JPS6158449B2 - - Google Patents
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- JPS6158449B2 JPS6158449B2 JP58125726A JP12572683A JPS6158449B2 JP S6158449 B2 JPS6158449 B2 JP S6158449B2 JP 58125726 A JP58125726 A JP 58125726A JP 12572683 A JP12572683 A JP 12572683A JP S6158449 B2 JPS6158449 B2 JP S6158449B2
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Description
本発明は有機ゲルマニウム化合物を主剤とする
抗腫瘍剤に関するものである。 金属の一種であるゲルマニウム（Ge）は、炭
素の同族体という点で共通するシリコン（Si）と
同様に半導体効果を有するという特殊性から、長
年に亘つてその側面からの研究の対象となつてい
たが、近年になつてその有機化合物に関する研究
が進んでその成果の発表が活発に行なわれた結
果、各方面、特に医薬学会から注目されるように
なつた。例えば、式（GeCH2CH2COOH）2O3で表
わされるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオ
キサイドなる化合物が、極めて強力な血圧降下作
用や抗腫瘍作用等の生理活性を示す反面、全く毒
性や副作用が見られないものであるということ
は、医薬学会では周知の事実となりつつある。 一方、前記化合物に代表されるセスキオキサイ
ド型化合物のアナログ化合物についての研究も精
力的に行なわれ、前記化合物に於てゲルマニウム
原子と交互に結合して該化合物を網目状の巨大分
子としている酸素原子を、同様の結合性を持つ硫
黄原子に置換した構造のセスキスルフイド型化合
物（Ge−Ｃ−Ｃ−CO−）2S3が本発明の発明者
の一人により合成され、その製造方法と共にすで
に特許出願されている（特開昭57−203090号）
が、前記セスキオキサイド型化合物の生理活性に
ついては未だ明確に解明されていないとはいつて
も、その構造中のゲルマニウム−酸素結合に由来
するとの説が支配的である点に鑑みれば、該結合
の酸素原子をその同族体の硫黄で置換したセスキ
スルフイド型化合物も又、優れた生理活性を示す
ことは十分期待される。 本発明の発明者らは上述した事情を背景とし
て、様々な実験を精力的に行つた結果、セスキス
ルフイド型有機ゲルマニウム化合物のあるものが
極めて強い抗腫瘍性を示すことを知得して本発明
を完成させたもので、本発明の抗腫瘍剤は、一般
式 （式中、Ａは水素原子又は低級アルキル基若しく
はフエニル基、Ｂは水素原子又は低級アルキル
基、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とす
ることを特徴とするものである。 次に本発明抗腫瘍剤について詳細に説明する。 本発明抗腫瘍剤は、上述したように一般式
（）で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主
剤とするので、まずこの化合物について説明する
と、これはゲルマニウム原子に、酸素官能基CO
−Ｚを有するプロピオン酸残基が結合したゲルミ
ルプロピオン酸誘導体を基本的構造とし、該ゲル
ミルプロピオン酸と硫黄原子とが２：３の割合で
交互に結合した分子化合物であつて、その一般式
中の置換基Ａは水素原子又はメチル基、エチル
基、プロピル基やイソプロピル基等の所謂低級ア
ルキル基若しくは置換又は無置換のフエニル基で
あり、又、置換基Ｂは水素原子又は前記Ａと同様
の低級アルキル基であつて、それらの結合位置は
置換基Ａがゲルマニウム原子のα位、同Ｂがゲル
マニウム原子のβ位となつている。 一方、酸素官能基に関連する置換基Ｚは水酸基
−OH又はアミノ基−NH2のいずれかを示してい
るから、従つて本発明抗腫瘍剤の主剤たる有機ゲ
ルマニウム化合物には例えば次のようなものが含
まれる。 上記構造の有機ゲルマニウム化合物はいずれも
種々の方法により合成することができるが、その
一例を挙げれば、前記特開昭57−203090号公報に
開示されている方法に準じた下記反応式に示す方
法のように、アクリル酸誘導体（）にトリクロ
ルゲルマンHGeCl3を付加せしめて得られるトリ
クロルゲルミルプロピオン酸誘導体（）に対
し、無水状態で且つ塩基の存在下に硫化水素を作
用せしめてトリメルカプト体（）とし、該トリ
メルカプト体（）の分子間で脱硫化水素するの
である。 （Ａ、Ｂ及びＺは前述したものと同一である） 又、一般に置換アクリル酸アミド〔（〕に於
てＺ＝NH2のもの〕は、高価であるか又は入手が
困難であるばかりか、該置換アクリル酸アミドは
トリクロルゲルマンとの付加反応で好ましくない
副反応を伴うので、特に置換基ＺがNH2のもの
は、下記反応式に示すように、置換又は無置換の
アクリル酸を出発原料とする方法による方が良い
場合もある。 尚、上記のいずれの方法による場合も、硫化水
素の作用により生成するトリメルカプト体（）
は単離しても単離しなくても良い。 上記方法により得られた化合物(1)〜(7)を含め、
一般式（）で表わされる有機ゲルマニウム化合
物は全般的に無色透明の結晶であつて、本発明抗
腫瘍剤は該有機ゲルマニウム化合物を主剤とし
て、従来公知の方法により錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤等々の適宜剤形に製剤したものであ
る。 而して、本発明は上記構成の抗腫瘍剤に係るも
のであつて、各種腫瘍に悩む患者に投与してその
生長の抑制や消失を図るものではあるが、この薬
理効果を実際の患者に本発明抗腫瘍剤を投与して
確認することには種々の問題があるので、動物実
験によりその投与量及び効果を確認することとし
た。 即ち、前記有機ゲルマニウム化合物を水に懸濁
し、これをIMC Carcinomaの１×106個皮下に移
植したマウスに経口的に一定期間投与したとこ
ろ、本発明抗腫瘍剤は下記表(1)に示すようにIMC
Carcinomaの生長を良く抑制したのである。
抗腫瘍剤に関するものである。 金属の一種であるゲルマニウム（Ge）は、炭
素の同族体という点で共通するシリコン（Si）と
同様に半導体効果を有するという特殊性から、長
年に亘つてその側面からの研究の対象となつてい
たが、近年になつてその有機化合物に関する研究
が進んでその成果の発表が活発に行なわれた結
果、各方面、特に医薬学会から注目されるように
なつた。例えば、式（GeCH2CH2COOH）2O3で表
わされるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオ
キサイドなる化合物が、極めて強力な血圧降下作
用や抗腫瘍作用等の生理活性を示す反面、全く毒
性や副作用が見られないものであるということ
は、医薬学会では周知の事実となりつつある。 一方、前記化合物に代表されるセスキオキサイ
ド型化合物のアナログ化合物についての研究も精
力的に行なわれ、前記化合物に於てゲルマニウム
原子と交互に結合して該化合物を網目状の巨大分
子としている酸素原子を、同様の結合性を持つ硫
黄原子に置換した構造のセスキスルフイド型化合
物（Ge−Ｃ−Ｃ−CO−）2S3が本発明の発明者
の一人により合成され、その製造方法と共にすで
に特許出願されている（特開昭57−203090号）
が、前記セスキオキサイド型化合物の生理活性に
ついては未だ明確に解明されていないとはいつて
も、その構造中のゲルマニウム−酸素結合に由来
するとの説が支配的である点に鑑みれば、該結合
の酸素原子をその同族体の硫黄で置換したセスキ
スルフイド型化合物も又、優れた生理活性を示す
ことは十分期待される。 本発明の発明者らは上述した事情を背景とし
て、様々な実験を精力的に行つた結果、セスキス
ルフイド型有機ゲルマニウム化合物のあるものが
極めて強い抗腫瘍性を示すことを知得して本発明
を完成させたもので、本発明の抗腫瘍剤は、一般
式 （式中、Ａは水素原子又は低級アルキル基若しく
はフエニル基、Ｂは水素原子又は低級アルキル
基、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とす
ることを特徴とするものである。 次に本発明抗腫瘍剤について詳細に説明する。 本発明抗腫瘍剤は、上述したように一般式
（）で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主
剤とするので、まずこの化合物について説明する
と、これはゲルマニウム原子に、酸素官能基CO
−Ｚを有するプロピオン酸残基が結合したゲルミ
ルプロピオン酸誘導体を基本的構造とし、該ゲル
ミルプロピオン酸と硫黄原子とが２：３の割合で
交互に結合した分子化合物であつて、その一般式
中の置換基Ａは水素原子又はメチル基、エチル
基、プロピル基やイソプロピル基等の所謂低級ア
ルキル基若しくは置換又は無置換のフエニル基で
あり、又、置換基Ｂは水素原子又は前記Ａと同様
の低級アルキル基であつて、それらの結合位置は
置換基Ａがゲルマニウム原子のα位、同Ｂがゲル
マニウム原子のβ位となつている。 一方、酸素官能基に関連する置換基Ｚは水酸基
−OH又はアミノ基−NH2のいずれかを示してい
るから、従つて本発明抗腫瘍剤の主剤たる有機ゲ
ルマニウム化合物には例えば次のようなものが含
まれる。 上記構造の有機ゲルマニウム化合物はいずれも
種々の方法により合成することができるが、その
一例を挙げれば、前記特開昭57−203090号公報に
開示されている方法に準じた下記反応式に示す方
法のように、アクリル酸誘導体（）にトリクロ
ルゲルマンHGeCl3を付加せしめて得られるトリ
クロルゲルミルプロピオン酸誘導体（）に対
し、無水状態で且つ塩基の存在下に硫化水素を作
用せしめてトリメルカプト体（）とし、該トリ
メルカプト体（）の分子間で脱硫化水素するの
である。 （Ａ、Ｂ及びＺは前述したものと同一である） 又、一般に置換アクリル酸アミド〔（〕に於
てＺ＝NH2のもの〕は、高価であるか又は入手が
困難であるばかりか、該置換アクリル酸アミドは
トリクロルゲルマンとの付加反応で好ましくない
副反応を伴うので、特に置換基ＺがNH2のもの
は、下記反応式に示すように、置換又は無置換の
アクリル酸を出発原料とする方法による方が良い
場合もある。 尚、上記のいずれの方法による場合も、硫化水
素の作用により生成するトリメルカプト体（）
は単離しても単離しなくても良い。 上記方法により得られた化合物(1)〜(7)を含め、
一般式（）で表わされる有機ゲルマニウム化合
物は全般的に無色透明の結晶であつて、本発明抗
腫瘍剤は該有機ゲルマニウム化合物を主剤とし
て、従来公知の方法により錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤等々の適宜剤形に製剤したものであ
る。 而して、本発明は上記構成の抗腫瘍剤に係るも
のであつて、各種腫瘍に悩む患者に投与してその
生長の抑制や消失を図るものではあるが、この薬
理効果を実際の患者に本発明抗腫瘍剤を投与して
確認することには種々の問題があるので、動物実
験によりその投与量及び効果を確認することとし
た。 即ち、前記有機ゲルマニウム化合物を水に懸濁
し、これをIMC Carcinomaの１×106個皮下に移
植したマウスに経口的に一定期間投与したとこ
ろ、本発明抗腫瘍剤は下記表(1)に示すようにIMC
Carcinomaの生長を良く抑制したのである。
【表】
【表】
尚、セスキオキサイド型化合物の代表として挙
げた（GeCH2CH2COOH）2O3については記載しな
かつたが、10匹のマウスに対し100mg／Kg／日投
与した場合の腫瘍重量は0.95程度であるが、この
場合の量比（投与量／式量）は約0.3215と大きい
数値となり、このように考えれば本発明抗腫瘍剤
がいかに強くIMC Carcinomaの生長を抑制する
かが明らかとなる。 一方、人体に於ける腫瘍の生理は種々の要因に
より極めて複雑であるが、上記表(1)の結果をその
まま適用すれば、化合物(7)を主剤とする本発明抗
腫瘍剤は人体に対して１mg／Kg／日（体重50Kgの
人間の場合で１日当り50mg）の投与でマウスの場
合と同様の抑制率を示すことが期待され、現在実
際に抗腫瘍剤として治験が重ねられている前記セ
スキオキサイド型化合物の投与量がおよそ500乃
至2000mg／日であること、及び、有機ゲルマニウ
ム化合物によつても異るが、化合物(7)のLD50値
は560mg/Kgであるので投与量の上限にかなりの余
裕があることから、経口投与が可能なことと相俟
つて、本発明抗腫瘍剤はこれを人体の腫瘍に対し
て適用できるものである。 次に本発明の実施例について示す。 実験例 １ 有機ゲルマニウム化合物の合成 化合物(1)の合成 ２−カルボキシエチルトリクロルゲルマン
Cl3GeCH2CH2COOH25.2ｇ（0.1モル）を無水
ベンゼン200mlに溶解し、無水ピリジン24ｇ
（0.1モル）を加えてかくはん後、乾燥硫化水素
ガスを60分間通じた。生じた油状物に注意し乍
らベンゼンを除き、該油状物をメタノール100
mlに溶解し、これを精製水300mlに加え、析出
した結晶をメタノールから再結晶したところ、
２−カルボキシエチルゲルマニウムセスキスル
フイド(2)（GeCH2CH2COOH）2S3の無色板状結
晶16.8ｇが得られた。収率は86.7％であつた。 融点 200℃（DTAスペクトルによる計算
値） 溶解性 DMSO、ジオキサン、THF、アセト
ン等に易溶 元素分析 Ge2C6H10O4S3として Ge Ｃ Ｈ Ｓ 計算値 37.44 18.61 2.62 24.83 分析値 37.21 18.69 2.68 24.89 IR（KBr、cm-1）、3420、1707、425 NMR（ジオキサン−d8、δ）1.97、2.57 化合物(2)〜(7)の合成 これら化合物も上記方法に準じて合成するこ
とができ、得られた化合物のうち(2)〜(5)は表(2)
に、又、(6)、(7)は表(3)に掲げたような物性を示
した。
げた（GeCH2CH2COOH）2O3については記載しな
かつたが、10匹のマウスに対し100mg／Kg／日投
与した場合の腫瘍重量は0.95程度であるが、この
場合の量比（投与量／式量）は約0.3215と大きい
数値となり、このように考えれば本発明抗腫瘍剤
がいかに強くIMC Carcinomaの生長を抑制する
かが明らかとなる。 一方、人体に於ける腫瘍の生理は種々の要因に
より極めて複雑であるが、上記表(1)の結果をその
まま適用すれば、化合物(7)を主剤とする本発明抗
腫瘍剤は人体に対して１mg／Kg／日（体重50Kgの
人間の場合で１日当り50mg）の投与でマウスの場
合と同様の抑制率を示すことが期待され、現在実
際に抗腫瘍剤として治験が重ねられている前記セ
スキオキサイド型化合物の投与量がおよそ500乃
至2000mg／日であること、及び、有機ゲルマニウ
ム化合物によつても異るが、化合物(7)のLD50値
は560mg/Kgであるので投与量の上限にかなりの余
裕があることから、経口投与が可能なことと相俟
つて、本発明抗腫瘍剤はこれを人体の腫瘍に対し
て適用できるものである。 次に本発明の実施例について示す。 実験例 １ 有機ゲルマニウム化合物の合成 化合物(1)の合成 ２−カルボキシエチルトリクロルゲルマン
Cl3GeCH2CH2COOH25.2ｇ（0.1モル）を無水
ベンゼン200mlに溶解し、無水ピリジン24ｇ
（0.1モル）を加えてかくはん後、乾燥硫化水素
ガスを60分間通じた。生じた油状物に注意し乍
らベンゼンを除き、該油状物をメタノール100
mlに溶解し、これを精製水300mlに加え、析出
した結晶をメタノールから再結晶したところ、
２−カルボキシエチルゲルマニウムセスキスル
フイド(2)（GeCH2CH2COOH）2S3の無色板状結
晶16.8ｇが得られた。収率は86.7％であつた。 融点 200℃（DTAスペクトルによる計算
値） 溶解性 DMSO、ジオキサン、THF、アセト
ン等に易溶 元素分析 Ge2C6H10O4S3として Ge Ｃ Ｈ Ｓ 計算値 37.44 18.61 2.62 24.83 分析値 37.21 18.69 2.68 24.89 IR（KBr、cm-1）、3420、1707、425 NMR（ジオキサン−d8、δ）1.97、2.57 化合物(2)〜(7)の合成 これら化合物も上記方法に準じて合成するこ
とができ、得られた化合物のうち(2)〜(5)は表(2)
に、又、(6)、(7)は表(3)に掲げたような物性を示
した。
【表】
【表】
【表】
【表】
実験例 ２
本発明抗腫瘍剤の腫瘍抑制作用
CDF1系のマウスで９週令のメスを１群10匹と
し、対象群のみ20匹として、一匹当りIMC
Carcinomaの腫瘍細胞を１×106個皮下に移植
し、翌日から一般式（）で表わされる有機ゲル
マニウム化合物を主剤とする本発明抗腫瘍剤を、
当該有機ゲルマニウム化合物の投与量が１mg乃至
100mg／Kg／日となるように５日間経口的に投与
し、１日休薬するサイクルを３回行つた。最終投
与日の翌々日に解剖して腫瘍重量を測定したとこ
ろ、前記表(1)に示したとおりの結果が得られた。
し、対象群のみ20匹として、一匹当りIMC
Carcinomaの腫瘍細胞を１×106個皮下に移植
し、翌日から一般式（）で表わされる有機ゲル
マニウム化合物を主剤とする本発明抗腫瘍剤を、
当該有機ゲルマニウム化合物の投与量が１mg乃至
100mg／Kg／日となるように５日間経口的に投与
し、１日休薬するサイクルを３回行つた。最終投
与日の翌々日に解剖して腫瘍重量を測定したとこ
ろ、前記表(1)に示したとおりの結果が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａは水素原子又は低級アルキル基若しく
はフエニル基、Ｂは水素原子又は低級アルキル
基、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とす
ることを特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58125726A JPS6016924A (ja) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | 抗腫瘍剤 |
| GB08416634A GB2143128B (en) | 1983-07-11 | 1984-06-29 | Antineoplastic organogermanium compounds |
| CH3344/84A CH661661A5 (fr) | 1983-07-11 | 1984-07-10 | Agent antineoplasique. |
| DE3425404A DE3425404C2 (de) | 1983-07-11 | 1984-07-10 | Verwendung von Germaniumsesquisulfiden als Antineoplastikum |
| FR8411038A FR2549066B1 (fr) | 1983-07-11 | 1984-07-11 | Nouveau compose d'organogermanium utile comme agent antineoplastique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58125726A JPS6016924A (ja) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6016924A JPS6016924A (ja) | 1985-01-28 |
| JPS6158449B2 true JPS6158449B2 (ja) | 1986-12-11 |
Family
ID=14917251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58125726A Granted JPS6016924A (ja) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6016924A (ja) |
| CH (1) | CH661661A5 (ja) |
| DE (1) | DE3425404C2 (ja) |
| FR (1) | FR2549066B1 (ja) |
| GB (1) | GB2143128B (ja) |
Families Citing this family (10)
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|---|---|---|---|---|
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| JPS61145115A (ja) * | 1984-12-18 | 1986-07-02 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | 塵肺症患者用風邪症候群予防剤 |
| US4772628A (en) * | 1985-12-28 | 1988-09-20 | Asai Germanium Research Institute | Organogermanium compound and antitumor agent composed mainly of this compound |
| JPS63107920A (ja) * | 1986-06-18 | 1988-05-12 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | 骨芽細胞活性化剤 |
| US4973553A (en) * | 1987-09-09 | 1990-11-27 | Asai Germanium Research Institute | Salt or organogermanium compound and medicine containing the same |
| JPH01117801A (ja) * | 1987-10-29 | 1989-05-10 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | 分離臓器洗浄保存液 |
| CA1314210C (en) * | 1987-10-29 | 1993-03-09 | Norihiro Kakimoto | Agent for improving reduced functions of organs caused by inhibited blood circulation |
| JP2698870B2 (ja) * | 1987-10-29 | 1998-01-19 | 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 | シクロスポリンの投与による腎毒性の軽減剤 |
| JP2652556B2 (ja) * | 1988-08-29 | 1997-09-10 | 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 | 有機ゲルマニウム化合物及びその製造方法 |
| AU635045B2 (en) * | 1989-07-20 | 1993-03-11 | Asai Germanium Research Institute Co., Ltd | Agent for preventing and treating opacity of lens |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1793288B1 (de) * | 1968-03-29 | 1971-05-27 | Daiichi Yakuhin Sangyo Kk | Verfahren zur Herstellung von Organogermaniumoxiden |
| US4271084A (en) * | 1978-03-01 | 1981-06-02 | Ryuichi Sato | Germanium-containing organic polymer and the process for the production of the same |
| JPS55122717A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-20 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | Interferon inducer |
| JPS5935916B2 (ja) * | 1981-06-09 | 1984-08-31 | 紀博 柿本 | 有機ゲルマニウム化合物及びその製造方法 |
| JPS58174391A (ja) * | 1982-04-07 | 1983-10-13 | Daiichi Yakuhin Sangyo Kk | テトラキス〔１−（ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）エチルメルカプト〕ゲルマン及びその製造法 |
-
1983
- 1983-07-11 JP JP58125726A patent/JPS6016924A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-29 GB GB08416634A patent/GB2143128B/en not_active Expired
- 1984-07-10 CH CH3344/84A patent/CH661661A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-07-10 DE DE3425404A patent/DE3425404C2/de not_active Expired
- 1984-07-11 FR FR8411038A patent/FR2549066B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH661661A5 (fr) | 1987-08-14 |
| GB8416634D0 (en) | 1984-08-01 |
| GB2143128A (en) | 1985-02-06 |
| DE3425404A1 (de) | 1985-01-31 |
| FR2549066A1 (fr) | 1985-01-18 |
| FR2549066B1 (fr) | 1988-07-15 |
| GB2143128B (en) | 1987-05-20 |
| DE3425404C2 (de) | 1987-03-05 |
| JPS6016924A (ja) | 1985-01-28 |
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