JPS6168430A

JPS6168430A - 薬剤作用物質の経腸適用剤

Info

Publication number: JPS6168430A
Application number: JP18985784A
Authority: JP
Inventors: ホルスト・オーロフ; ヨハネス‐ヴイルヘルム・タツク; フレート・ヴイント; イングフリート・ツインマーマン
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1984-09-12
Filing date: 1984-09-12
Publication date: 1986-04-08
Also published as: JPH0566367B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、薬剤作用物質の経腸適用剤に関する。

従来の技術経口または静脈内適用された薬剤作用物質の生体利用性
がしばしば不満足である事は公知である。それゆえ最近
、薬剤作用物質の生体利用性を、経腸適用する事により
改良する事が試みられた。それで、たとえば西ドイツ国
特許出願公開第３１３１６１０号明細書にはトリ硝酸グ
リセリンの経腸適用剤が記載されている。しかしこの適
用剤は、水浴性のわずかな固形薬剤を経腸通用するため
には、この作用物質の拡散速度がこの種の適用剤中では
小さすぎるので適当ではない。

問題点を解決するための手段これに対し、本発明による適用剤は、水溶性のわずかな
固形薬剤作用物質のＭ、腸適用のためにも非常に好適で
ある。

ゲルに溶解している薬剤作用物質として、たとえば潰瘍
性副作用を有する鎮痛−抗リューマチ作用物質、抗生物
質、エルゴット化合物、β−受容体ブロッカ−、プロス
タグランノン、プロスタサイクリン、心臓作用性グリコ
シド、薬学作用性ペプチドまたは殊にステロイドホルモ
ンを使用することができる。

適当な鎮静−抗リューマチ剤は、たとえばフェニルブタ
シン、オキシフェニルブタシン、インドメタシ：ｙ　（
Ｉｎａｏｍｅｔｈａｃｉｎ　）、ナプロキセン（ＩＪａ
ｐｒｏｘｅｎ　）　、イブプロプｘ　７　（よりｕｐｒ
ｏｆｅｎ　）等である。

適当な抗生物質は、とりわけペニシリン、テトラサイク
リンまたはストレプトマイシンである。

適当なβ−受容体ブロッカ−は、たとえばビンビロール
（Ｐｉｎｄｏｌｏｌ　）、　メビンドロール（Ｍｅｐｉ
ｎｄｏｌｏｌ　）またはプロプラノロー　／Ｉ／　（Ｐ
ｒｏｐ−ｒａｎＯｌｏｌ　）である。

適当なプロスタグランジンまたはプロスタサイクリンは
、たとえばイロプロスト（Ｉｌｏｐｒｏｓｔ）またはニ
ルプロス１−　（Ｎｉ１ｅｐｒｏｓｔ　）である。

適当な心臓作用性グリコシドは、たとえばクギタリスグ
リコシドまたはストロファントシ′ドである。

適当な薬学作用性ペプチドは、とりわけり、　ＨＲＨ（
黄体形成ホルモン放出ホルモン）のようなゴナドトロピ
ン作用性ペプチドである。

適当なステロイドホルモンは、殊にニストロダン、ゲス
タゲン、アンｌ−″ａゲンまたは同化作用性性ホルモン
、たとえばエストラジオールおよびそのエステル、即ち
パレリアン酸エステル、安息香酸エステルまたはウンデ
シル酸エステル、エチニルエストラジオールのようなエ
ストロゲン、ノルエチステロンアセテート、レゼノルゲ
ストＶ　ル（ＬｅＶＯｎＯｒｇ（３８ｔｒ８１　）、グ
ロルマジノンアセテート、シブロチロンアセテート（Ｃ
−ｙｐｒｏｔｅｒｏｎａｃｅｔａｔ　）、ダンゲストＬ
／　ル（Ｄｅｓｏ−ｇｅｓｔｒｅｌ　）または−ゲスト
デン（Ｇｅ５ｔｏｄθｎ）のようなゲスタゲン、テスト
ステロンおよびそのエステル（プロピオン酸エステル、
ウンデシル酸エステル等）のようなアンドロダンおよび
メタアンドロステノロン、ナンドロロン（Ｎａｎｄ−ｒ
ｏｌｏｎ　）およびそのエステルのような同化作用物質
である。

適用剤中に含有する薬剤作用物質の量は、当然その有効
性およびその吸収性に依存し、個々の場合に常法で確か
めねばならない。

泉水溶性薬剤作用物質は、水およ、び増粘剤から成るゲ
ルに溶解することができる。

本発明による適用剤は、特に水に難ｍ性の薬剤作用物質
の経腸適用のために定められているので、作用物質の溶
解のために使用されるゲルは、特に増粘剤、生理的に懸
念のない高沸点有機溶剤および場合により水から成る。

場合により含水の溶剤は、薬剤作用物質を溶解するため
に十分に親油性でなければならないが、他面ｆは所望の
作用物質運搬を可能にするために十分な親水性をも有し
なければならない。適当な箔押■よ、たとえばノメチル
ホルムアミドまたは特に多価アルコールまたは多価エー
テルである。多価アルコールまたは多価エーテルとして
たとえば仄のものが挙げられる：エチレングリコール、
プロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、シメチルイソノルビド（＝３．６−シメトキシ
ーフロ［３，２−ｔ）］フラン）、ジエチレングリコー
ルおよびそのエーテル（”　Ｒ′６ｍｐｐ“、Ｄｒ。

０ｔｔｏ　　−ＡｌｂｒｌＣｈｔ　　Ｎｅｕｍｉｉｌｌ
ｅｒ　：　　Ｒδ’、ｐｐｓ　　ＣｈｅｍｉｅＬｅｘｉ
ｋｏｎ　１第７版、１９７２年、Ｆｒａｎｃｋｈ　ａｃ
ｈｅｖｅｒｌａｇｓｈａｎｄｌｕｎｇ　Ｓｔｕｔｔｇａ
ｒｔ　１ＢｕｎｄｅｓｒｅｐｕｂｒｉｋＤｅｕｔｓｃｈ
ｌａｎｄ参照、８１４８１５）または６００までの分子
量を有するポリエチレングリコール（’　Ｒｉ；ｍｐｐ
−１２７５０２７５１）。溶剤の親水性は水の添加によ
り高めることができる。他面において、溶剤の親水性は
、非極性油、たとえば名称セテオール（ａｅｔｉｏｌ（
Ｒ）　）で公知の長鎖脂肪酸のエステル（“Ｒｉ：ｉｍ
ｐｐ“５３９）の添加により高められる。

本発明による適用剤はもちろん、ゲル形成のために必要
な増粘剤がその中で、たとえばカルボキシメチルセルロ
ースがノメチルインンルビット中のように膨＠可能であ
るときにのみ無水溶剤を含有していてもよい。他の場合
には、溶剤に、増粘剤の膨潤が可能でちるような量の水
を添加しなければならない。

増粘剤（”　Ｒ’６ｍｐｐ　”　３７９２　）として；
ま、ガレヌス製剤中でゲル形成のために通常使用される
膨潤剤が使用される。増粘剤としては、たとえば次のも
のが挙げられる；寒天、ゼラチン、アラビアゴム、ペク
チン等のような天然の有機増粘剤、カルボキシメチルセ
ルロースまたはセルロースエーテルのような変えられた
有機天然物質、またはポリアクリル化合物、ビニルポリ
マーまたはポリエーテルのような完全合成有機増粘剤。

特に有利な増粘剤は、たとえばカルゼポー／Ｌ／　（Ｃ
ａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）　）または力／Ｌ／　Ｎキシメチ
ルセルロースである。

増粘剤は、生じたゲルがもはや流動性でないように配量
される。

薬剤作用物質を含有するゲルは本発明による適用剤の内
部層を形成するが、適用剤の外部層は架橋されたシリコ
ーンエラストマーから成る。シリコーンエラストマーと
しては特に付加架橋されたＲＴｖ系が使用されるが、こ
れは縮合架橋されたＲＴＶ系も使用しつる事を排除諷す
るものではない。二成分系（Ｕｌｌｍａｎｎｓ　Ｋｎｃ
ｙｋ−１ｏｐｅｄｉｅ　ｄｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ
ｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　％第４版、第２１巻（１９８２年）
、見出し語−８ｉｌｉｃｍｎｅ　−第５１１ページ以降
参照）が有利である。このような二成分系はたとえば次
のものから成る二３００〜２０００の平均分子量を有するポリツメチル水素シロキチン１〜１０重量％２．４，６．８−テトラメチル−２゜４．６．８−テトラビニルシクロテトラシロキチン　　　　　１〜１０重量％白金触媒　
　　　　　１０〜１００　ｐｐｍおよび平均分子＠３ｏ
’ｏｏ〜２００００のビニル末端封鎖されたポリジメチ
ルシロキナンＯ通常２つの成分を形成し、第１の成分はポリ・ジメチル
水素シロキチンおよびビニル末端封鎖されたポリジメチ
ルシロキサンの一部を含有する。

第２の成分は、ビニル末端封鎖されたポリジメチルシロ
キチンの残り、２，４，６．８−テトラメチル−２，４
，６，８−テトラビニルシクロテトラシロキチンおよび
触媒を含有する。

適当な白金触媒は、たとえば２，４，６．８−テトラメ
チル−２，４，６，８−テトラビ、ニルーシクロテトラ
ンロキサニル白金でちる。

ポリジメチル水素シロキサツ、ビニル末端封鎖されたポ
リジメチルシロキサンおよび２，４．６，８−テトラメ
チル−２，４，６，８−テトラビニルシロキチンの量比
を変えかつテリメチル水素シロキサンおよびビニル末端
封鎖さ几たポリジメチルシロキサンの鎖長を変えること
ニＪ：Ｉ）、シリコーンエラストマーの架橋分子長は広
い範囲で変えることがＱ＠る。これにより、本発明によ
る、極めて種々の拡散係数を有する薬剤作用物質の経腸
適用剤を製造し、こうして作用物質の最適放出速度が達
成されるように調製する事ができる。

架橋度は、架橋点間の経験的だ確かめられた分子量（＝
　ｎｅｔｗｏｒｋ　ｃｈａｉｎ　ｌｅｎｇｔｈ　）を１
７０キチン単位の分子量で割る事による架橋指数（Ｎｅ
ｔｚｂ□ｇｅｎｌＫｎｇｅ　）の測定により確かめるコ
吉ができる。架橋点間の分子量を経験的に確かめるのは
、トレロアール（’ｒｒｅ１ｏａｒ　）の刊行物：ザフ
イジクス　オブ　ラバー　エラスティシティ（Ｔｈｅ　
Ｐｈｙｓｉｃｓ　□ｆ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｋ１５ｔｉｃｉ
ｔｙ　；Ｃ１ａ−１−ｅｎｄｏｎ　Ｐｒｅｅｓ　０ｘｆ
ｏｒａ　）　１９７５年、第１４２ぺ−りに記載された
方法により行なうことができる。

一般に、２０〜５００の架橋指数を有するシリコーンエ
ラストマーを選択するのが有利であり、特にステロイＰ
ホルモンでは５０〜２５０の架橋指数を有するシリコー
ンエラストマーが有利である。

本発明による適用剤の製造のためには、成分混合物を薬
剤作用物質を含有するゲルの１／３〜３重量部と密に混
合して、ゲル相は約５μ・−５００μの小滴大きさで分
散されているようにし、かつ０．５〜５　ｍｍ厚さのシ
ートが生じるように４０〜１００℃で硬化される。

皮膜方向でその外項界面を通る本発明による適用剤（以
下“秦”と呼称する）からの作用物質運搬は、湿度勾配
０１ｓ／Ｃａｓにより惹起され（Ｃ１ｓ　＝系の内部濃
度、Ｃａθ＝系′の外部濃度）、境界面Ａ、時間ｔ、銀
濃度１ｓおよび拡散係数りの関数として記載される：Ｑｌ、　＝　ｆ　（Ａ、　ｔ、　Ｃｉｓ、　Ｄ　）。

この巨視的考察は、系内部のゲル／シリコーン境界面の
微視的考察にもあてはまる。外部相に対する内部層の境
界面χにより、濃度勾配のために、作用物質は系の外部
境界面の方向へ拡散する。

外部層中での作用物質の拡散係数Ｄ′、拡散路の長さ１
および内部相と外部相の間の境界面の大きさＡ′が、系
の内部での作用物質運搬を定める：　ｑｔ：　ｆ　（Ａ
、　ｔ、　１．　Ｄ’）。

大きさＸは系中での小滴分配に依存し、処理、ｅラメー
タにより容易に調節できる。従って、比Ａ′／Ａを広い
範囲、たとえば２５〜５００にわたって変えることによ
１ハ系の作用物質放出を変えることが１きる。

さらに、一般的関数式：Ｑｔ＝ｆ（Ａ′／Ａ、ｔ、Ｃ，
Ｌａ、Ｄ’／Ｄ）から、放出液更は拡散係数Ｄ′（＝系
内部での拡散）を変えることにより達成可能であること
は明らかになる。拡散係数Ｄ′を変えるのは、目的とす
るシリコーンゴム相の構成により達成される。

架橋度の増加につれて、網目構造中の“自由体積″は減
少し、拡散抵抗は増加する。

因子Ａ′およびＤ′の容易な可変性により他の系に比し
て著しい利点が生じる：これらは作用物質放出を調節す
るための互いに独立の量である。

膏薬を製造するためには、たとえば本発明による適用剤
の小円板をアルミニウム被覆された支持シート上へ硬化
させ、支持シートに適用剤のまわりに接着剤を設け、保
護シートを封止することができる。

次の実施例を用いて、本発明を詳述する。

実施例例ＩＡ）作用物質含有ゲル相の調！！ニジメチルジグリコール２２．５５　ｇを有する８７％の
グリセリン２２．５５　ｊｊおよび蒸留水５．６４１か
ら成る混合物中にエストラ、フォール−１フーパレリア
ナート３０（１１５１を溶解する。溶液を、室温で力／
Ｌ／　Ｎポー／Ｉ／　（０ａｒｂＯｐＯ１）（Ｒ）　９
３４１．１３　ｆｌで攪拌しながら増粘する。完全なゲ
ル形成ならびに生理学的ＰＨ比の調節のために、約１ｎ
−力性ソーダ溶１ｆｆｉｐＨ５，ｏに調節する。

Ｂ）シリコーンエラストマー相の調製：攪拌装置を有す
る気密に密閉可能な反応容器中で１、ビニル末端封鎖さ
れたジメチルポリシロキサン（平均分子量６ｏｏｏ）４
ｓ、ｓｏｇ、ｚ。

４．６．８−テトラメチル−２，４，６，８−テトラビ
ニル−テトラシクロシロキチン０．４２１および３５０
〜５００の平均分子量を有するポリツメチル水素シロキ
チン２．９９　ｇおよび白金触媒（２，４，６，８−テ
トラメチル−２゜４．６．８−テトラビニル−テトラシ
クロシロキサニル白金のドルオール溶液の形で）　１５
ｐｐｍを混合する。

Ｃ）エストラジオール−１７−パレリアナートの経腸適
用剤の製造Ａ）により製造されたゲル相をシリコーンエラストマー
相に添加し、混合物を真空下（１００トル）に２０分間
１２５０　ｒ、ｐ、ｍで攪拌する。

その後、得られた分散液をＩＱｃｒｎの表面積および１
．５ｍｍの深さの円板形のシート型中で６０℃で、１時
間硬化する。

例２Ａ）作用物質含有ゲル相の調製ニジメチルジグリコール８．５，９．セチオール（Ｃｅｔ
ｉｏｌ）（Ｒ）　ＨＫ　８．５　ｐ　１蒸留水４．０，
９，８７％のグリセリン２０１、ポリグリコール（分子
量４００　）　１．０．９およびｐ　Ｈ９，Ｑの緩衝液
３．０ゴから成る混合物中に、テストステロン５００■
を溶解する。この溶液をカルゼボール（Ｃａ−ｒｂｏｐ
ｏｌ　）（Ｒ）　９３４　　ｏ、ｓ　５　ｇで攪拌しな
がら増粘する。

Ｂ）シリコーンエラストマー相の調製。

攪拌装置を有する気密密閉可能な反応容器中で、ビニル
末端封鎖されたジメチルポリシロキサン（平均分子量６
ｏｏｏ’）ｓｌ、３７．ｐ、２゜４．６．８−テトラメ
チル−２，４，６，８−テトラビニル−テトラシクロシ
ロキチン０．９３ｙおよび３５０〜５００の平均分子量
を有するポリジメチル水素シロキチン０．９１４　Ｆお
よび白金触媒（２，４，６，８−テトラメチル−２，４
，６，８−テトラビニル−テトラシクロシロキサニル白
金のドルオール溶液の形１）１５ｐｐｍを混合する。

Ｃ）テストステロンの経腸適用剤の製造：Ａ）により製
造されたゲル相をシリコーンエラストマー相に添加し、
混合物を真空下（１ｏ。

トル）に２０分間１２５０　ｒ、１）、ｍ、　Ｍ攪拌す
る。

その後、得られた分散液を１０ｃｒｎの表面積および１
．５ｍｍの深さの円板形のシート型中で６０℃で１時間
硬化する。

例３Ａ）作用物質含有ゲル相の調製：無水のグリセリン１０．６８　、！ｉ＋、セチオール（
Ｒ）ＨＥ　４９．９　Ｆ！、蒸留水８．９３　ｆｊから
成る混合物中に、エストラ、フォール０．８ｇを溶解す
る。この溶液をカルゼポール（Ｒ）９３４　１．８４．
９で攪拌しながら増粘する。ゲル構造の改良および生理
学的条件の調節のために、約１ｎ−力性ソーダ溶液でｐ
　Ｈ５，０に調節する。

Ｂ）シリコーンエラストマー相の調製：攪拌装置を有す
る気密密閉可能な反応容器中で、ビニル末端封鎖された
ジメチルポリシロキチン（平均分子量６０００）８２．
４０Ｊ、２゜４．６．８−テトラメチル−２，４，６，
８−テトラビニル−テトラシクロシロキサン０．４２ｇ
および３５０〜５００の平均分子量を有するポリジメチ
ル水素シロキチン２．９９．９および白金触媒（２、４
、’６　、８−テトラメチル−２゜４．６．８−ｆトラ
ビニル−テトラシクロシロキナニル白金のドルオール溶
液の形で）　１ｓｐｐｍを混合する。

Ｃ）エストラジオールの経腸適用剤の製造：Ａ）により
製造されたゲル相をシリコーンエラストマー相に添加し
、混合物を真空下（１００トル）に２０分間１２５０　
ｒ、ｐＪｎ、で攪拌する。その後、得られた分散液を１
０−の表面および０．９ｒｎ！ｒＬの深さの円板形のシ
ート型中で６０℃で１時間硬化する。

例４Ａ）作用物質含有ゲル相の調製：蒸留水５．０　ｇ　、無水のグリセリン５．０９および
ジメチルジグリコール１５．Ｏｆｊから成る混合物中に
、軽く加熱しながら（約４５℃）ポリグリコール（分子
量６０００　）　５．ＯＦを溶解する。

冷却後、微結晶性リズリド（Ｌｉ５ｕｒｉａｅ）塩基０
．１９を混入する。作用物質の３０％が不溶のままであ
る。

パッチをカルゼボール（Ｒ）９３４　１．ｏｐで攪拌し
ながら増粘し、約Ｉｎ−力性ソーダ溶液でｐ　Ｈ５，０
に調節する。

Ｂ　）シ！Ｊコーンエラストマー相の調製：攪拌装置を
有する、気密密閉可能な反応容器中で、ビニル末端封鎖
されたジメチルポリシロキサン（平均分子量６０００　
）　５６．９１　ｇ、２．４，６．８−テトラメチル−
２，４，６，８−テトラビニル−テトラシクロシロキサ
ン０．０９１１および３５０〜５００の平均分子量を有
するポリジメチル水素シロキチン１．０４１７および白
金触媒（２，４，６，８−テトラメチル−２，４，６，
８−テトラビニル−テトラシクロシロキサニル白金のド
ルオール溶液の形で）１５ｐｐｍを混合する。

Ｃ）リズリド塩基の経腸適用剤の製造；Ａ）により製造
されたゲル相をシリコーンエラストマー相に添加し、混
合物を真空下（１００トル）に２０分間１２５０　ｒ、
ｐ、ｍ、で攪拌する。

その後、得られた分散液を円板形のシート型中で６０℃
で、１時間硬化する。

例５Ａ）作用物質含有ゲル相の調製：ジメテルイソソルビド（ＤＭＩ、Ａｔ１ａｓ−Ｃｈｓ　
−ｍｉｅ社製品、Ｄ　−４３００Ｅｓ５ｅｎ在）　４９
．５２ｇ中にエストラジオール２．７６　ｆｉを溶解す
る。

攪拌しながら、ヒドロキシプロピル−セルロース（Ｋ’
１ｕｃｅｌ（Ｒ）Ｇ　Ｆ　）　（Ｈｅｒｋｕｌｅｓ　Ｇ
ｍｂＨ社製品、Ｄ　　２０５０　Ｈａｍｂｕｒｇ在）　
２．７２　、！９を加える。

室温で４時間攪拌した後、ゲルが得られる。

Ｂ）シリコーンエラストマー相の調製：攪拌装置を有す
る気密密閉可能な反応容器中で、ビニル末端封鎖された
ジメチルポリシロキサン（平均分子量６ｏｏｏ）４７．
１４．ｇ、２゜４．６．８−テトラメチル−２，４，６
，８−テトラビニル−テトラシクロシロキサン０．５５
ダおよび３５０〜５００の平均分子量を有するポリジメ
チル水素シロキサン２．３１．９および白金触媒（２，
４，６，８−テトラメチル−２゜４．６．８−テトラヒ
ニルーテトラシクロシロキサニル白金のドルオール溶液
の形テ）１５ｐｐｍを混合する。

Ｃ）エストラジオールの経腸適用剤の製造：Ａ）により
製造されたゲル相をシリコーンエラストマー相に添加し
、混合物を真空下（１００トル）に２０分間１２５０　
ｒ、ｐ、ｍ、で攪拌する。その後、得られた分散液を１
０ｃｒｎの表面積およびＱ、５　ｍｍの深さの円板形の
シート型中で６０℃で１時間硬化する。

Claims

【特許請求の範囲】１、薬剤作用物質が少なくとも５０％、架橋されたシリ
コーンエラストマー中に微細分散で分配されている非流
動性で生理的に懸念のないゲル中に溶解されていること
を特徴とする、薬剤作用物質の経腸適用剤。２、薬剤作用物質がステロイドホルモン、エルゴット化
合物、β−受容体ブロッカー、プロスタグランジン、プ
ロスタサイクリン、心臓作用性グリコシドまたは薬学的
に有効なペプチドである、特許請求の範囲第１項記載の
薬剤作用物質の経腸適用剤。３、薬剤作用物質がステロイドホルモンである、特許請
求の範囲第２項記載の薬剤作用物質の経腸適用剤。４、ゲルが増粘剤を含有する、場合により多価アルコー
ルまたは多価エーテルの含水液体である、特許請求の範
囲第１項から第３項までのいずれか１項記載の薬剤作用
物質の経腸適用剤。５、架橋されたシリコーンエラストマーが付加架橋され
たシリコーン−冷エラストマーである、特許請求の範囲
第１項から第４項までのいずれか１項記載の薬剤作用物
質の経腸適用剤。６、架橋されたシリコーンエラストマーが２０〜５００
の架橋指数を有する、特許請求の範囲第１項から第５項
までのいずれか１項記載の薬剤作用物質の経腸適用剤。７、架橋されたシリコーンエラストマーが５０〜２５０
の架橋指数を有する、特許請求の範囲第１項から第６項
までのいずれか１項記載の薬剤作用物質の経腸適用剤。８、薬剤含有ゲルを架橋されたシリコーンエラストマー
の形成のために必要な成分中へ懸濁させ、得られた懸濁
液を硬化させる事を特徴とする、薬剤作用物質の経腸適
用剤の製法。