に
投与し、一定期間の腫瘍重量を測定したところ、
本発明抗腫瘍剤は下記表に示すように前記IMC
Carcinomaを良く抑制し、しかもその抑制の程度
は、対照としたCEGが100mg／Kg／日で41％であ
つたのに対し、２mg／Kg／日の投与でCEGと同
程度あるいはそれ以上の抑制率を示すという優れ
た結果を示したものである。
【表】
一方、人体に於ける腫瘍の生理は種々の要因に
より極めて複雑であるから、人体に対し２mg／
Kg／日、即ち体重50Kgの人間に対しては１日当り
100mgの投与でマウスに対して投与した場合と同
様の抑制率を示すことは明言できないが、現在実
際に抗腫剤として治験が重ねられているCEGの
投与量がおおむね500mg〜2000mg／日であるか
ら、本発明抗腫瘍剤はおおむね10mg〜40mgで前記
CEGと同等の薬理効果を示すことが期待される
ので、経口投与が可能であることと相俟つて、本
発明抗腫瘍剤は人体の腫瘍に対しても有用できる
ものであることは明らかである。 次に本発明の実験例について述べる。 実験例 １ 有機ゲルマニウム化合物(1)の合成 トリクロルゲルマン36ｇ（0.2モル）を100mlの
濃塩酸に溶解し、氷冷下クロトン酸17.2ｇ（0.2
モル）を加えて２時間かくはんし、析出するトリ
クロルゲルミルプロピオン酸〔Cl3GeCH（CH3）
CH2COOH、元素分析（計算値／実験値）Ge：
27.28／27.31、Ｃ：18.06／18.18、Ｈ：2.65／
2.68、Cl：39.98／39.96、IR1690（Ｃ＝Ｏ）1260
（Ｃ−Ｏ）420、400（Ge−Cl）〕を取し、次い
でこのトリクロルゲルミルプロピオン酸20.9ｇ
（0.2モル）に過剰のチオニルクロライドSOCl2を
加えて２時間加熱環流した後、未反応のチオニル
クロライドを留去し、残渣を減圧蒸留に付し、ト
リクロルゲルミルプロピオン酸クロライド
〔Cl3GeCH（CH3）CH2COCl、元素分析値（計算
値／実験値）Ge：25.52／25.36、Ｃ：16.89／
16.61、H2.12／2.21、Cl49.65／49.69、IR1790
（Ｃ＝Ｏ）590（Ge−Ｃ）430、400（Ge−Cl）〕を
得る。 最後に、このトリクロルゲルミルプロピオン酸
クロライド5.70ｇ（0.02モル）を無水ベンゼン
150mlに溶解し、氷冷下乾燥NH3を１時間導入し
た後、水500mlを加えかくはんして水層を分離
し、この水層をゲル過してから蒸発乾固し、化
合物(1)の無色無定型結晶を2.63ｇ得た（収率は
72.4％）。 又、上記とほぼ同様の方法で化合物(2)や(3)及び
その他の有機ゲルマニウム化合物であつて、一般
式（）で表わされるものを合成することができ
たし、更に、前記反応式に従つた上記実験例で
トリクロルゲルミルプロピオン酸アミド（）を
単離し、これを加水分解しても、また反応式に
従つても本発明の主剤たる有機ゲルマニウム化合
物を合成することができた。 得られた有機ゲルマニウム化合物の物性を例示
すれば下記表のとおりである。
より極めて複雑であるから、人体に対し２mg／
Kg／日、即ち体重50Kgの人間に対しては１日当り
100mgの投与でマウスに対して投与した場合と同
様の抑制率を示すことは明言できないが、現在実
際に抗腫剤として治験が重ねられているCEGの
投与量がおおむね500mg〜2000mg／日であるか
ら、本発明抗腫瘍剤はおおむね10mg〜40mgで前記
CEGと同等の薬理効果を示すことが期待される
ので、経口投与が可能であることと相俟つて、本
発明抗腫瘍剤は人体の腫瘍に対しても有用できる
ものであることは明らかである。 次に本発明の実験例について述べる。 実験例 １ 有機ゲルマニウム化合物(1)の合成 トリクロルゲルマン36ｇ（0.2モル）を100mlの
濃塩酸に溶解し、氷冷下クロトン酸17.2ｇ（0.2
モル）を加えて２時間かくはんし、析出するトリ
クロルゲルミルプロピオン酸〔Cl3GeCH（CH3）
CH2COOH、元素分析（計算値／実験値）Ge：
27.28／27.31、Ｃ：18.06／18.18、Ｈ：2.65／
2.68、Cl：39.98／39.96、IR1690（Ｃ＝Ｏ）1260
（Ｃ−Ｏ）420、400（Ge−Cl）〕を取し、次い
でこのトリクロルゲルミルプロピオン酸20.9ｇ
（0.2モル）に過剰のチオニルクロライドSOCl2を
加えて２時間加熱環流した後、未反応のチオニル
クロライドを留去し、残渣を減圧蒸留に付し、ト
リクロルゲルミルプロピオン酸クロライド
〔Cl3GeCH（CH3）CH2COCl、元素分析値（計算
値／実験値）Ge：25.52／25.36、Ｃ：16.89／
16.61、H2.12／2.21、Cl49.65／49.69、IR1790
（Ｃ＝Ｏ）590（Ge−Ｃ）430、400（Ge−Cl）〕を
得る。 最後に、このトリクロルゲルミルプロピオン酸
クロライド5.70ｇ（0.02モル）を無水ベンゼン
150mlに溶解し、氷冷下乾燥NH3を１時間導入し
た後、水500mlを加えかくはんして水層を分離
し、この水層をゲル過してから蒸発乾固し、化
合物(1)の無色無定型結晶を2.63ｇ得た（収率は
72.4％）。 又、上記とほぼ同様の方法で化合物(2)や(3)及び
その他の有機ゲルマニウム化合物であつて、一般
式（）で表わされるものを合成することができ
たし、更に、前記反応式に従つた上記実験例で
トリクロルゲルミルプロピオン酸アミド（）を
単離し、これを加水分解しても、また反応式に
従つても本発明の主剤たる有機ゲルマニウム化合
物を合成することができた。 得られた有機ゲルマニウム化合物の物性を例示
すれば下記表のとおりである。
【表】
実験例 ２
本発明抗腫瘍剤の腫瘍抑制作用
CDF1系のマウスで９週令のメスを１群10匹と
し、対象群のみ20匹として、一匹当りIMC
Carcinomaの腫瘍細胞を１×106個皮下に移植
し、翌日から一般式（）で表わされる有機ゲル
マニウム化合物を主剤とする本発明抗腫瘍剤を、
当該有機ゲルマニウム化合物の投与量が２mg、10
mg、50mg／Kg／日となるように５日間経口的に投
与し、１日休薬するサイクルを３回行つた。最終
投与日の翌々日に解剖して腫瘍重量を測定したと
ころ、前記表に示したとおり、同様にして投与
したCEGが100mg／Kg／日で41％の抑制率であつ
たのに対し、本発明抗腫瘍剤は２mg／Kg／日で同
等の抑制率を示した。
し、対象群のみ20匹として、一匹当りIMC
Carcinomaの腫瘍細胞を１×106個皮下に移植
し、翌日から一般式（）で表わされる有機ゲル
マニウム化合物を主剤とする本発明抗腫瘍剤を、
当該有機ゲルマニウム化合物の投与量が２mg、10
mg、50mg／Kg／日となるように５日間経口的に投
与し、１日休薬するサイクルを３回行つた。最終
投与日の翌々日に解剖して腫瘍重量を測定したと
ころ、前記表に示したとおり、同様にして投与
したCEGが100mg／Kg／日で41％の抑制率であつ
たのに対し、本発明抗腫瘍剤は２mg／Kg／日で同
等の抑制率を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1乃至R3はそれぞれ水素原子、低級アル
キル基〔但しR1乃至R3がすべて水素原子である
場合を除く〕を示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とす
ることを特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58099609A JPS59225117A (ja) | 1983-06-06 | 1983-06-06 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58099609A JPS59225117A (ja) | 1983-06-06 | 1983-06-06 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59225117A JPS59225117A (ja) | 1984-12-18 |
| JPS6158448B2 true JPS6158448B2 (ja) | 1986-12-11 |
Family
ID=14251833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58099609A Granted JPS59225117A (ja) | 1983-06-06 | 1983-06-06 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59225117A (ja) |
-
1983
- 1983-06-06 JP JP58099609A patent/JPS59225117A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59225117A (ja) | 1984-12-18 |
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