JPH0438748B2 - - Google Patents
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- JPH0438748B2 JPH0438748B2 JP63171971A JP17197188A JPH0438748B2 JP H0438748 B2 JPH0438748 B2 JP H0438748B2 JP 63171971 A JP63171971 A JP 63171971A JP 17197188 A JP17197188 A JP 17197188A JP H0438748 B2 JPH0438748 B2 JP H0438748B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- serotonin
- serotonine
- alcohol
- melatonin
- Prior art date
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はメキサミンの製造法に関する。
セロトニン（化学名は５−ヒドロキシトリプタ
ミン）はインドールアルカロイドであり次式で表
わされる： このアルカロイドは脳の代謝において重要な役
割を果たし、血管収縮、拡高血圧及び抗アレルギ
ー的性質を有し、精神病や偏頭痛の治療そして過
剰の喫煙を抑制するのに使用することができる。
ミン）はインドールアルカロイドであり次式で表
わされる： このアルカロイドは脳の代謝において重要な役
割を果たし、血管収縮、拡高血圧及び抗アレルギ
ー的性質を有し、精神病や偏頭痛の治療そして過
剰の喫煙を抑制するのに使用することができる。
セロトニンの誘導体はまた以下のような薬理学
的性質を有する。
的性質を有する。
Ｎ−アセチルセロトニン（化学名はＮ−アセチ
ル−５−ヒドロキシトリプタミン）は抗高血圧作
用を有する。
ル−５−ヒドロキシトリプタミン）は抗高血圧作
用を有する。
メラトニン（化学名はＮ−アセチル−５−メト
キシトリプタミン）は松果体より分泌され、日周
期サイクルを調節する活性を有する。さらにメラ
トニンは１−２mg／日の使用によりヒツジで排卵
を誘発する作用があり、これは経済上の面から重
要である。さらにメラトニンはヒトにおいて１−
３mg／Kg体重の量で睡眠を誘発できることが知ら
れている。
キシトリプタミン）は松果体より分泌され、日周
期サイクルを調節する活性を有する。さらにメラ
トニンは１−２mg／日の使用によりヒツジで排卵
を誘発する作用があり、これは経済上の面から重
要である。さらにメラトニンはヒトにおいて１−
３mg／Kg体重の量で睡眠を誘発できることが知ら
れている。
メキサミン（化学名は５−メトキシトリプタミ
ン塩酸塩）は鎮静及び放射線防護作用があるとい
われている。
ン塩酸塩）は鎮静及び放射線防護作用があるとい
われている。
フランス特許明細書第2333793号及び第2371429
号にコーヒーワツクスからのセロトニンの分離方
法が記載してあり、そこではコーヒーワツクスの
アルコール溶液を不活性雰囲気中で強塩基を用い
てアルカリ加水分解した後、セロトニンを含有す
る反応液を回収している。この特許明細書第
2333793号では、使用するアルコールは水に不溶
性又は部分的に水溶性であり４から８個の炭素原
子を有するものであり、たとえばイソブタノー
ル、ペンタノール又はヘキサノールである。しか
し加水分解が約50％しか起きないため、収率が比
較的低い（ワツクス１Kg当たりセロトニン8.6
ｇ）。特許明細書第2371429号では、使用するアル
コールはベンジルアルコール又はその同族体のひ
とつである。しかしこのアルコールは対応する第
一アミンを生成し、これはセロトニンとの分離が
困難であり、さらにセロトニンからβ−カルボリ
ンが生成して収率を下げるため、収率はやはり高
くならない。驚くべきことに前記のフランスの特
許明細書に記載の方法と類似の方法において、溶
媒としてある種のグリコール又はグリコールエー
テルを用いることにより、アミンやβ−カルボリ
ンの生成を引き起こすことなく、はるかに完全な
加水分解が達成され、収率は約3.5倍に上昇する
ことを見出した。
号にコーヒーワツクスからのセロトニンの分離方
法が記載してあり、そこではコーヒーワツクスの
アルコール溶液を不活性雰囲気中で強塩基を用い
てアルカリ加水分解した後、セロトニンを含有す
る反応液を回収している。この特許明細書第
2333793号では、使用するアルコールは水に不溶
性又は部分的に水溶性であり４から８個の炭素原
子を有するものであり、たとえばイソブタノー
ル、ペンタノール又はヘキサノールである。しか
し加水分解が約50％しか起きないため、収率が比
較的低い（ワツクス１Kg当たりセロトニン8.6
ｇ）。特許明細書第2371429号では、使用するアル
コールはベンジルアルコール又はその同族体のひ
とつである。しかしこのアルコールは対応する第
一アミンを生成し、これはセロトニンとの分離が
困難であり、さらにセロトニンからβ−カルボリ
ンが生成して収率を下げるため、収率はやはり高
くならない。驚くべきことに前記のフランスの特
許明細書に記載の方法と類似の方法において、溶
媒としてある種のグリコール又はグリコールエー
テルを用いることにより、アミンやβ−カルボリ
ンの生成を引き起こすことなく、はるかに完全な
加水分解が達成され、収率は約3.5倍に上昇する
ことを見出した。
前記のフランス特許に記載されているように、
セロトニンはコーヒーワツクス中アミドの形で存
在している。アルカリ加水分解はアミド結合を切
断し、セロトニンと対応する脂肪酸を遊離させ
る。加水分解に使用する強塩基はたとえば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムでよい。しかし水
酸化カリウムの方が遊離する脂肪酸と固形セツケ
ンを形成しないという点で好適である。コーヒー
ワツクスのアルカリ加水分解すなわちケン化を支
配する種々のパラメーターは通常のケン化に使用
するようなものと同じであり、たとえばPHは12か
ら14の範囲であり、使用するアルカリの量はコー
ヒーワツクスの重量の10から50重量％であり好ま
しくは20から40重量％である。さらに低温ではア
ルカリ加水分解の速度は非常におそく、120°から
160℃の温度で実施するのが好適であり、特に
130°から150℃の温度で３から６時間実施するこ
とが好ましい。又160°から180℃の温度で１から
３時間反応させてもよい。加水分解は大気圧でコ
ーヒーワツクスの重量の３から10重量％、好まし
くは４から7.5重量％の水を使用して実施するこ
とが好ましい。10％以上の水を用いてもよいがそ
の場合は圧力が上がり、又約25％以上の水を用い
ることも可能であるが有効ではない。セロトニン
はアルカリ媒体中では非常に酸素の影響を受け易
いので、アルカリ加水分解は不活性な雰囲気（た
とえば窒素）中で行なわなければならない。反応
媒体は激しく撹拌することが好ましい。
セロトニンはコーヒーワツクス中アミドの形で存
在している。アルカリ加水分解はアミド結合を切
断し、セロトニンと対応する脂肪酸を遊離させ
る。加水分解に使用する強塩基はたとえば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムでよい。しかし水
酸化カリウムの方が遊離する脂肪酸と固形セツケ
ンを形成しないという点で好適である。コーヒー
ワツクスのアルカリ加水分解すなわちケン化を支
配する種々のパラメーターは通常のケン化に使用
するようなものと同じであり、たとえばPHは12か
ら14の範囲であり、使用するアルカリの量はコー
ヒーワツクスの重量の10から50重量％であり好ま
しくは20から40重量％である。さらに低温ではア
ルカリ加水分解の速度は非常におそく、120°から
160℃の温度で実施するのが好適であり、特に
130°から150℃の温度で３から６時間実施するこ
とが好ましい。又160°から180℃の温度で１から
３時間反応させてもよい。加水分解は大気圧でコ
ーヒーワツクスの重量の３から10重量％、好まし
くは４から7.5重量％の水を使用して実施するこ
とが好ましい。10％以上の水を用いてもよいがそ
の場合は圧力が上がり、又約25％以上の水を用い
ることも可能であるが有効ではない。セロトニン
はアルカリ媒体中では非常に酸素の影響を受け易
いので、アルカリ加水分解は不活性な雰囲気（た
とえば窒素）中で行なわなければならない。反応
媒体は激しく撹拌することが好ましい。
一般に得られるコーヒーワツクスはグリーンコ
ーヒーの脱カフエイン処理の副産物であるため、
カフエインが多量に含まれている。本発明の方法
では通常のコーヒーワツクスを用いることも可能
であるが、アルカリ加水分解の間にカフエインは
カフエイジンに変換され易くこれがセロトニンの
収率を下げるため、脱カフエイン処理をしたコー
ヒーワツクスを用いることが好ましい。
ーヒーの脱カフエイン処理の副産物であるため、
カフエインが多量に含まれている。本発明の方法
では通常のコーヒーワツクスを用いることも可能
であるが、アルカリ加水分解の間にカフエインは
カフエイジンに変換され易くこれがセロトニンの
収率を下げるため、脱カフエイン処理をしたコー
ヒーワツクスを用いることが好ましい。
セロトニンは塩基性の特性を有し、従つてPHが
約10.8（等電点）において溶解度が最低になると
いう事実を利用して、セロトニンはそれを含む媒
体から通常の方法で単離することができる。
約10.8（等電点）において溶解度が最低になると
いう事実を利用して、セロトニンはそれを含む媒
体から通常の方法で単離することができる。
本発明は実質的に水不溶性をアルコールを含有
する熱アルカリ性溶液中でメラトニンを脱アセチ
ル化させ、次に水洗後アルコール層を水層から分
離して塩酸で酸性化することを特徴とするメキサ
ミンの製造方法を供する。
する熱アルカリ性溶液中でメラトニンを脱アセチ
ル化させ、次に水洗後アルコール層を水層から分
離して塩酸で酸性化することを特徴とするメキサ
ミンの製造方法を供する。
反応混合液をたとえば周囲温度まで冷やしてか
ら水洗するのが便利である。
ら水洗するのが便利である。
熱アルカリ性溶液は好ましくは水酸化ナトリウ
ムを含有し、温度は90℃より高い温度が便利であ
り、好ましくは還流温度である。アルコールは好
ましくは４から８個の炭素原子を有するものであ
り、たとえばイソブタノール、ペンタノール、ヘ
キサノール又はベンジルアルコールがある。水洗
後アルコール層を好ましくは３より小さいPHに酸
性化し、必要な場合は濃縮する。メキサミンは結
晶化し、常法により分離しうる。メキサミンは本
発明の前記の方法で製造したメラトニンから有効
に生産される。
ムを含有し、温度は90℃より高い温度が便利であ
り、好ましくは還流温度である。アルコールは好
ましくは４から８個の炭素原子を有するものであ
り、たとえばイソブタノール、ペンタノール、ヘ
キサノール又はベンジルアルコールがある。水洗
後アルコール層を好ましくは３より小さいPHに酸
性化し、必要な場合は濃縮する。メキサミンは結
晶化し、常法により分離しうる。メキサミンは本
発明の前記の方法で製造したメラトニンから有効
に生産される。
以下の例により本発明を詳しく説明する。
例 １
（参考）
セロトニンの抽出
５％の水を含有する脱カフエイン化した700ｇ
のコーヒーワツクスを、300ｇのエチレングリコ
ールモノブチルエーテル、200ｇの水酸化カリウ
ムおよび12ｇの亜ニチオン酸ナトリウムの添加
後、窒素の不活性雰囲気中で加水分解した。140
℃で４時間反応させた後、セロトニンのアミドを
完全に加水分解し、その混合液を75℃に冷却し、
1000ｇの水で希釈した後420ｇの32％塩酸で酸性
化した。生成した水層を分離し、有機層を75℃で
1200ｇの0.1％塩酸で再び抽出した。分離後２つ
の水層を混合し、PH７に中性化し濾過した。32ｇ
のセロトニンを含有する3000ｇの溶液が得られ
た。
のコーヒーワツクスを、300ｇのエチレングリコ
ールモノブチルエーテル、200ｇの水酸化カリウ
ムおよび12ｇの亜ニチオン酸ナトリウムの添加
後、窒素の不活性雰囲気中で加水分解した。140
℃で４時間反応させた後、セロトニンのアミドを
完全に加水分解し、その混合液を75℃に冷却し、
1000ｇの水で希釈した後420ｇの32％塩酸で酸性
化した。生成した水層を分離し、有機層を75℃で
1200ｇの0.1％塩酸で再び抽出した。分離後２つ
の水層を混合し、PH７に中性化し濾過した。32ｇ
のセロトニンを含有する3000ｇの溶液が得られ
た。
例 ２
（参考）
Ｎ−アセチルセロトニンの製造
例１で得られたセロトニンの水溶液に40ｇの無
水酢酸を添加し、その間25℃から30℃で30％の水
酸化ナトリウムでPHを８−９に維持した。不溶性
のガムのように見える生成したＮ，Ｏ−ジアセチ
ルセロトニンを500ｇのイソブタノールで２回抽
出した。こうして得られた抽出液を濃縮して80ｇ
の油を得、これを320部の水と80部のエタノール
を含有する混合液中に溶解させた。30％の水酸化
ナトリウムでPHを12.5に調整し、この溶液を30分
間約30℃に維持した。こうすることによりＯ−ア
セチル基の選択的加水分解が起きる。こうして得
られた溶液は36ｇのＮ−アセチルセロトニンを含
有していた。
水酢酸を添加し、その間25℃から30℃で30％の水
酸化ナトリウムでPHを８−９に維持した。不溶性
のガムのように見える生成したＮ，Ｏ−ジアセチ
ルセロトニンを500ｇのイソブタノールで２回抽
出した。こうして得られた抽出液を濃縮して80ｇ
の油を得、これを320部の水と80部のエタノール
を含有する混合液中に溶解させた。30％の水酸化
ナトリウムでPHを12.5に調整し、この溶液を30分
間約30℃に維持した。こうすることによりＯ−ア
セチル基の選択的加水分解が起きる。こうして得
られた溶液は36ｇのＮ−アセチルセロトニンを含
有していた。
例 ３
（参考）
メラトニンの製造
例２で製造したＮ−アセチルセロトニンを含有
する水−アルコール溶液に、36ｇの硫酸ジメチル
と20ｇの30％水酸化ナトリウムを同時にゆつくり
添加し、PHを12.5に維持し、この間温度は40℃を
超えないようにさせた。この操作中に、生成した
メラトニンの一部を結晶化し、中和してからこれ
を濾過した。結晶化の母液を活性炭で脱色し濃縮
してエタノールを除去した後ジクロルメタンで抽
出した。水層を分離後有機層を濃縮乾固し、さら
に28ｇの粗メラトニンを回収した。合計42ｇのこ
の２つの画分を混合し、水とエタノールを75：25
の比率で含有する混合液中で再結晶化させて精製
した。メラトニンの白色結晶30ｇが得られ純度は
98.6％であつた。
する水−アルコール溶液に、36ｇの硫酸ジメチル
と20ｇの30％水酸化ナトリウムを同時にゆつくり
添加し、PHを12.5に維持し、この間温度は40℃を
超えないようにさせた。この操作中に、生成した
メラトニンの一部を結晶化し、中和してからこれ
を濾過した。結晶化の母液を活性炭で脱色し濃縮
してエタノールを除去した後ジクロルメタンで抽
出した。水層を分離後有機層を濃縮乾固し、さら
に28ｇの粗メラトニンを回収した。合計42ｇのこ
の２つの画分を混合し、水とエタノールを75：25
の比率で含有する混合液中で再結晶化させて精製
した。メラトニンの白色結晶30ｇが得られ純度は
98.6％であつた。
例 ４
メキサミンの製造
例３で得られたメラトニンを300ｇのイソブタ
ノールに溶解させた。この混合液に30ｇの水酸化
ナトリウムと３ｇの亜ニチオン酸ナトリウムを添
加してから、全混合液を窒素下で105℃で２時間
還流させた。その後反応混合液を冷却し、500ｇ
の水で抽出した。生成した酢酸ナトリウムと過剰
の水酸化ナトリウムを含有する水層を分離した。
イソブタノール層を32％の塩酸でPH２に酸性化し
た後濃縮することによりメキサミンの結晶化が誘
発され、次にこれを濾過した。こうして36ｇの粗
メキサミンを得た。96％のエタノール中で再結晶
化後30ｇのメキサミンの白色結晶が得られた。純
度は98.5％であつた。
ノールに溶解させた。この混合液に30ｇの水酸化
ナトリウムと３ｇの亜ニチオン酸ナトリウムを添
加してから、全混合液を窒素下で105℃で２時間
還流させた。その後反応混合液を冷却し、500ｇ
の水で抽出した。生成した酢酸ナトリウムと過剰
の水酸化ナトリウムを含有する水層を分離した。
イソブタノール層を32％の塩酸でPH２に酸性化し
た後濃縮することによりメキサミンの結晶化が誘
発され、次にこれを濾過した。こうして36ｇの粗
メキサミンを得た。96％のエタノール中で再結晶
化後30ｇのメキサミンの白色結晶が得られた。純
度は98.5％であつた。
例 ５
（参考）
コーヒーワツクスからのセロトニンの抽出にお
いて加水分解溶媒としてエチレングリコールモノ
ブチルエーテルのかわりにジエチレングリコール
モノエチルエーテルを用いて例１から例４に記載
の方法と同様の方法を行なつた。純度は98.5％の
メキサミンの結晶が得られた。
いて加水分解溶媒としてエチレングリコールモノ
ブチルエーテルのかわりにジエチレングリコール
モノエチルエーテルを用いて例１から例４に記載
の方法と同様の方法を行なつた。純度は98.5％の
メキサミンの結晶が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 実質的に水に不溶性のアルコールを含有する
熱アルカリ性溶液中でメラトニンを脱アセチル化
させた後水で洗い、次にアルコール層を水層から
分離し、塩酸で酸性にすることを特徴とする、メ
キサミンの製造方法。 ２ 熱アルカリ性溶液は水酸化ナトリウムを含有
する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 水不溶性のアルコールはイソブタノールであ
る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 脱アセチル化を還流温度で実施する、特許請
求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/510,167 US4506080A (en) | 1983-07-01 | 1983-07-01 | Preparation of serotonine and derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6445363A JPS6445363A (en) | 1989-02-17 |
| JPH0438748B2 true JPH0438748B2 (ja) | 1992-06-25 |
Family
ID=24029637
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59103799A Granted JPS6025966A (ja) | 1983-07-01 | 1984-05-24 | セロトニンの分離方法 |
| JP63171969A Granted JPS6445361A (en) | 1983-07-01 | 1988-07-12 | Manufacture of n-acetylserotonin |
| JP63171970A Granted JPS6445362A (en) | 1983-07-01 | 1988-07-12 | Manufacture of melatonin |
| JP63171971A Granted JPS6445363A (en) | 1983-07-01 | 1988-07-12 | Manufacture of mexamine |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59103799A Granted JPS6025966A (ja) | 1983-07-01 | 1984-05-24 | セロトニンの分離方法 |
| JP63171969A Granted JPS6445361A (en) | 1983-07-01 | 1988-07-12 | Manufacture of n-acetylserotonin |
| JP63171970A Granted JPS6445362A (en) | 1983-07-01 | 1988-07-12 | Manufacture of melatonin |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4506080A (ja) |
| EP (3) | EP0197389B1 (ja) |
| JP (4) | JPS6025966A (ja) |
| AT (2) | ATE38514T1 (ja) |
| DE (1) | DE3462794D1 (ja) |
| ES (4) | ES533890A0 (ja) |
| GB (3) | GB2142622B (ja) |
| IL (1) | IL71737A (ja) |
| OA (1) | OA07734A (ja) |
| ZM (1) | ZM3384A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5877176A (en) * | 1991-12-26 | 1999-03-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
| US6080773A (en) | 1997-10-14 | 2000-06-27 | Akzo Nobel, N.V. | Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders |
| IL155666A (en) | 2003-04-29 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Insomnia treatment |
| US9119846B2 (en) | 2003-04-29 | 2015-09-01 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients |
| CN104496882A (zh) * | 2014-11-29 | 2015-04-08 | 湖北金赛药业有限公司 | 一种褪黑素的合成方法 |
| EP3781149A4 (en) * | 2018-04-20 | 2022-03-16 | The General Hospital Corporation | ACETYLATED PRODRUGS FOR ADMINISTRATION ACROSS THE BLOOD-BRAIN BARRIER |
| CN110105261A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-08-09 | 武汉工程大学 | 一种利用微反应器连续、快速合成及提纯褪黑素的方法 |
| ES1237024Y (es) | 2019-09-20 | 2020-01-30 | Normagrup Tech S A | Dispositivo de iluminacion autonomo para la regulacion de ciclos circadianos |
| CN113402437B (zh) * | 2021-06-29 | 2023-07-14 | 河北维达康生物科技有限公司 | 一种合成膳食补充剂褪黑素的新方法 |
| CN113788780B (zh) * | 2021-10-15 | 2023-06-16 | 河北维达康生物科技有限公司 | 一种n-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法 |
| CN119406261B (zh) * | 2024-11-15 | 2025-11-04 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种高分离选择性纳滤膜及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2156944C3 (de) * | 1971-11-16 | 1974-10-17 | Hag Ag, 2800 Bremen | Verfahren zur Gewinnung von Serotonin aus Kaffeewachs |
| CH568719A5 (en) * | 1973-08-22 | 1975-11-14 | Haco Ag | Extracting carboxylic acid 5-hydroxy-tryptamide irritants - from coffee without caffeine extn. by using caffeine - enriched solvents |
| DE2435365A1 (de) * | 1973-12-31 | 1976-01-29 | Luigi Di Bella | Pharmazeutisches mittel fuer die behandlung von allen leukaemieformen und neurotischen syndromen |
| CH601227A5 (ja) * | 1975-05-30 | 1978-06-30 | Nestle Sa | |
| CH608790A5 (en) * | 1976-11-18 | 1979-01-31 | Nestle Sa | Process for separating serotonin from coffee waxes |
-
1983
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