JPS6210990B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規化合物、５―プロピルチオ―２―
ベンズイミダゾールカルバミン酸メチルエステル
の製法に関する。 この化合物は米国特許第3574845号に開示され
ている化合物の上位概念に包含される。すなわ
ち、該米国特許明細書第１欄、第１図にはＲが水
素、R′が低級アルキル、ＸおよびX′が酸素、Ｙ
が水素およびＺが低級アルキルチオとあり、同第
１欄末行には「低級アルキル」が１〜８個の炭素
原子を有するとして定義されている。しかし、該
米国特許の化合物における好ましい基にはこのア
ルキルチオ基は含まれていない。該明細書に開示
されているもつとも近似する化合物は５―メチル
チオ―２―カルボエトキシアミノベンズイミダゾ
ール（第２欄67行）またはそのオキシ同族体（第
３欄36行）である。この第１の化合物は、本発明
の化合物が５位に２個、カルボアルコキシに１個
のメチレン基を有することにより異なり、第２の
化合物は硫黄でなく酸素を有する点で本発明の化
合物と異なる。 本発明者らはこの新規化合物が前記米国特許に
開示されているような胃腸の寄生虫に対してのみ
ならず動物の肺虫に対しても非常に活性であると
いう予期せぬ事実を見出した。これらの寄生虫は
ジクチオカウリダエ（Dictyocaulidae）、メタス
トロンギリダエ（Metastrongylidae）、プロトス
トロンギリダエ（Protostrongylidae）およびフ
イラロイデイダエ（Filaroididae）科に属するも
ので、特にジクチオカウルス（Dictyo―caulus）
属のものは羊、牛および馬に広く寄生する。これ
らは通常の駆虫剤に対して特に抵抗する。メタス
トロンギルス（Metastrongylus）は豚において
重要で、プロトストロンギルス
（Protostrongylus）は羊および山羊で、フイラロ
イデス（Filaroides）は猫および犬において重要
である。ある種の肺虫は豚におけるインフルエン
ザウイルスの媒介者であることが報告されてい
る。 羊におけるつぎの研究は、前記米国特許に開示
されているオキシ同族体（Oxibendazole）およ
び／またはメチルチオ同族体と比較した本発明の
プロピルチオ化合物の予期せぬ活性を示すもので
ある。 不必要な線虫類を除くため、31頭の敏感な子羊
にチアベンダゾール水薬（66mg／Kg）、ついでレ
バミゾール水薬（7.5mg／Kg）を用いて駆虫し
た。検便によりこれらのテスト動物に寄生虫のい
ないことを確認し、体を清潔に保ち、アルフアル
フア顆粒で飼育し、水を自由に与えた。各子羊に
つぎのごとくフイラリア状幼虫を経口的に感染さ
せた。 ヘモンクス（Haemonchus） 5000／頭２日間 ネマトジルス（Nematodirus） 3500／頭２日間 ジクチオカウルス（Dictyocaulus）
600／頭２日間 感染させた幼虫は該三種の寄生虫を一種ごとに
供給動物の糞便中で培養して得た。 24日目に、ストール（Stoll）変法を用いて卵
数を測定して明らかに感染したことを確認した。
糞をベルマンナイズ（Baermannize）してジクチ
オカウルス（Dictyocaulus）の幼虫を回収した。
感染させた羊は対照群および処理群の２群に分け
た。これらの羊は殺し、標準的な蠕虫学的方法に
よつて処理して第１表の結果を得た。

【表】

【表】 この寄生虫回収の結果から、該プロピルオキシ
化合物は15mg／Kgの用量で肺虫、ジクチオカウル
ス（Dictyocaulus）に対しては全く効果がなく、
ヘモンクス（Haemonchus）およびネマトジルス
（Nematodirus）に対しては各々98％および80％
の効果があることがわかる。該メチルチオ化合物
は５mg／Kgの用量で胃腸の寄生虫に対して非常に
わずかの効果しかなく、肺虫に対しては何ら効果
のないことがわかる。本発明のプロピルチオ化合
物は全ての用量でヘモンクス（Haemonchus）お
よびネマトジルス（Nematodirus）に対し非常に
高い効果を示すことがわかる。また、肺虫に対し
ても2.5mg／Kgで51.4％、５mg／Kgで83.2％および
10mg／Kgで94.2％の効果がある。 子羊における以前の研究において、カルボキシ
メチルセルロース溶液中５％懸濁液として10mg／
Kgの用量で水薬を投与したところジクチオカウル
ス・フイラリア（Dictyocaulus filaria）は100％
駆虫され、同様に羊において５mg／Kgの用量で水
薬を投与したところネマトジルス・スパシゲル
（Nematodirus spathiger）では99.5％駆虫され、
これに比し、通常のチアベンダゾール（50mg／
Kg）では89％、レバミゾール（7.5mg／Kg）では
98％であつた。同様の水薬を羊に対して５mg／Kg
の用量で投与したところヘモンクス・コントータ
ス（Haemonchus contortus）に対しては卵を
100％減少し、成虫は99.7％駆虫し、これに比し
チアベンダゾール（50mg／Kg）では各々65.8％お
よび84.2％であつた。マウスのアスカリス・スウ
ム（Ascaris suum）の回遊世代に対し、飼料に
0.05％添加した場合、平均的な肺障害は感染対照
群の2.7から1.5に減少し、該プロピルチオ化合物
処理群では死亡したものがなかつたのに比べ、感
染対照群は10匹中、３匹が生き残つたのみであつ
た。他の研究においては、４頭の子羊を該プロピ
ルオキシ同族体の10％水薬（30mg／Kg）で処理し
たがジクチオカウルス（Dictyocaulus、肺虫）で
は何ら効果がなかつた。これらのテストの詳細は
米国特許庁に請求すれば入手できる。 これらの結果は本発明の活性成分が胃腸および
肺という２つの異なつた部位における蠕虫に対し
て二元的な効果を与えるということを示してい
る。 該活性成分、５―プロピルチオ―２―ベンズイ
ミダゾールカルバミン酸メチルエステルはカルボ
メトキシシアナミドと４―プロピルチオ―ｏ―フ
エニレンジアミンまたはその酸付加塩を、通常、
水性アセトン、水、ピリジン―水、エタノールあ
るいは種々の水相溶性溶媒混合液のような該反応
体が可溶の水相溶性溶媒中で反応させて製造でき
る。該反応はおよそ室温から該溶媒混合液の沸点
までの温度でよく行なわれ、必要によりアルカリ
を加えてもよい。 別法として、該ジアミンを臭化シアンと反応さ
せて中間体、２―アミノ―５―プロピルチオベン
ズイミダゾールを得、ついでこれをクロロギ酸メ
チルと反応させて所望の化合物が得られる。この
反応は前記と同じ反応であるが２つの異なつた工
程で行なわれる。 つぎに本発明化合物の具体的な製造例をあげ
る。 ３―クロロ―６―ニトロアセトアニリド6.65
ｇ、プロピルメルカプタン3.2ml、50％水酸化ナ
トリウム5.6ｇおよび水100mlを混合し、一夜加熱
還流する。この混合液を冷却し、過し、所望の
２―ニトロ―５―プロピルチオアニリンを得、エ
タノール、ついでヘキサン―エーテルから再結晶
する。融点69.5〜71.5℃、N.M.R.（CDCl₃）40％ このアニリン2.5ｇを濃塩酸1.9ml、エタノール
100mlおよび５％パラジウム―炭素で水素添加し
て４―プロピルチオ―ｏ―フエニレンジアミン塩
酸塩を得る。 50％水酸化ナトリウム2.5mlの水５ml混合液を
シアナミド1.9ｇ、クロロギ酸メチル2.2ｇ、水3.5
mlおよびアセトン３mlの混合液に10℃以下で45分
間を要して加えPHを6.5以上にあげ、等モル量の
ジアミンの100mlエタノール溶液を加える。混合
液を約85℃に加熱して容易に揮発する溶媒を追い
出し、水を少量加えてこの温度を1.5時間保持す
る。生成物、５―プロピルチオ―２―ベンズイミ
ダゾールカルバミン酸メチルエステルを分離し、
洗滌して無色の結晶を得る。融点208〜210℃、
N.M.RおよびT.L.C一致。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ シアナミドとクロロギ酸メチルを反応させ、
   ついで、その反応生成物と４―プロピルチオ―ｏ
   ―フエニレンジアミンまたはその酸付加塩を反応
   させることを特徴とする５―プルピルチオ―２―
   ベンズイミダゾールカルバミン酸メチルエステル
   の製法。