JPS62103017A - 抗肝炎剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は抗肝炎剤に関するものである。

「従来の技術」と「発明が解決しようとする問題点」本
発明性は、濃薬インチンコウの成分及びその５ｆｔ化合
物につき、合成を試みる一方その利胆作用を研究するう
ち、インチンコウのある成分の基本骨格から導き出した
、合成の答易な３−（５−メチル−２−ブテニ１ｖ）−
４−ハイドロキシ−ベンゾイック酸に、利胆作用だけで
なく、抗濱癌作用や抗肝炎作用があることを見いだした
。

既知の抗肝炎剤としては、カンチック■（一般名　マロ
チラート） 等があるが、肝炎の原因と病変は多ね多様で６す、共通
的に有効に作用する薬物は期待し得ない。

そこで、新しい肝炎剤が常にａ！される訳であるが、前
述５−（５−メチル−２−プテニ／Ｌ／）−４−ハイド
ロキシ−ベンゾイック酸は、抗肝炎作用の他ｖｃｍ化器
薬として、利胆作几だけでなく、抗潰瘍作用を発揮する
。しかも、同化合物は、合成もし易い。

本発明者は、この様に有望な前述６−（６−メチＡ／−
２−フチニル）−４−ハイドロキシ−ベンゾイック酸に
つき、既知の、前記マロチラートやシアニダノールとの
比較において抗肝炎作用を検討し、本発明に到達したも
のである。

「問題点を解決するための手段」と「作用」で表わされ
る３−（３−メチル−２−プテニ／Ｌ／）−４−ハイド
ロキシ−ベンゾイック酸を有効成分とする抗肝炎剤に係
るものである。

３−（６−メチル−２−ブテニル）−４−ハイドロキシ
−ベンゾイック酸（以下本発明の化合物という）は、下
式の如く、４−ハイドロキシベンゾイック酸を出発原料
として合成できる。

上記の本発明の化合物は、ｍ、ｐ、１００〜１０１℃の
無色針状晶で、メタノール、エタノール％ｎ−ブタノー
ル、アセトン、酢酸エチル、エーテル、ピリジン等に可
溶であるが、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、
石油エーテルには不溶である。

以下、本発明の化合物の合成例、薬理試験例等を示し、
本発明を更に具体的に明らかにする。

「薬理試験例等」 （１）本発明の化合物の合成例 ４−ハイドロキシベンゾイック酸（１５，Ｏｆ、　０．
１１モル）を６．７チ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍ
１．０．２２モｙ）に洛解し、攪拌しながらｒ％ｒ−ジ
メチルアリルプロマ・イド（１４，０９、０，０９５モ
ル）ｔ−滴下し、さらに室温下４時間攪拌を続ける。こ
の反応液を２Ｎ−ＨＣＩ！溶液で酸性にし、酢酸エチル
で３回抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去す
る。残渣をメタノールに溶解し、ジアゾメタン−エーテ
ル浴液を加えて５分後酢酸を滴下することにより過剰の
ジアゾメタンを分解する。減圧下溶媒を留去し、得られ
る粗生成物＜１９．３４ｆ）をシリカゲル力ジムクロマ
トグラフイー〔ｎ−ヘキサン−酢酸エチＡ／（＝１５：
１）、アセトン〕で処理しｎ−ヘキサン−酢酸エチ／ｌ
／溶出部から！１−（３−メチ）ｖ−２−ブテニル）−
４−ハイドロキシベンゾイック酸メチルエステル（２，
９Ｂｆ　）　ｔ−無色プリズム晶で得、アセトン溶出部
から原料＃のメチルエステル体、４−ハイドロキシベン
ゾイック酸メチルエステル（１０，４８Ｎ）を白色粉末
で回収ｆ、６゜この様にして得ｍ化合物（２，ｑｓｙ％
ａ、ｏ１５−ｅｔｖ　）に１０％水駿化ナトリウム＃液
（１００ｍｌ）を加え、１時間１００℃で加熱還流する
。冷後２Ｎ−ＨＣ１ｌ済液で酸性にし、酢酸エチルで２
回抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去する。

！３４渣をメタノールから再結晶し、３−（３−メチル
−２−ブテニル）−４−ハイドロキシベンゾイック酸（
２，７５１、収率：　３３．７％）を無色針状晶で得る
。

（２）抗肝炎作用試験例 ａ）四塩化炭素肝障害 ｄｄ−に系雄性マウス（停点１８〜２０９　）　１１＃
１０匹月い、被検系をアラビアゴム末にて懸濁して、１
日２回、３日間連日経口投与する。３１目の最終投与１
時間後に、１％ＣＣｌ１４オリーブ油谷液を後背部皮下
に２　ｍｌ／紳注射する。注射後、１９時間目に最終回
の被検系を経口投与し、投与後１時間目に、エーテ／Ｌ
’麻酔下、腹部下行性大動脈↓り採血し、得られた血液
は、３０００　ｒ、ｐ、ｍ、にて、１５分間遠心分離を
行ない、血清中のグルタミン酸オキザロ酢酸トランスア
ミナーゼ（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸トランス
アミナーゼ（ＧＰＴ）の酵素活性をＳ、　ＴＡ−’ｒｅ
ｓｔ　ｗａｋｏ　（和光紬薬）を用イテ測定シ友。

以上の結果は、次表に示す。

上衣中＊印は危＠率ｐくα０５を、＊＊印は同ｐく０．
０１を意味する。

ｂ）アルコール性肝障害 体重的１５Ｎ　（４週令）のｄｄ−に雄性マウスを一部
１０匹用い、高脂肪食で４週間飼育し、飼育期間中、ア
ラビアゴム末で懸濁し九被検楽、および１０チエタノー
ル水溶液（１５ｇ？／１９体重）をそれぞれ１日１回ず
つ、朝、夕に別々に連日経口投与する。

４週間目に、エーテル麻酔下で開腹し、！部下行性大動
脈より採血し、得られた血液を、３０００ｒ、ｐ。

ｍ、にて１５分間遠心分離を行ない、血清中のグルタミ
ン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）、グル
タミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）、＃
ルニチンカルバミルトランスフエラーゼ（ＯＵＴ）の酵
素活性をそれぞれ、Ｓ、ＴＡ−’ｒｅｓｔｗａｋｏ％ｏ
ｃ’ｒ−’ｒｅｓｔ　ＷａｋＯを用いて測定−一なお、
高脂肪食の組成は、コレステロール１．０　％　、コー
ル酸ナトリウム０５％、バター５．０％、サトウ３Ｑ、
０チ、カゼイン１０．０％、粉末飼料（オリエンタＡ／
Ｍ末）　５３．５％である。

以上の結果は、次表に示す。

上表中、本印は危＠率ｐ＜０．０５を、本率印は同ｐ＜
ｌｊ、０１を意味する。

Ｃ）　　アリルアルコールＪＦＩＷ ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系雄性ラット（体重１８
０−２００’ｊ　）ｔ″１６時間絶食後、アリルアルコ
ール（３４，２グ／ｌｉｔ水浴液）を１ｘｌ／１９体重
の割合で経口投与する。７リルアルコ一ル投与後４時間
目に摂食を再開し、！υルアルコール投投与後２０閲エ
ーテル麻酔下で採血し、得られ九血液ｆｔ３０００ｒ，
ｐ，ｍ，にて１５分間遠心分離を行ない、以下ｂ）と同
様にして血７Ｒ甲のＧＯＴ．ＧＰＴ活性を測定し友。

以上の結果を次表に示す。

上表中、本印は危険率１）＜０．０５を、本本印は同ｐ
くα０１を意味するっ （３）　　急性毒性試験例 体重２０Ｌｌのｄｄ−に系雄性マウスを一部４匹用い、
被検薬物を５００ＭＩＩ／ｋｇ、１０００ｑ／＃、２０
００１Ｆ／＃、４０００１１１／に９の割合でアラビア
ゴム末と懸濁させたものを経口投与し、観察し友。

その結果、本発明の化合物のＬＤ　ｓｏは２０００ｑ／
幻で６つ次。

以上の結果から、本発明の化合物は、四塩化炭素、エタ
ノール、アリルアルコール等の薬物による肝障害に対し
、経口投与によって治療効果を発揮するものと考えられ
る。

成人の治療には、カプセル剤、細粒剤等に剤型化し九本
発明の化合物を、１回１００ｑとして、５回服用すれば
よいと推定される。

「発明の効果」 本発明の化合物は、消化器系として、胆汁分泌を促進し
、抗潰瘍作用をも有することが判明しており、新しい型
の、合成容易な抗肝炎剤として期待されるものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３−（３−メチル−２−プテニル）−４−
   ハイドロキシ−ベンゾイツク酸を有効成分とする抗肝炎
   剤。