PL193104B1 - Sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu - Google Patents

Sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu

Info

Publication number
PL193104B1
PL193104B1 PL326069A PL32606997A PL193104B1 PL 193104 B1 PL193104 B1 PL 193104B1 PL 326069 A PL326069 A PL 326069A PL 32606997 A PL32606997 A PL 32606997A PL 193104 B1 PL193104 B1 PL 193104B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
paracetamol
solution
innocent
qsp
solutions
Prior art date
Application number
PL326069A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326069A1 (en
Inventor
Francois Dietlin
Daniele Fredj
Original Assignee
Scr Pharmatop
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9494820&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193104(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Scr Pharmatop filed Critical Scr Pharmatop
Publication of PL326069A1 publication Critical patent/PL326069A1/xx
Publication of PL193104B1 publication Critical patent/PL193104B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania stabilnych, ciek lych preparatów na bazie paracetamolu, znamienny tym, ze obejmuje rozpuszczenie paracetamolu w wodnym rozpuszczalniku zawieraj acym poliol lub rozpuszczalny w wodzie alkanol, dodanie srodka przeciwrodnikowego lub akceptora wolnych rod- ników, ustawienie za pomoc a buforu warto sci pH w zakresie 4-8, usuni ecie tlenu (odtlenienie) po- przez barbotowanie oboj etnego gazu, sterylizacj e na ciep lo otrzymanego w ten sposób roztworu do iniekcji. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów przeciwbólowych, na bazie paracetamolu, ewentualnie w połączeniu z pochodną środka znieczulającego.
Od wielu lat wiadomo, a zwłaszcza z artykułu J.E. Fairbrother'a, zatytułowanego Acetaminophen, który ukazał się w Analitycal Profiles of Drug Substances (1974), tom 3, str. 1-109, że paracetamol umieszczony w wilgotnym środowisku i a fortiori również kiedy znajduje się on w roztworze wodnym, jest podatny na hydrolizę z wytworzeniem p-aminofenolu, który następnie degraduje się do chinonoiminy. Szybkość degradacji paracetamolu zwiększa się wraz ze wzrostem temperatury i pod wpływem światła.
Ponadto, obszernie została już opisana niestabilność paracetamolu w roztworze wodnym, w zależności od pH roztworu. L tak, zgodnie z artykuł em Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol (K.T.Koshy i J.L. Lach, J.Pharm.Sci., 50, (1961), str.113-118), paracetamol w roztworze wodnym odznacza się niestabilnością, którą tłumaczy się, przede wszystkim hydrolizą, zarówno w środowisku kwaśnym jak i zasadowym. Degradacja ta jest minimalna przy wartości pH około 6, przy czym w tym przypadku półokres degradacji osiąga wartość 21,8 lat, w temperaturze 25°C.
Zastosowanie prawa Arrhenius'a z pomocą stałej reakcji specyficznej, określonej przez tych autorów, prowadzi do wyliczenia czasu około 19 miesięcy dla zaobserwowania obniżenia się o 5% miana paracetamolu w roztworze wodnym o optymalnym pH, przechowywanym w temperaturze 25°C. Niezależnie od hydrolizy, cząsteczka paracetamolu podlega innemu rodzajowi rozkładu, poprzez tworzenie chinonoiminy, podatnej na polimerazację prowadzącą do azotowanych polimerów.
Polimery te, a zwłaszcza N-acetylo-p-benzochinonoimina, zostały opisane poza tym, jako toksyczne metabolity paracetamolu, a zwłaszcza cytotoksyczne i hemolityczne. Rozkład tych metabolitów w środowisku wodnym jest jeszcze bardziej złożony i powoduje powstawanie p-benzochinonu oraz hydrochinonu (D.Dahlin J. Med.Chem., 25 (1982) 885-886).
Przy aktualnym stanie wiedzy i mając na uwadze wymagania rzeczywistej jakości, wynikające z przepisów farmaceutycznych, stabilność paracetamolu w roztworze wodnym, jest z tego punktu widzenia niewystarczająca i nie pozwala na wytwarzanie ciekłych kompozycji farmaceutycznych, nadających się do iniekcji. I w konsekwencji, wprowadzenie paracetamolu w postaci cieczy farmaceutycznych, a zwłaszcza nadających się do iniekcji, nie zostało rozwiązane.
Publikacja WO- 95 23-595 opisuje ciekłą stężoną kompozycję farmaceutyczną paracetamolu zawierającą główny składnik w ilości od 1% do 50%. Kompozycja ma postać kapsułek do podawania dojelitowego, nie nadaje się do iniekcji.
Opis patentowy US nr 5 474 757 przedstawia kompozycję wodną na bazie paracetamolu z użyciem diallilosulfonu do zahamowania produkcji szkodliwych metabolicznych pochodnych paracetamolu powstających przy jego degradacji.
Przeprowadzono pewną ilość badań, mających na celu ograniczenie degradacji paracetamolu w roztworze wodnym. I tak, w artykule zatytułowanym Stabilization by ethylenediaminetetraacetic acid of amid and other groups in drug compounds (Q.G.Fogg i A.M.Summan, J.Clin. Pharm. Ther., 17 (1992) 107-109), wskazuje się, że w roztworze wodnym paracetamolu o stężeniu 0,19% występuje pewna ilość p-aminofenolu, który stanowi produkt hydrolizy paracetamolu, która dochodzi do 19,8% wyjściowej zawartości paracetamolu, po 120 dniach przechowywania w ciemności. Wprowadzenie EDTA w ilości 0,0075%, ogranicza tę degradację do 7%. Ponadto, w wyniku destylacji alkalicznego roztworu paracetamolu uzyskuje się 15% amoniaku, w obecności 1000 ppm kwasu askorbinowego lub pod nieobecność kwasu askorbinowego. W istocie, kwas askorbinowy wykazuje zadawalające własności dla tego typu stabilizacji. Jednakże, wystawiony na działanie silnego światła, wodny roztwór paracetamolu zawierający 1000 ppm kwasu askorbinowego, wytwarza, pomimo tego dodatku, amoniak z wydajnością 98%. Za to, wprowadzenie EDTA (0,0075%) do tego roztworu ogranicza degradację i wydajność amoniaku nie przekracza 14%.
Pomimo tych wszystkich wysiłków, nie było możliwe wytworzenie wodnych roztworów paracetamolu, a zwłaszcza roztworów nadających się do iniekcji, których stabilność mogłaby być gwarantowana.
Celem niniejszego wynalazku jest rozwiązanie tego problemu w sposób dogodny i zadawalający. Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu, zawierających paracetamol w rozpuszczalniku wodnym z dodatkiem środka przeciwrodnikowego. Rozpuszczalnikiem wodnym może być woda lub poza tym mieszaniny wodne składające się
PL 193 104 B1 z wody i poliolu, takiego jak glikol polietylenowy (PEG) 300, 400, 1000, 1540, 4000 lub 8000, glikol propylenowy lub tetraglikol. Można również stosować rozpuszczalny w wodzie alkanol, taki jak na przykład etanol. Stabilność tych roztworów nie jest uwarunkowana tylko wyborem nośnika. Jest ona również zdeterminowana innymi parametrami, takimi jak nastawienie właściwej wartości pH, wyeliminowanie tlenu rozpuszczonego w nośniku oraz dodatkiem środka przeciwrodnikowego lub łapacza wolnych rodników.
Eliminację tlenu rozpuszczonego, dogodnie prowadzi się przez barbotowanie gazu inertnego, korzystnie barbotowanie azotu.
Odpowiedni środek przeciwrodnikowy wybiera się spośród pochodnych kwasu askorbinowego, pochodnych zawierających co najmniej jedną tiolową grupę funkcyjną oraz liniowych lub cyklicznych polioli.
Pochodną kwasu askorbinowego, korzystnie jest kwas D-lub L-askorbinowy, askorbinian metalu alkalicznego, askorbinian metalu ziem alkalicznych lub rozpuszczalny w środowisku wodnym ester kwasu askorbinowego.
Łapaczem wolnych rodników, zawierającym tiolową grupę funkcyjną może być związek organiczny z szeregu alifatycznego, podstawiony jedną lub kilkoma grupami tiolowymi, taki jak cysteina, acetylocysteina, kwas tioglikolowy i jego sole, kwas tiomlekowy i jego sole, ditiotreitol, zredukowany glutation, tiomocznik, α-tiogliceryna, metionina oraz kwas merkaptoetanosulfonowy.
Poliolowym łapaczem wolnych rodników jest korzystnie liniowy lub cykliczny alkohol polihydroksylowany, taki jak mannit, sorbit, inozytol, izosorbid, gliceryna, glukoza i glikole propylenowe.
Spośród łapaczy wolnych rodników, których obecność jest konieczna dla stabilności paracetamolu, aktualnie faworyzowaną pochodną kwasu askorbinowego jest askorbinian sodowy. Pochodnymi o tiolowych grupach funkcyjnych, korzystnie są związki takie jak, cysteina, zredukowany glutation, N-acetylocysteina i kwas merkaptoetanosulfonowy.
Można dowieść, że korzystne jest połączenie kilku łapaczy wolnych rodników, pod warunkiem, że są one rozpuszczalne w wodzie i kompatybilne w stosunku do siebie. Szczególnie korzystnym łapaczem wolnych rodników jest mannit, glukoza, sorbit lub ponadto gliceryna, które można łączyć bez problemów.
Korzystne może być dodanie do preparatu jednego lub kilku czynników kompleksujących, dla zapewnienia lepszej stabilności cząsteczce, ze względu na to, że składnik aktywny jest wrażliwy na obecność śladowych ilości metali, ułatwiających jego degradację.
Czynnikami chelatującymi są na przykład kwas nitrylotrioctowy, kwas etylenodiaminotetraoctowy, kwas etylenodiamino-N,N'-dioctowy-N,N'-dipropionowy, kwas etylenodiaminotetrafosfoniowy, kwas 2,2'-(etylenodiamino) dimasłowy lub kwas etylenobis(oksyetylenonitrylo)-tetraoctowy oraz ich sole sodowe lub wapniowe.
Czynnik chelatujący ma również za zadanie skompleksowanie diwartościowych jonów, ewentualnie występujących, (miedź, cynk, kadm), które mają niekorzystny wpływ na przemianę postaci podczas okresu przechowywania.
Gazem, stosowanym do barbotowania roztworu dla usunięcia tlenu, może być azot lub ditlenek węgla lub ponadto gaz szlachetny. Korzystnym gazem jest azot.
Izotoniczność preparatu można uzyskać poprzez dodanie starannie dobranej ilości chlorku sodu, glukozy, D-fruktozy lub chlorku potasu, lub chlorku wapnia, lub glukonoglikoheptenianu wapnia, lub ich mieszanin. Korzystnym środkiem izotonizującym jest chlorek sodu.
Stosowanym buforem jest bufor kompatybilny dla podawania iniekcyjnego człowiekowi i którego wartość pH może być nastawiona w zakresie 4-8. Korzystnymi buforami są bufory octanowe lub fosforanowe metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Szczególnie korzystnym buforem jest octan sodu, hydrofenofosforan, nastawione do wymaganej wartości pH za pomocą kwasu chlorowodorowego lub wodorotlenku sodu. Stężenie tego buforu może być w zakresie 0,1-10 mg/ml. Korzystne stężenie zawarte jest w zakresie 0,25-5 mg/ml.
Ponadto, preparaty nadające się do iniekcji muszą być sterylne i musi być możliwa ich sterylizacja na ciepło.
Wiadomo, że przeciwutleniacze, takie jak glutation, w pewnych warunkach mogą się degradować [A. Fialaire i inni, J. Pharm. Biomed. Anal., tom 10, nr 6, str. 457-460 (1992)]. Stopień degradacji glutationu zredukowanego podczas sterylizacji na ciepło zmienia się w zakresie 40-77%, w zależności od utrzymywanej temperatury. Podczas przebiegu wymienionej sterylizacji, stosowne jest wprowadzenie środków zachowujących integralność tych przeciwutleniaczy. Wprowadzenie do wodnego roztworu
PL 193 104 B1 czynników kompleksujących, inhibituje degradację na ciepło pochodnych tiolowych, takich jak wymieniony glutation.
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku, korzystnie są kompozycjami nadającymi się do iniekcji. Stężenie paracetamolu w roztworze może zawierać się w granicach 2-50 mg/ml, jeśli chodzi o roztwory zwane rozcieńczonymi, to znaczy gotowymi do perfuzji drogą dożylną i w granicach 60-350 mg/ml, jeśli chodzi o roztwory zwane stężonymi, to znaczy gotowymi do perfuzji drogą dożylną lub domięśniową, bądź przeznaczone do rozcieńczania przed podawaniem perfuzyjnym. Korzystne stężenia wynoszą 5-20 mg/ml, dla roztworów rozcieńczonych i 100-250 mg/ml dla roztworów stężonych.
Tak więc przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnych, ciekłych preparatów na bazie paracetamolu, obejmujący rozpuszczenie paracetamolu w wodnym rozpuszczalniku zawierającym poliol lub rozpuszczalny w wodzie alkanol, dodanie środka przeciwrodnikowego lub akceptora wolnych rodników, ustawienie za pomocą buforu wartości pH w zakresie 4-8, usunięcie tlenu (odtlenienie) poprzez barbotowanie obojętnego gazu, sterylizację na ciepło otrzymanego w ten sposób roztworu do iniekcji.
Kompozycje farmaceutyczne otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku mogą poza tym zawierać inny składnik zasadniczy, który wzmacnia właściwy efekt paracetamolu.
W szczególnoś ci kompozycje farmaceutyczne otrzymane sposobem według wynalazku mogą zawierać środek przeciwbólowy o działaniu centralnym, taki jak na przykład środek znieczulający na bazie morfiny.
Środek znieczulający na bazie morfiny wybiera się spośród pochodnych morfiny ekstrakcyjnej, półsyntetycznej lub środek znieczulający na bazie morfiny wybiera się spośród pochodnych morfiny ekstrakcyjnej, półsyntetycznej lub syntetycznej oraz pochodnych piperydynowych, wybranych spośród związków takich jak, ale bez ograniczania się do nich, buprenorfina, ciramadol, kodeina, dekstromoramid, dekstropropoksyfen, hydrokodon, hydromorfon, ketobemidon, lewometadon, leworfanol, meptazinol, metadon, morfina, nalbufina, nikomorfina, dizocyna, diamorina, dihydrokodeina, dipipanon, metorfan, dekstrometorfan.
Korzystnymi pochodnymi na bazie morfiny są siarczan kodeiny lub chlorowodorek morfiny.
Stężenie kodeiny lub pochodnej kodeiny, wyrażone jako zawartość kodeiny, zawiera się w zakresie 0,2-25% stężenia paracetamolu. Korzystną pochodną kodeiny jest siarczan kodeiny. Korzystne jego stężenie zawarte jest w zakresie 0,5-15% stężenia paracetamolu.
Stężenie morfiny lub pochodnej morfiny, wyrażone jako zawartość morfiny, zawiera się w zakresie 0,05-5% stężenia paracetamolu. Korzystną pochodną morfiny jest chlorowodorek morfiny. Korzystne jego stężenie zawarte jest w zakresie 0,5-15% stężenia paracetamolu.
Kompozycja otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku może również zawierać środek przeciwzapalny, typu AINS, a zwłaszcza pochodną kwasu fenylooctowego. Przykładem takich środków jest ketoprofen, flurbiprofen, kwas tiaprofenowy, kwas 2-(a,a,a-trifluoro-m-toluidyno) nikotynowy, diklofenak lub naproksen.
Kompozycje otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku mogą również zawierać dodatkowo środek przeciwwymiotny, bądź o centralnym działaniu organoleptycznym, taki jak haloperidol lub chloropromazynę lub metopimazynę lub o działaniu gastrokinetycznym, taki jak metochlopramid lub domperidon lub poza tym środek serotoninergiczny.
Kompozycje otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku mogą również zawierać dodatkowo lek przeciwpadaczkowy, taki jak walproinian sodu, chlonazepan, karbamazepina lub fenytoina.
Kompozycje otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku mogą również kortykosteroid, taki jak na przykład prednison, prednisolon, metyloprednison, deksametezon, betametazon lub ich estry.
Możliwe jest również łączenie paracetamolu z tricyklicznym środkiem przeciwdepresyjnym, takim jak amitriptylina, imipramina, chlomipramina.
Stężenia środków przeciwzapalnych mogą być w zakresie 0,100-0,500 g na 1,00 ml preparatu.
Dla roztworów stężonych
Wyrażona procentowo ilość stosowanej wody stanowi, korzystnie, więcej niż 5% objętości końcowej, a zwłaszcza zawiera się w zakresie 10-65%.
Wyrażona procentowo ilość stosowanego glikolu propylenowego stanowi, korzystnie, więcej niż 5%, a zwłaszcza zawiera się w zakresie 20-50%.
PL 193 104 B1
Stosowanym PEG, korzystnie jest PEG 300, PEG 400, PEG 1000, PEG 1540 lub PEG 4000. Stosowane stężenia zawierają się w zakresie 10-60% wagowych. Szczególnie korzystne są PEG 300 i PEG 400. Korzystny zakres stęże ń wynosi 20-60%.
Stężenia etanolu stanowią 0-30% objętości końcowej, a korzystnie 0-20%.
Stosowane stężenia tetraglikolu nie przekraczają 15%, ze względu na maksymalne ilości, podawane codziennie pozajelitowo, to znaczy 0,7 ml/kg wagi ciała.
Stężenie gliceryny zmienia się w zakresie 0,5-5%, w zależności od lepkości kompatybilnego środowiska, mając na uwadze sposób podawania.
Dla roztworów rozcieńczonych
Wyrażona procentowo ilość stosowanej wody stanowi, korzystnie, nie więcej niż 20% objętości końcowej i zawiera się zwłaszcza w zakresie 25-100%.
Wyrażona procentowo ilość stosowanego glikolu, propylenowego stanowi, korzystnie 0-10%.
Stosowanym PEG, korzystnie jest PEG 300, PEG 400 lub PEG 4000, przy czym PEG 4000 jest preferowany.
Korzystny zakres stężeń wynosi 0-10%.
Stosowane stężenia tetraglikolu nie przekraczają 5%. Korzystnie zawierają się w zakresie 0-4%.
Stosowane stężenie kwasu askorbinowego lub pochodnej kwasu askorbinowego, korzystnie nie jest wyższe niż 0,05 mg/ml, a zwłaszcza zawiera się w zakresie 0,15-5 mg/ml. W praktyce mogą być stosowane wyższe stężenia, w granicach rozpuszczalności. Wyższe dawki kwasu askorbinowego lub pochodnej kwasu askorbinowego są podawane w celach prewencyjnych lub leczniczych.
Stężenie pochodnej tiolowej zawiera się w zakresie 0,001-30%, a korzystnie w zakresie 0,005-0,5% w przypadku roztworów rozcień czonych i 0,1-20% w przypadku roztworów stężonych.
Wartość pH roztworu, korzystnie, nastawia się mając na uwadze optymalną stabilność paracetamolu w wodnym roztworze, to znaczy na wartość pH około 6.
Przygotowana w ten sposób kompozycja może być konfekcjonowana w ampułki szklane zapieczętowane lub w buteleczki szklane korkowane lub w buteleczki z polimeru, takiego jak polietylen lub w mię kkie woreczki z polietylenu, z polichlorku winylu lub polipropylenu.
Kompozycja otrzymana sposobem może być sterylizowana na drodze obróbki termicznej, na przykład w temperaturze 121°C, w ciągu 20 minut lub na drodze filtracji sterylizującej.
Aktualnie preferowane kompozycje według niniejszego wynalazku mają następujący skład:
Roztwory stężone
Składnik Roztwór iniekcyjny samego paracetamolu (na ml) Roztwór iniekcyjny paracetamolu w połączeniu ze związkiem na bazie morfiny (na ml)
Kodeina Morfina
Paracetamol 0,160 g 0,160 g 0,160 g
Siarczan kodeiny 3H2O - 0,0036 g -
Chlorowodorek morfiny 3H2O - - 0,0037 g
Glikol propylenowy 0,270 ml 0,270 ml 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml 0,360 ml 0,360 ml
Octan sodu 0,002 g 0,002 g 0,002 g
Zredukowany glutation 0,002 g 0,002 g 0,002 g
1N Kwas chlorowodorowy qsp pH 6,0* qsp pH 6,0* qsp pH 6,0*
Woda do preparatów iniekcyjnych qsp 1,000 ml qsp 1, 000 ml qsp 1, 000 ml
Azot qsp barbotowanie qsp barbotowanie qsp barbotowanie
* wskazana wartość pH jest wartością rzeczywistą. Została uzyskana na podstawie pomiaru za pomocą pehametru po rozcieńczeniu roztworu 1/5 wodą destylowaną. Pozorna wartość pH roztworu czystego jest inna.
PL 193 104 B1
Roztwór ten składający się z mieszaniny rozpuszczalników utworzonej z 30% glikolu propylenowego, 40% glikolu polietylenowego i 30% wody (roztwór nr 20), pozwala na rozpuszczenie około 200 mg/ml paracetamolu w temperaturze 20°C. Wybór stężenia 160 mg/ml, pozwala na całkowite uniknięcie ryzyka rekrystalizacji, a zwłaszcza w obniżonej temperaturze. W tych warunkach, objętość 6,25 ml wymienionego roztworu zawiera 1000 mg paracetamolu.
Roztwory rozcieńczone
Składnik Roztwór iniekcyjny samego paracetamolu Roztwór iniekcyjny paracetamolu w połączeniu z pochodną na bazie morfiny
Kodeina Morfina
Paracetamol 0,0125 g 0,125 g 0,125 g
Siarczan kodeiny 3H2O - 0,00018 g -
Chlorowodorek morfiny 3H2O - - 0,000019 g
Mannit 0,025 g 0,025 g 0,025 g
Dihydrat wodorofosforanu sodowego 0,0025 g 0,0025 g 0,0025 g
Chlorek sodu 0,0020 q 0,0020 g 0,0020 g
Etylenodiamino tetraoctan disodowy 0,0001 g 0,0001 g 0,0001 g
Kwas chlorowodorowy lub wodorotlenek sodu qsp pH 5,5 qsp pH 5,5 qsp pH 5,5
Woda do preparatów iniekcyjnych qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml qsp 1, 000 ml
Azot qsp barbotowanie qsp barbotowanie qsp barbotowanie
Kompozycje otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku znajdują terapeutyczne zastosowanie jako lek na bóle. W przypadku umiarkowanego bólu roztwory zawierają tylko paracetamol. W przypadku bólu ostrego, roztwory zawierają poza tym ś rodek znieczulają cy na bazie morfiny. Poza tym, roztwory paracetamolu mają własności przeciwgorączkowe.
Następujące przykłady stanowią ilustrację wynalazku, nie stanowiąc jego ograniczenia.
P r z y k ł a d 1
Określenie optymalnej mieszaniny rozpuszczalników
1.1.- Roztwory stężone
Do mieszanin rozpuszczalników wprowadza się wzrastające ilości paracetamolu. Szybkość rozpuszczania paracetamolu wzrasta wraz ze wzrostem temperatury. Badania rozpuszczalności w różnych środowiskach przeprowadza się ogrzewając mieszaninę rozpuszczalników w temperaturze 60°C. Po całkowitym rozpuszczeniu paracetamolu, roztwory umieszcza się na 72 godziny w temperaturze 25°C i 4°C.
Uzyskane wartości rozpuszczalności są zestawione w tabeli poniżej:
Nr dośw. Woda (ml) Glikol propylenowy (ml) PEG 400 (ml) Etanol (ml) Tetra glikol (ml) Rozp. w temp. +4°C Rozp. w temp. +25°C
1 0,3 0,4 0,3 - - 110 130
2 0,4 0,3 0,3 - - 110 130
3 0,15 0,3 0,4 - 0,15 190 230
4 0,5 - 0,5 - - 110 150
5 0,4 0,3 0,2 0,1 - <110 120
6 0,5 0,3 0,1 0,1 - <100 130
7 0,4 0,4 0,1 0,1 - <100 150
PL 193 104 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
8 0,5 0,3 0,2 - - <100 120
9 0,6 0,3 0,1 - - <100 <100
10 0,5 0,4 0,1 - - <100 110
11 0,55 0,3 0,05 0,1 - <100 <100
12 0,45 0,4 0,05 0,1 - <100 120
13 0,65 0,3 0,05 - - <100 <100
14 0,55 0,4 0,05 - - <100 <100
15 0,4 0,4 0,2 - - <100 150
16 0,45 0,45 0,1 - - <100 110
17 0,4 0,2 0,4 - - 160 200
18 0,5 0,2 0,3 - - 100 160
19 0,5 0,1 0,3 0,1 - 100 190
20 0,3 0,3 0,4 - - 190 200
21 0,3 0,2 0,35 - 0,15 160 210
22 0,25 0,25 0,35 - 0,15 170 220
Rozpuszczalność w mieszaninie rozpuszczalników nie zawsze wzrasta z temperaturą. Wprowadzenie etanolu nie zwiększa rozpuszczalności.
Poza tym, ze względu na zjawisko przesycenia, które pojawia się w wymienionych roztworach, a zwłaszcza w środowiskach zawierających PEG, obserwuje się opóźnienie krystalizacji po schłodzeniu. W tych warunkach, roztwory te przetrzymuje się w ciągu 14 dni w temperaturze 20°C, a następnie po upływie tego czasu, dodaje się do tych roztworów, które nie nie zawierają kryształów, kryształy paracetamolu, w celu wywołania krystalizacji w roztworach, ewentualnie przesyconych. I w końcu, to roztwór nr 20 lub roztwór nr 3, wykazują najwyższą rozpuszczalność paracetamolu, zawartą w przedziale 160-170 mg/ml w zależności od temperatury.
1.2- Roztwory rozcieńczone
Do mieszaniny rozpuszczalników o temperaturze 30°C wprowadza się paracetamol w ilości znacznie przewyższającej granicę rozpuszczalności. Po wymieszaniu i schłodzeniu do temperatury 20°C, roztwory filtruje się. Zawartość paracetamolu w tych roztworach oznacza się przez pomiar absorbancji przy długości fali 240 nm, przy rozcieńczeniu 1/200 filtratu.
Wyniki są zestawione w tabeli poniżej.
Rodzaj roztworu (o ile nie wskazano inaczej, rozpuszczalnikiem głównym jest woda destylowana) Stężenie paracetamolu (mg/50ml)
Woda 720
Glukoza 5% 710
D-Fruktoza 4,82% 730
Mannit 7% 680
Sorbit 5% 685
Chlorek sodu 0,9% 615
Glukonoglikoheptanian wapniowy 10% 670
Roztwór Lestradefa (glukoza 5%, chlorek sodu 0,2%, chlorek potasu 0,15%, glukonoglikoheptanian wapniowy 1,1%) 730
PL 193 104 B1 cd. tabeli
1 2
Roztwór Ringer'a (chlorek sodu 0,7% chlorek potasu 0,1%, chlorek wapnia 0,013%) 730
Roztwór fosforanu Ringer'a (chlorek sodu 0,7%, fosforan monopotasowy 0,182%, chlorek wapnia 0,013%) 710
Roztwór octanu Ringer'a (chlorek sodu 0,7%, octan potasu 0,131%, chlorek wapnia 0,013%) 715
Mocznik 0,3 molowy 725
Rodzaj roztworu (następujące roztwory zostały wytworzone w roztworze Ringer'a) Stężenie paracetamolu (mg/50ml)
Czysty roztwór Ringer'a 735
+ PEG 4000 4%+glikol prop.1% + etanol 0,5% 905
+ PEG 4000 4%+glikol prop.1% + etanol 1,0% 905
+ PEG 4000 4%+glikol prop.1% + etanol 2,0% 930
Rodzaj roztworu (następujące roztwory zostały wytworzone w roztworze chlorku sodu 0,9%) Stężenie paracetamolu (mg/50ml)
Chlorek sodu 0,9% 615
+ tetraglikol 0,6% 640
+ tetraglikol 1,2% 680
+ tetraglikol 3,0% 720
+ PEG 4000 1,0% 630
+ PEG 4000 1,0% + tetraglikol 0,6% 660
+ PEG 4000 1,0% + tetraglikol 1,2% 710
+ PEG 4000 3,0% + tetraglikol 2,0% 950
Obecność PEG zwiększa rozpuszczalność paracetamolu.
Określono rozpuszczalność paracetamolu w mieszaninie PEG 4000 i roztworze chlorku sodu o stężeniu 0,9% w wodzie destylowanej, o stężeniach zmieniających się w zakresie 0-7%, w zależności od temperatury.
Wyniki są przedstawione w tabeli poniżej;
Stężenie PEG 4000 (%/obj.) w roztworze chlorku sodu 0,9% Objętość (ml) rozp. Wymagana do rozpuszczenia 1000 mg paracetamolu w zależności od temperatury
4°C 17°C 22°C 30°C 42°C
0% 130 92 80 65 42
1% 99 78 67 63 47
2% 91 72 63 59 45
3% 80 64 56 54 41
4% 82 62 57 49 36
5% 79 59 51 46 34
7% 78 61 48 42 30
PL 193 104 B1
4.1-Roztwory stężone
Składnik Ilość
Bez barbot. azotu Barbot. azotu
Paracetamol 0,160 g 0,160 g
Glikol propylenowy 0,270 ml 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml 0,360 ml
NaOH lub HCl 1N qsp pH 6,0 qsp pH 6,0
Azot qsp bez barbototowanie i napełnianie
Woda do prep. iniek. qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml
Przez roztwór nr 20, zawierający paracetamol o stężeniu 160 mg/ml, o wartości pH nastawionej na 6,0 za pomocą wodorotlenku sodu lub 1 N kwasu chlorowodorowego, barbotuje się azot lub nie barbotuje się azotu. Buteleczki napełnia się, pod azotem lub w atmosferze powietrza, 10 ml tych roztworów, starannie zakorkowuje się i zaciska, po czym sterylizuje się w autoklawie, w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut. Następnie, mierzy się za pomocą chromatografii cieczowej, udział procentowy pików drugorzędnych w stosunku do piku głównego paracetamolu, jak również intensywność różowego zabarwienia, poprzez pomiar absorbancji roztworu spektrofotometrią absorbcyjną, przy maksymalnej długości fali absorbcyjnej 500 nm.
Wyniki
Badany roztwór % pików drugorzędnych w stosunku do piku głównego paracetamolu Absorbancja roztworu przy 500 nm
W autoklawie bez azotu 0,054 0,08
W autoklawie pod azotem 0,036 0,03
Różnica zabarwienia roztworu pod azotem jest więc bardzo wyraźna. Dla zweryfikowania, czy roztwory paracetamolu o stężeniu 0% i 1% PEG, pozostają przezroczyste na zimno, zostały wytworzone następujące roztwory:
Składnik Roztwór bez PEG Roztwór z 1% PEG
Paracetamol 1 g 1 g
PEG 4000 1 g
Roztwór chlorku sodu o stężeniu 0,9% w wodzie qsp 125 ml qsp 100 ml
Po 10 dniach przetrzymywania tych roztworów w temperaturze 4°C, w żadnej z badanych buteleczek nie stwierdzono krystalizacji. Obecność PEG nie jest więc konieczna dla utrzymania klarowności roztworu w przeciągu badanego okresu czasu.
P r z y k ł a d II
Badania zmierzające do określenia charakteru rozkładu paracetamolu w roztworze
2.1 - Wykazanie niestabilności paracetamolu w roztworze
Roztwór paracetamolu w wodzie lub w roztworze nr 20, barwią się błyskawicznie na różowo, po wystawieniu na światło lub podczas utrzymywania w podwyższonej temperaturze. W temperaturze 50°C, zabarwienie to pojawia się po upływie 2 tygodni. Pojawienie się tego zabarwienia tłumaczy się zwiększeniem absorbancji roztworu przy maksimum 500 nm. Zgodnie z wyżej cytowanym artykułem Fairbrother'a, wystawienie paracetamolu na działanie wilgoci, może prowadzić do hydrolizy do paraaminofenolu, a następnie utleniania, czemu towarzyszy pojawienie się różowego zabarwienia, charakterystycznego dla tworzenia się chinonoiminy.
PL 193 104 B1
2.2.- Rodzaj produktów degradacji paracetamolu
W roztworach wodnych i częściowo wodnych, nie stwierdza się obecności p-aminofenolu podczas przechowywania. Błyskawicznie tworzą się związki o zabarwieniu różowawym, przy czym szybkość reakcji zależy od temperatury i światła. Intensywność zabarwienia tych pochodnych wzrasta w czasie i ewoluuje w kierunku barwy brązowej.
Wszystko zachodzi właśnie w ten sposób, w przeciwieństwie do tego co zostało wskazane w literaturze, degradacja paracetamolu rozpoczyna się najpierw procesem utleniającym, a następnie hydrolizą. Zgodnie z tą hipotezą, paracetamol może reagować z utleniaczem zawartym w roztworze, na przykład z tlenem rozpuszczonym w fazie wodnej. Mechanizm ten pociąga za sobą tworzenie wolnych rodników, pozwalających na sprzęganie cząsteczkowe, odpowiedzialne za tworzenie pochodnych o barwach od różowej do brązowej.
2.3- Badania nad inhibitowaniem tworzenia związków rodnikowych
Przeprowadza się typową reakcję związaną z tworzeniem wolnych rodników, poprzez dodawanie wodnego roztworu 30% wody utlenionej oraz pentauwodnionego siarczanu miedzi w ilości 62,5 mg/ml, do wodnego roztworu paracetamolu o stężeniu 1,25%. Po upływie kilku minut zachodzi reakcja ze zmianą barwy od żółtej do ciemnobrązowej. Intensywność uzyskiwanego zabarwienia maleje, jeśli uprzednio doda się do roztworu paracetamolu łapacza wolnych rodników lub gliceryny. Intensywność zabarwienia zależy od rodzaju wprowadzonego łapacza wolnych rodników, z niżej przedstawionym kolejnością malejącej intensywności:
sam paracetamol>paracetamol+N-acetylocysteina>paracetamol +cysteina>paracetamol+sorbit>paracetamol+mannit> paracetamol +gliceryna.
P r z y k ł a d III
Stabilizacja paracetamolu w roztworze poprzez dobór wartości pH dla optymalnej stabilności
3.1- Roztwór stężony
Badany roztwór
Składnik Ilość
Paracetamol 0,160 g
Glikol propylenowy 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml
NaOH 1N lub HCl 1N, qsp pH 7,0-8,0-9,0-9,5-10,0 odpow. pH rzecz.: pH 5,8-6,7-7,1=7,5-8,0-8,5
Azot qsp barbotowanie i napełnienie
Woda do preparatów iniekcyjnych qsp 1,000 ml
Roztwór 20 zawierający paracetamol o stężeniu 160 mg/ml, nastawia się na różne wartości pH: pH widoczne w stosunku do pH rzeczywistego po rozcieńczeniu 1/5 (w nawiasach); 7,0(5,8)-8,0(6,7)-8,5(7,1)-9,0(7,5)-9,5(8,0)-10,0(8,5), za pomocą normalnego wodorotlenku sodowego lub normalnego kwasu chlorowodorowego. Buteleczki, napełnione pod azotem 10 ml tych roztworów, korkuje się starannie i zaciska, po czym sterylizuje się w autoklawie w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut, a następnie w każdym przypadku, poddaje się działaniu temperatury 105°C w ciemności, w ciągu 72 godzin, bądź promieniowania czynnego chemicznie światła 5000 K w temperaturze 25°C w ciągu 264 godzin.
Wyniki
Po przetrzymywaniu w autoklawie, tylko roztwór o pH wynoszącym 10, ma różowe zabarwienie. Po utrzymywaniu w temperaturze 105°C w ciągu 72 godzin, absorbancja przy 500 nm, jak również zawartość produktów degradacji paracetamolu jest minimalna, w całym zakresie wartości pH 7,0-9,5. Po przetrzymywaniu na świetle, intensywność zabarwienia maleje wraz ze spadkiem pH. Jest ona minimalna przy pH równym 7,0 (rzeczywiste 5,8). Wartość pH nie ma wpływu, ani na zawartość paracetamolu, ani na ilość produktów degradacji.
PL 193 104 B1
3.2-Roztwór rozcieńczony Badany roztwór
Składnik Ilość
Paracetamol 0,008 g
Chlorek sodu 0,0067 g
Diwodny fosforan disodowy 0,0012 g
Kwas cytrynowy 5% qsp pH 5,0-6,0-7,0
Azot qsp barbotowanie i napełnienie
Woda do preparatów iniekcyjnych qsp 1,000 ml
Rozcieńczony roztwór wodny i buforowany, zawierający paracetamol o stężeniu 8 mg/ml, nastawia się na różne wartości pH: 5,0-6,0-7,0, za pomocą roztworu kwasu cytrynowego. Buteleczki, napełnione pod azotem 10 ml tych roztworów, korkuje się starannie i zaciska, po czym sterylizuje się lub nie, w autoklawie w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut, a następnie w każdym przypadku, poddaje się działaniu temperatury 70°C w ciemności, w ciągu 231 godzin.
Wyniki
Po przetrzymywaniu w autoklawie, tylko roztwór o pH wynoszącym 7, ma różowe zabarwienie. Przy przechowywaniu, ten sam roztwór ma intensywniejsze różowe zabarwienie. Roztwory o wartościach pH 6,0 i 5,0, są słabo zabarwione.
P r z y k ł a d IV
Stabilizacja paracetamolu w roztworze poprzez wyeliminowanie tlenu wskutek barbotowania azotem
4.2-Roztwór rozcieńczony
Roztwór badany
Składnik Ilość
Bez barbot. azotu Barbot. azotu
Paracetamol 0,008 g 0,008 g
Chlorek sodu 0,008 g 0,008 g
Diwodny fosforan disodowy 0,001 g 0,001 g
Kwas cytrynowy 5% gsp pH 6,0 gsp pH 6,0
Azot brak barbot., napeł. gsp
Woda do prep. iniek. qsp 1, 000 ml qsp 1,000 ml
Rozcieńczony roztwór wodny zawierający paracetamol, nastawia się na wartość pH równą 6,0 za pomocą roztworu kwasu cytrynowego. Buteleczki, napełnione pod azotem 10 ml tych roztworów, korkuje się starannie i zaciska, po czym przetrzymuje się je w suszarce w temperaturze 98°C w ciągu 15 godzin.
Następnie, mierzy się za pomocą chromatografii cieczowej, udział procentowy pików drugorzędnych w stosunku do piku głównego paracetamolu, jak również intensywność różowej barwy, poprzez pomiar absorbancji roztworu spektrofotometrią absorbcyjną, przy maksymalnej długości fali absorbcyjnej 500 nm.
PL 193 104 B1
Wyniki
Badany roztwór % pików drugorzędnych w stosunku do piku głównego paracetamolu Absorbancja roztworu przy 500 nm
Roztwór przechowywany bez azotu 1,57 0,036
Roztwór przechowywany pod azotem 0,44 0,016
Różowe zabarwienie roztworu przechowywanego pod azotem jest wyraźnie dużo słabsze, niż roztworu po sterylizacji pod azotem, który był przechowywany bez azotu.
P r z y k ł a d V
Stabilizacja roztworu paracetamolu przez dodanie środków przeciwrodnikowych
5.1- Roztwór stężony
Składnik Ilość
Paracetamol 0,160 g
Glikol propylenowy 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml
HCl 1N lub 1N NaOH, qsp pH 6,0
Łapacz wolnych rodników (patrz # wyniki) qs (patrz # wyniki)
Azot qsp barbotowanie i napełnienie
Woda do preparatów iniekcyjnych qsp 1,000 ml
Wytworzone w ten sposób roztwory przenosi się do buteleczek o pojemności 10 ml, zamyka korkiem bromobutylowym i zakrywa kapslą aluminiową. Po 20 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 121°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin, bądź w temperaturze 70°C w ciemności, bą d ź poddaje dział aniu czynnego chemicznie promieniowania światł a 5500 K w temperaturze pokojowej. Następnie, bada się pojawianie się ewentualnego zabarwienia preparatu.
Wyniki
Łapacz wolnych rodników Stężenie Wygląd roztworu na świetle Wygląd roztworu w temperaturze 70°C
kolor intens. Kolor intens.
Bez łapacza - róż. (+) róż. (++)
Disiarczyn sodu 0,295 mg/ml bezb. bezb.
Askorbinian sodu 1,0 mg/ml żółty (+) żółty (+)
Zredukowany glutation 1 mg/ml bezb. bezb.
Zredukowany glutation 8 mg/ml bezb. bezb.
Chlorowodorek cysteiny 1 mg/ml mętny mętny
α- monotiogliceryna 1 mg/ml bezb. bezb.
Ditiotreitol 1 mg/ml bezb. bezb.
Mannit 50 mg/ml bezb. bezb.
PL 193 104 B1
5.2-Roztwór rozcieńczony Roztwory badane
Składnik Ilość
Preparat A Preparat B Preparat C
Paracetamol 0,008 g 0,01 g 0,0125 g
Chlorek sodu 0,006 g 0,008 g 0,00486 g
Diwodny fosforan disodowy lub octan sodu 0,001 g 0,001 g 0,00125 g
Kwas chlorowodorowy qsp pH 6,0 qsp pH 6,0 qsp pH 5,5
C. R. L. qs (patrz # wyniki)
Azot qsp barbotowanie i napełnianie
Woda do prep. iniek. qsp 1,000 ml
Wytworzone w ten sposób roztwory przenosi się do buteleczek o pojemności 10 ml, 100 ml lub 80 ml, zamyka korkiem bromobutylowym i zakrywa kapslem aluminiowym. Bada się ewentualne różowienie preparatu.
Po 20 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 121°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin, bądź w temperaturze 70°C w ciemności (preparat A), bądź poddaje się działaniu czynnego chemicznie promieniowania światła 5500 K w temperaturze pokojowej.
Po 7 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 124°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej w ciemności (preparat B i C). Bada się ewentualne różowienie preparatu i dozuje paracetamol w ten sam sposób jak C.R.L., jeśli chodzi o pochodną tiolową.
Wyniki
Stosowany C. R. L. Stężenie Wygląd roztworu na świetle Wygląd roztworu w temperaturze 70°C
kolor intens. kolor intens.
Bez C. R. L - róż. (+) róż. (++)
Tiomocznik 0,5 mg /ml bezb. bezb.
Ditiotreitol 1,0 mg /ml bezb. bezb.
“-monotiogliceryna 1 mg /ml bezb. bezb.
Glutation 1 mg /ml bezb. bezb.
Askorbinian sodu 0,2 mg /ml róż. (+) róż. (+)
0,4 mg /ml bezb. żółty (+)
0,6 mg/ml róż. (+) żółty (+)
1,0 mg /ml bezb. żółty (+)
Chlorowodorek cysteiny 0,05 mg/ml bezb. bezb.
0,1 mg /ml bezb. bezb.
0,25 mg /ml bezb. bezb.
0,5 mg /ml bezb. bezb.
0,75 mg /ml bezb. bezb.
1 mg /ml bezb. bezb.
2 mg /ml bezb. bezb.
5 mg /ml bezb. bezb.
PL 193 104 B1
Stosowany C. R. L. Stężenie Wygląd roztworu Dawki (w % teoret)
kolor int. C. R. L. paracetamol
Monohydrat chlorowodorku cysteiny 0,2 mg/ml bezb. 80% 99,2%
Monohydrat chlorowodorku cysteiny 0,5 mg/ml bezb. 95% 99,6%
N-acetylocysteina 0,2 mg/ml bezb. 38% 99,2%
Mannit 20 mg/ml bezb.
Mannit 40 mg/ml bezb.
Mannit 50 mg/ml bezb.
Glukoza 50 mg/ml bezb.
P r z y k ł a d VI
Stabilizacja roztworów paracetamolu zawierających pochodną na bazie morfiny poprzez dodanie łapacza wolnych rodników
6.1-Roztwór stężony Roztwory badane
Składnik Ilość
Paracetamol 0,160 g
Fosforan kodeiny 0,008 g
Glikol propylenowy 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml
1N kwas chlorowodorowy qsp qsp pH 6,0
Łapacz wolnych rodników qs (patrz # wyniki)
Woda do preparatów iniekcyjnych qsp 1,000 ml
Wytworzone w ten sposób roztwory przenosi się do buteleczek o pojemności 10 ml, zamyka korkiem bromobutylowym i zakrywa kapslą aluminiową. Po 20 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 121°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin, bądź w temperaturze 70°C w ciemnoś ci, bą d ź poddaje się działaniu czynnego chemicznie promieniowania ś wiatł a 5500 K w temperaturze pokojowej. Bada się ewentualne zabarwienie preparatu.
Wyniki
Łapacz wolnych rodników Stężenie Wygląd roztworu na świetle Wygląd roztworu w temperaturze 0°C
Intensywność koloru Intensywność koloru
Bez łapacza - róż. ( + ) róż. (++)
Disiarczyn sodu 0,295 mg/ml żółty (+) żółty (++)
Askorbinian sodu 1,0 mg/ml żółty (++) żółty (+++)
Zredukowany glutation 1 mg/ml żółty (+) żół. karmel (+++)
8 mg/ml bezb. żółty (++)
16 mg/ml bezb. żółty (+)
Ditiotreitol 1 mg/ml róż. fiolet (+++) róż. fiolet (+++)
Podfosforyn sodu 5 mg/ml róż. (+) róż. (++)
PL 193 104 B1
6.2-Roztwór rozcieńczony Roztwory badane
Składnik Ilość
Paracetamol 0,008 g
Fosforan kodeiny 0,0004 g
Chlorek sodu 0,008 g
Dihydrat fosforanu disodowego 0,0015 g
Kwas chlorowodorowy pH 6,0 qsp
Łapacz wolnych rodników qs (patrz # wyniki)
Azot barbotaż i napełnianie
Woda do preparatów iniekcyjnych qsp 1,000 ml
Wytworzone w ten sposób roztwory przenosi się do buteleczek o pojemności 10 ml, zamyka korkiem bromobutylowym i zakrywa kapslą aluminiową. Po 20 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 121°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin, bądź w temperaturze 70°C w ciemnoś ci, bą d ź poddaje się działaniu czynnego chemicznie promieniowania ś wiatł a 5500 K w temperaturze pokojowej. Bada się ewentualne zabarwienie preparatu.
Do roztworu nie zawierającego łapacza wolnych rodników oraz do roztworu zawierającego 0,5 mg/ml chlorowodorku cysteiny, jako środka przeciwrodnikowego, dodaje się paracetamol i kodeinę, podczas chromatografii cieczowej o wysokiej rozdzielczości, natychmiast po wyjęciu z autoklawu, w celu porównania z takimi samymi roztworami, które nie był y przetrzymywane w autoklawie.
Wyniki dotyczące wyglądu roztworów
Łapacz wolnych rodników Stężenie Wygląd roztworu na świetle Wygląd roztworu w temp. 70°C
Intensywność koloru Intensywność koloru
Bez łapacza - róż. (+) róż. (+)
Disiarczyn sodu 0,295 mg/ml bezb. bezb.
Ditiotreitol 0,5 mg/ml bezb. bezb.
monotiogliceryna 0,5 mg/ml szary szary
Zredukowany glutation 2,0 mg/ml bezb. bezb.
N-acetylocysteina 2,0 mg/ml szary (+) szary (+)
Chlorowodorek cysteiny 0,05 mg/ml bezb. róż. (+)
0,1 mg/ml bezb. bezb.
0,25 mg/ml bezb. bezb.
0,5 mg/ml bezb. bezb.
0,75 mg/ml bezb. bezb.
1 mg/ml bezb. bezb.
2 mg/ml bezb. bezb.
5 mg/ml bezb. bezb.
PL 193 104 B1
Wyniki uzyskane przy dodawaniu paracetamolu oraz kodeiny
Badany roztwór Dodany składnik Roztwór nie poddany sterylizacji Po sterylizacji
Roztwór bez łapacza wolnych paracetamol 0,0078 g/ml 0,0077 g/ml
rodników kodeina 0,00043 g/ml 0,00042 g/ml
Roztwór zawierający chlorowodorek paracetamol 0,0082 g/ml 0,0081 g/ml
cysteiny 0,5 mg/ml kodeina 0,00042 g/ml 0,00042 g/ml
W ten sposób stwierdzono, z jednej strony brak zabarwienia, a z drugiej strony doskonałe zachowanie składników aktywnych po sterylizacji na ciepło.
P r z y k ł a d VII Tolerancja biologiczna preparatu
7.1-Tolerancja hematologiczna Badany roztwór
Składnik Ilość
Paracetamol 0,160 g
Glikol propylenowy 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml
Azot qsp barbotaż i napełnianie
Woda do preparatów iniekcyjnych qsp 1,000 ml
Wartość pH tego roztworu nie była nastawiana. Widoczna wartość pH wynosiła 7,6, co odpowiada wartości rzeczywistej równej 6,5.
Całkowitą krew ludzką inkubuje się z taką samą objętością badanego roztworu. Co 10 minut pobiera się 2 ml mieszaniny i odwirowywuje się w ciągu 5 minut z szybkością 5000 obr./min. 100 μl próbki supernatantu rozcieńcza się w 1 ml wody destylowanej. Absorbancję tego roztworu oznacza się w stosunku do wody przy 540 nm, długości fali maksymalnej absorbcji hemoglobiny.
Przeprowadza się badania porównawcze z próbką kontrolną negatywną (serum fizjologiczne) oraz próbką kontrolną pozytywną (czysta woda do preparatów iniekcyjnych).
Wyniki
Absorbancję różnych roztworów, po różnych okresach inkubacji zostały zestawione w tabeli poniżej:
Roztwór TO 10 min 20 min 30 min 40 min 50 min 60 min
Woda iniek. 2,23 2,52 2,30 2,37 2,38 2,33 2,36
Serum fizjol. 0,04 0,05 0,05 0,05 0,04 0,05 0,04
Badany roztwór 0,09 0,19 0,27 0,25 0,24 0,24 0,25
Nie jest możliwe stwierdzenie żadnego wpływu hemolizy. 7.2-Tolerancja mięśniowa
Składnik Ilość
Paracetamol 0,160 q
Glikol propylenowy 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml
Azot qsp barbotaż i napełnianie
Woda do preparatów iniekcyjnych qsp 1,000 ml
PL 193 104 B1
Wartość pH tego roztworu nie była nastawiana, a jego wartość wynosiła 7,6.
Szczury Sprague-Dawley, o wadze 260-450 g, usypia się za pomocą zastrzyku z karbaminianu etylu (2 ml/kg 50% roztworu wodnego). Następnie pobiera się mięsień prostownika digitorum longus, z lewej lub prawej łapy tylnej i umieszcza się go w środowisku buforu odpowiadającego następującemu składowi:
Składnik Ilość
Chlorek sodu 6,8 q
Chlorek potasu 0,4 g
Dekstroza 1,0 g
Węglan sodu 2,2 g
Czerwień fenolowa (sól sodowa) 0,005 g
Woda destylowana qsp 1 litr
1N kwas chlorowodorowy qsp pH 7,4
Mięsień jest mocowany prowizorycznie na deseczce i utrzymywany w tym położeniu przez ścięgna. Badany produkt wstrzykuje się w ilości 15 μl za pomocą strzykawki Hamilton'a nr 702, o pojemności 25 gl. Następnie, mięsień umieszcza się na siatce i zanurza w roztworze buforowym, utrzymywanym w temperaturze 37°C, barbotując karbogen podczas całego okresu trwania inkubacji. Co 30 minut, mięśnie są wprowadzane do rurki zawierającej nowy bufor w temperaturze 37°C.
Operację powtarza się 4-krotnie. Roztwór buforu po inkubacji analizuje się w celu oznaczenia aktywności kinazy kreatynowej. Przeprowadzono badania porównawcze z:
• samym mięśniem, bez zastrzyku (ślepa próba) • tylko z igłą (wprowadzenie igły bez wstrzykiwania produktu) • serum fizjologicznym • roztworem Triton K-100 ( próbka kontrolna pozytywna) • roztworem 20 roztworem 20 + paracetamol 160 mg/ml.
Kinazę kreatynową dozuje się na automacie Hitachi 704, za pomocą zestawu reaktywnego Enzyline CK NAC o optymalnym programie (Biomerieux).
Wyniki
Aktywności kinazy kreatynowej (UI/I) w różnych roztworach, o różnych czasach inkubacji zestawione są w tabeli poniżej:
Badany roztwór 30 min 60 min 90 min 120 min W sumie
Sam mięsień 23±6 24±12 15±7 13±5 75
Sama igła 35±6 33±10 20±4 18±7 106
Serum fizjol. 30±6 30±12 17±5 23±4 100
Triton Χ-100 12802±2114 1716±978 155±89 289±251 14962
Roztwór 20 (zaróbka) 71±24 89±40 39±27 62±39 261
Roztwór 20 + paracetamol 141±40 150±60 68±63 34±24 393
Nie można było stwierdzić żadnego objawu martwicy z zastosowaniem kompozycji według niniejszego wynalazku, różnice pomiędzy zebranymi wynikami z zaróbka roztworową nie są znaczące.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania stabilnych, ciekłych preparatów na bazie paracetamolu, znamienny tym, że obejmuje rozpuszczenie paracetamolu w wodnym rozpuszczalniku zawierającym poliol lub rozpuszczalny w wodzie alkanol, dodanie środka przeciwrodnikowego lub akceptora wolnych rodników, ustawienie za pomocą buforu wartości pH w zakresie 4-8, usunięcie tlenu (odtlenienie) poprzez barbotowanie obojętnego gazu, sterylizację na ciepło otrzymanego w ten sposób roztworu do iniekcji.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie paracetamolu w rozcieńczonych roztworach mieści się w zakresie od 2 mg do 50 mg/ml.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie paracetamolu w stężonych roztworach mieści się w zakresie od 60 mg do 350 mg/ml.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do ciekłych preparatów dodaje się także inny składnik aktywny, który wzmacnia właściwy efekt paracetamolu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odtlenianie prowadzi się poprzez barbotaż nierozpuszczalnego w wodzie obojętnego gazu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się także co najmniej jeden środek kompleksujący.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się dokładnie obliczoną ilość środka izotonizującego.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek przeciwrodnikowy lub akceptor wolnych rodników wybiera się spośród pochodnych kwasu askorbinowego, związków organicznych zawierających co najmniej jedną tiolową grupę funkcyjną oraz polioli.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że pochodne kwasu askorbinowego wybiera się z grupy obejmującej kwas D-askorbinowy, kwas L-askorbinowy, askorbiniany metali alkalicznych, askorbiniany metali ziem alkalicznych lub rozpuszczalne w środowisku wodnym estry kwasu askorbinowego.
  10. 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związek organiczny zawierający tiolową grupę funkcyjną wybiera się spośród związków szeregu alifatycznego lub cykloalkanów zawierających jedną lub kilka tiolowowych grup funkcyjnych.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że związek organiczny zawierający tiolową grupę funkcyjną wybiera się z grupy obejmującej związki takie jak, kwas tioglikolowy, kwas tiomlekowy, ditiotreitol, zredukowany glutation, tiomocznik, α-tiogliceryna, cysteina, acetylocysteina oraz kwas merkaptoetanosulfonowy.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że poliolem jest polihydroksylowany alkohol alifatyczny, zawierający 2-10 atomów węgla.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że poliolem jest cukier lub glucytol, liniowy lub cykliczny, zawierający 2-10 atomów węgla, który wybiera się spośród mannitu, sorbitu, inozytolu oraz glukozy.
  14. 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że poliolem jest gliceryna.
  15. 15. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że innym składnikiem aktywnym jest środek przeciwbólowy o działaniu centralnym, taki jak środek znieczulający na bazie morfiny, lub kodeiny.
PL326069A 1996-08-05 1997-08-05 Sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu PL193104B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609858A FR2751875B1 (fr) 1996-08-05 1996-08-05 Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
PCT/FR1997/001452 WO1998005314A1 (fr) 1996-08-05 1997-08-05 Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326069A1 PL326069A1 (en) 1998-08-17
PL193104B1 true PL193104B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=9494820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL326069A PL193104B1 (pl) 1996-08-05 1997-08-05 Sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6028222A (pl)
EP (1) EP0858329B1 (pl)
JP (2) JP5060681B2 (pl)
KR (1) KR100521235B1 (pl)
CN (1) CN1133426C (pl)
AP (1) AP957A (pl)
AT (1) ATE241972T1 (pl)
AU (1) AU742576B2 (pl)
BR (1) BR9702362A (pl)
CA (1) CA2233924C (pl)
CZ (1) CZ298427B6 (pl)
DE (1) DE69722580T2 (pl)
DK (1) DK0858329T3 (pl)
ES (1) ES2201316T3 (pl)
FR (1) FR2751875B1 (pl)
HU (1) HU226117B1 (pl)
MX (1) MX9802734A (pl)
NZ (1) NZ330136A (pl)
OA (1) OA10678A (pl)
PL (1) PL193104B1 (pl)
PT (1) PT858329E (pl)
RU (1) RU2192249C2 (pl)
WO (1) WO1998005314A1 (pl)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6160020A (en) * 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
FR2779061B1 (fr) * 1998-04-14 2004-08-20 Pharmatop Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant
IT1301976B1 (it) 1998-07-31 2000-07-20 Angelini Ricerche Spa Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo
HK1045290B (en) * 1999-05-28 2004-10-15 Novartis Ag Package for a pharmaceutical product and method of sterilising the package
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
US6334859B1 (en) 1999-07-26 2002-01-01 Zuli Holdings Ltd. Subcutaneous apparatus and subcutaneous method for treating bodily tissues with electricity or medicaments
IT1313579B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Acraf Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo.
GB0006897D0 (en) * 2000-03-23 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2006203741B2 (en) * 2000-06-06 2009-11-05 Scr Pharmatop Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
DE10112325A1 (de) * 2001-03-13 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols
ITMI20012135A1 (it) * 2001-10-16 2003-04-16 Bioren S A Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo
US20050203175A1 (en) * 2001-12-18 2005-09-15 Ioulia Tseti Parenteral composition of paracetamol
FR2851164B1 (fr) 2003-02-14 2005-04-22 Xuan Tho Nguyen Formulation liquide injectable de paracetamol
BG65674B1 (bg) * 2003-07-10 2009-06-30 Нихфи Ад Течна форма на комбинирано лекарствено средство за лечение на простудни и грипни заболявания
JP2007528384A (ja) * 2004-03-10 2007-10-11 シモダ、バイオテック（プロプライエタリー）リミテッド 安定な注射可能なジクロフェナク組成物
RU2286770C2 (ru) * 2004-11-22 2006-11-10 Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "Антивирал" (ЗАО "НПО "Антивирал") Антигриппозное средство
US20060205752A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-14 Keith Whitehead Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid
DE102005037653A1 (de) * 2005-08-05 2007-02-15 Theraselect Gmbh Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
US20070098790A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 David Jiang Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver
FR2894154B1 (fr) * 2005-12-06 2008-03-14 Pharmatop Scr Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation.
MX2008012495A (es) * 2006-03-28 2009-01-07 Javelin Pharmaceuticals Inc Formulaciones de dosis baja de diclofenaco y beta-ciclodextrina.
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
AU2006346318B2 (en) 2006-07-18 2011-02-10 Genfarma Laboratorio S.L. Injectable liquid paracetamol formulation
EP1992334A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
AR067047A1 (es) * 2007-06-18 2009-09-30 Combino Pharm Sl Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion.
WO2009047634A2 (en) * 2007-06-18 2009-04-16 Combino Pharm, S.L. Aqueous formulations of acetaminophen for injection
CA2705733C (en) * 2007-11-13 2015-02-03 Cadence Pharmaceuticals Reduced dose intravenous acetaminophen
EP2307056B1 (en) * 2008-01-17 2021-12-15 Pharmis Biofarmacêutica, LDA Stabilized aqueous formulation containing paracetamol
FR2926992B1 (fr) * 2008-02-06 2011-01-14 Moly Pharma Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution
WO2009157010A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited An intravenous drug delivery system
WO2009157009A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited An intravenous drug delivery system
EP2243477A1 (de) 2009-04-22 2010-10-27 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
CA2767833C (en) * 2009-07-15 2018-10-23 Leland Stanford, The Board Of Trustees Of The Junior University N-acetyl cysteine compositions and methods to improve the therapeutic efficacy of acetaminophen
DK2277546T3 (en) 2009-07-23 2015-08-17 Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Lab S A Stable, ready to use, injectable paracetamol formulation
US8404748B2 (en) * 2009-08-13 2013-03-26 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
EP2464332B2 (en) 2009-08-13 2025-10-15 Neogen N.V. Method for producing a storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
FR2950533B1 (fr) * 2009-09-28 2012-01-13 Maco Pharma Sa Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene
EP2308463A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-13 EMP Pharma GmbH Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation
WO2011071400A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
RU2446799C2 (ru) * 2010-01-22 2012-04-10 Анатолий Брониславович Гаврилов Антиоксидантная композиция
US20110207824A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Moly Pharma Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution
EP2377516B1 (en) 2010-04-14 2012-06-20 B. Braun Melsungen AG Acetaminophen composition
GR1007315B (el) * 2010-04-19 2011-06-14 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, Υγρομορφη παρεντερικης χορηγησης συνθεση που περιλαμβανει τραμαδολη hci και παρακεταμολη
DK2389923T3 (da) * 2010-05-19 2013-03-18 Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Lab S A Stabil klar til brug injicerbar paracetamol-formulering
EP2389931A1 (en) 2010-05-21 2011-11-30 Raw Materials Internatinal LLC Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant
BR112012031928B1 (pt) * 2010-06-30 2021-08-31 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Composições farmacêuticas as quais incluem paracetamol e processo para preparação do mesmo
EP2649993B1 (en) * 2010-12-09 2017-04-05 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Stabilizer of acetaminophen
CN102600068A (zh) * 2011-01-24 2012-07-25 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 稳定即用的可注射扑热息痛制剂
AU2011200289B2 (en) * 2011-01-24 2016-10-13 Ioulia Tseti Stable ready to use injectable paracetamol formulation
US9089477B2 (en) 2011-02-10 2015-07-28 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
ES2414557B1 (es) 2012-01-16 2014-06-10 Novocat Farma, S.A. Composición acuosa de paracetamol para inyección
ITMI20121154A1 (it) 2012-06-29 2013-12-30 Sint Sa Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale
US8568747B1 (en) 2012-10-05 2013-10-29 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril compositions
ZA201300398B (en) 2012-11-27 2013-09-25 Genfarma Laboratories S L Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
EP3086793B1 (en) 2013-12-24 2022-05-11 Virginia Commonwealth University Use of oxygenated cholesterol sulfates (ocs) for the treatment of kidney dysfunction
BR102014005885B1 (pt) 2014-03-13 2021-04-13 Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso
EP3171868B1 (en) 2014-07-25 2020-09-30 Terumo Kabushiki Kaisha Packaged acetaminophen injection solution preparation
MA40599A1 (fr) 2014-12-20 2017-11-30 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Formulations injectables de paracétamol
US9463183B1 (en) 2015-10-30 2016-10-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Lisinopril formulations
JP2019506407A (ja) * 2016-02-05 2019-03-07 イノファーマ インク 酸化感受性製剤のための安定なすぐ使用できる注入バッグを製造するプロセス
US9669008B1 (en) 2016-03-18 2017-06-06 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril formulations
JP7181185B2 (ja) 2016-09-16 2022-11-30 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤
CN109996533A (zh) * 2016-09-23 2019-07-09 格吕伦塔尔有限公司 用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂
US11040007B2 (en) * 2017-01-24 2021-06-22 Woosung Pharmaceutical Co., Ltd. Injection composition containing acetaminophen
US20250177328A1 (en) 2017-01-30 2025-06-05 Nevakar Injectables Inc. Norepinephrine compositions and methods therefor
CA3051467C (en) 2017-01-30 2022-11-29 Nevakar, Inc Norepinephrine compositions and methods therefor
WO2018192664A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Hyloris Developments Sa METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF
RU2737852C2 (ru) * 2017-12-28 2020-12-03 Беккер Герман Петрович Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона-1, имеющего противовирусную и иммуномодулирующую направленность, и лекарственное средство увеличенного срока хранения, полученное с его помощью
CN115385818B (zh) * 2022-09-01 2023-09-29 江苏海洋大学 一种扑热息痛杂质及制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314989A (en) * 1980-05-07 1982-02-09 Rosen Gerald M Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity
RO82841A2 (ro) * 1981-08-04 1983-11-01 Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro Suspensie cu paracetamol
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4855326A (en) * 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
FR2646773B1 (fr) * 1989-05-12 1994-05-13 Chauvin Sa Laboratoire Composition pharmaceutique a base de paracetamol
JPH0714872B2 (ja) * 1990-02-06 1995-02-22 昭和薬品化工株式会社 シロップ剤組成物
JPH0672897A (ja) * 1991-03-27 1994-03-15 Cullim & Assoc Inc 月経前の及び月経の不快な諸症状を軽減するための組成物
US5252313A (en) * 1991-12-20 1993-10-12 Colgate-Palmolive Company Visually clear gel dentifrice
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US5474757A (en) * 1992-10-16 1995-12-12 Rutgers University Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds
NO941358L (no) * 1993-04-16 1994-10-17 Mcneil Ppc Inc Vandig farmasöytisk suspensjon og fremgangsmåte for fremstilling derav
DE4327462A1 (de) * 1993-08-16 1995-02-23 Carl Heinrich Dr Weischer Neue N-Acetyl-p-Aminophenol-Derivate zur Bekämpfung von Schmerzzuständen
JPH07206689A (ja) * 1994-01-21 1995-08-08 Barnett Lab Ltd 治療組成物および宿酔の治療のためのこの組成物の使用法
JPH09508128A (ja) * 1994-01-24 1997-08-19 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 難溶性医薬活性剤の溶解方法
US5510389A (en) * 1994-03-02 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Concentrated acetaminophen solution compositions
JPH09286724A (ja) * 1996-04-19 1997-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 経口用安定液剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN1133426C (zh) 2004-01-07
CN1204960A (zh) 1999-01-13
FR2751875A1 (fr) 1998-02-06
ES2201316T3 (es) 2004-03-16
JP5122604B2 (ja) 2013-01-16
HUP9901893A3 (en) 2000-06-28
AP9801223A0 (en) 1998-06-30
BR9702362A (pt) 1999-12-28
CA2233924C (fr) 2012-08-21
DE69722580D1 (de) 2003-07-10
JPH11514013A (ja) 1999-11-30
AU742576B2 (en) 2002-01-10
HU226117B1 (en) 2008-04-28
CA2233924A1 (fr) 1998-02-12
PT858329E (pt) 2003-09-30
RU2192249C2 (ru) 2002-11-10
DK0858329T3 (da) 2003-09-29
JP2010163462A (ja) 2010-07-29
NZ330136A (en) 2000-03-27
HUP9901893A2 (hu) 1999-09-28
WO1998005314A1 (fr) 1998-02-12
AU3945197A (en) 1998-02-25
PL326069A1 (en) 1998-08-17
FR2751875B1 (fr) 1998-12-24
US6028222A (en) 2000-02-22
CZ104898A3 (cs) 1998-09-16
KR100521235B1 (ko) 2006-01-27
EP0858329B1 (fr) 2003-06-04
OA10678A (fr) 2002-11-20
MX9802734A (es) 1998-11-30
KR19990063978A (ko) 1999-07-26
DE69722580T2 (de) 2004-04-29
ATE241972T1 (de) 2003-06-15
CZ298427B6 (cs) 2007-10-03
JP5060681B2 (ja) 2012-10-31
AP957A (en) 2001-04-12
EP0858329A1 (fr) 1998-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193104B1 (pl) Sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu
EP2683361B1 (en) Method for the preparaton of a levothyroxine solution
BR112015012460B1 (pt) Formulação estabilizada de pemetrexede
EA029478B1 (ru) Стабильные растворы объединенных активных фармацевтических ингредиентов для перорального применения
US11426413B2 (en) Oral liquid compositions including chlorpromazine
AU2019321089A1 (en) Liquid bendamustine pharmaceutical compositions
EP3481426A1 (en) Methods for the preparation of a levothyroxine solution
EP2804597A1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
EP3811930A1 (en) Oral gliptin compositions and method for preparation thereof
EP4389103A1 (en) Packaged drug containing mercaptocyclodextrin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and preservation method
GB2577363A (en) Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate
KR890000905B1 (ko) 비경구용 액제
HK40113407A (en) Packaged drug containing mercaptocyclodextrin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and preservation method
WO2024227895A2 (en) Oral solution comprising liothyronine sodium
CN102018664A (zh) 一种化合物/氯化钠制剂