JPS62111966A

JPS62111966A - （±）−パニクリジンｂの製造方法

Info

Publication number: JPS62111966A
Application number: JP25102385A
Authority: JP
Inventors: Masanori Somei; 正徳染井
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-11-08
Filing date: 1985-11-08
Publication date: 1987-05-22
Anticipated expiration: 2005-11-08
Also published as: JPH0233701B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、式で表されるインドール力ルカロイドのく±）−パニクリ
ジンＢ〔（±）　−Ｐａｎｉｃｕｌｉｄｉｎｅ　Ｂ）の
製造方法に関するものである。

さらに詳しく述べれば、医薬品としであるいは医薬品の
製造中間体として有用なインドールアルカロイドの（±
）−パニクリジンＢを効率よく製造する方法に関するも
のである。

〔従来の技術〕

ミカン科ゲツキ’７　（Ｍｕｒｒａｙａ　Ｐａｎ１ｃｕ
ｌａｔｅ　（Ｌｉｎｎ、）Ｊａｃｋ　〕の葉、樹皮、根
皮等は、インド、東南アジア各地で民間薬として、鎮痛
、強壮、清涼、局所麻酔剤等に用いられている。

特に、葉は「山對Ｊとして漢方薬に使用され、その成分
に関する研究も多く、種々の成分が単離、合成されてい
る。また、根皮は痛風、打撲時の鎮痛、局所麻酔剤とし
て用いられているがその成分についてはあまり解明され
ていない。

最近、根皮の成分のいくつかが単離され、その中の一つ
がパニクリジンＢであることが確認された。ＣＣｈｅｍ
、ｒ’ｈａｒｍ、　Ｈｕｌｌ　３３（１）、　１７７０
〜１７７３（１９８５）　］〔発明が解決しようとする問題点〕鎮痛、局所麻酔作用をもつ民間薬として用いられている
ゲラキラ［：Ｍｏｒａｙａ　ｆ’ａｎｉｃｕｌａｔｅ　
（Ｌｉｎｎ、）Ｊａｃｋ　）の根皮の成分の一つである
パニクリジンＢはその構造が確認されているのみで、そ
の製造方法は未だ確認されていない。

〔問題点を解決するための手段〕

医薬品として有用なゲラキラ根皮成分の一つであるパニ
クリジンＢを効率よく製造する方法を見出すべく検討し
た結果、一般式（式中のＲはホルミル基あるいは低級アルコキシカルボ
ニル基である）で表される化合物を還元することによっ
て、容易に効率よく目的とする式（Ｉ）で表される（±
）−パニクリジンＢが製造できることを見出し、本発明
を成すに到った。

例えば、前記一般式（ＩＩ）の化合物でＲがホルミル基
である、式で表される化合物を水素化ホウ素ナトリウムを用いて還
元することにより、約９８％の収率で（±）−パニクリ
ジンＢを製造することができ、一般式ＮＩ）の化合物で
Ｒが低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカル
ボニル基である、式で表される化合物を水素化リチウム
アルミニウムを用いて還元することにより、約９４％の
収率で（±）−パニクリジンＢを製造することができる
。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式（
■）の化合物は新規化合物であり、以下のようにして製
造することができる。

例えば、一般式（ＩＩ）の化合物でＲがホルミル基であ
る前記式（ｎａ）の化合物は、式ＣＨ３で表される４−（１−メトキシインドール−３−イル）
−２−ブタノンに塩基、例えばボタシウムｔ−ブトキシ
ドの存在下、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアナ
イド（ＴｏｓＭＩＣ）を反応させて、式で表される化合
物を得、次いでこれを水素化ジイソブチルアルミニウム
（ＤＩＢＡＬ＞と反応させ、常法に従って処理すること
によって得ることができる。

また、一般式（ＩＩ）の化合物でＲが低級アルコキシカ
ルボニル基、例えばメトキシカルボニル基である前記式
（ｎｂ）の化合物は、前記式（ＴＶ）の化合物を常法に
従って加水分解して得られる、式で表されるカルボン酸誘導体を得、次いでこれを常法に
従ってエステル化、例えばジアゾメクンで処理すること
によって得ることができる。

これらの化合物の製造において出発原料として用いられ
る式（ＩＩＩ）の化合物は公知化合物であり、文献記載
の方法により容易に製造することができる。（Ｊ、　Ｃ
ｈｃｍ、　　Ｓｏｃ、　　Ｉ’ｅｒｋｉｎ　Ｉ、　　１
９７８．　１１１７〜本発明の製造方法を好適に実施す
るには、例えば一般式（ＩＩ）で表される化合物でＲが
ホルミル基である式（Ｉｌａ）の化合物を還元する場合
は、適当な不活性有機溶媒、例えばメタノールに溶解し
、これに水冷攪拌下、必要量よりやや過剰量の水素化ホ
ウ素ナトリウムを加え、さらに室温で約３０分攪拌する
。反応混合物を常法に従って処理、精製して目的物をｆ
する。

また、一般式（ｎ）の化合物でＲが低級アルコキシカル
ボニル基である化合物を還元する場合は、この化合物を
適当な不活性有機溶媒、例えば無水ジエチルエーテルに
溶解し、これに水冷攪拌下、必要量よりやや過剰量の水
素化リチウムアルミニウムを加えて暫時攪拌する。反応
終了後、常法に従って処理、精製して目的物を得る。

本発明の製造方法で得られる式（Ｉ）の化合物は消炎作
用、鎮痛作用等を有し、医薬品として、また医薬品の製
造中間体として有用である。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に具体的に説明する。

参考例　１４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２−ブタ
ノン７０．４ｍｇとｐ−トルエンスルホニルメチルイソ
シアナイド（ＴｏｓＭＩＣ）　１３９．３ｍｇ（２，２
モル当量）とを６．４ｍｌのジメトキシエタンに溶解し
た。この溶液にアルゴン気流中、水冷下かきまぜながら
ポタシウム１−ブトキシド１６０．０ｍｇ５ｔ−ブタノ
ール１．６ｍｌおよびジメトキシエタン１．６ｍ７！の
溶液を５分間かけて滴下した。滴下後、水冷下に約１時
間、次いで室温で約１時間攪拌し、適量の飽和食塩水を
加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒：塩化メチレン）で精製して、Ｒｆ
値０．７７〜０．４５のバンドから、目的の４−（１−
メトキシインドール−３−イル）−２−メチルブタンニ
トリル６２．０　ｍｇ　（８３，ｆ１％）を得た。

無色油状物ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν、、、　　：　　２９８０．　２９４０．　２２１０
．　１４５０．　１０９８゜１０３２　ｃｕｒ’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．３３（３ｉ１．　ｄ、　Ｊ＝７．３１１ｚ）
、　１．７９〜２．１１（２＋１゜ｍ）、　２．６０（
ＩＩＩ、　５ｃｘｌ：、　７．３１１２）、　２．８０
〜３．０４（２Ｈ，ｍ）、　４．０５（３１１，ｓ）、
　６．９５〜７．６１（５Ｈ，ｍ）Ｈｌｇｔｌ　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　（ＣＩ４１１１１１Ｎ
２０として）計算値　　２２８．１２６１実測値　　２２８．１２７２参考例　２４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２−メチ
ルブタンニトリル１８０．３ｍｇをトルエン４−に溶解
し、これにアルゴン気流下、−１０℃で攪拌しながら水
素化ジイソブチルアルミニウムＣＤＩＢＡＬ）の１モル
トルエン溶液０．９５　ｍｌ　（１，２モル当量〉を滴
下した。

滴下倹約２時間かけて室温まで温度をあげ、これに水冷
下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて過剰のＤＩＢ
ＡＬを分解した。反応液に適量のロッシェル塩水溶液を
加えた後、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル分取薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒；ジエチルエーテル／ｎ
−ヘキサン＝２１５）で精製して、Ｒｆ値０．５４〜０
．３４のバンドから、目的の４−（１−メトキシインド
ール−３−イル）−２−メチルブチルアルデヒド１６１
．２ｍｇ　（８８，２％）を得た。

無色油状物ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν、、、　：　　２７２５．１７２２．　］／Ｉ５３　
ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＣＩ４） δ：１゜０７（３１１，屯Ｊ＝（ｉ、　５１１ｚ）、　
１．４０〜２．４９　（３＋１゜ｍ）、　２．６７（２
１ｆ、　ｔ、　、Ｉ＝７１１ｚ）、　３．９１．（３１
１，ｓ）。

６．７９（ＩＩＩ、　ｂｒｓ）、　６．６９〜７．４．
２（４１，ｍ）。

９、３０　（１Ｎ、　ｄ、　、Ｊ＝１．５１１ｚ）ＩＩ
　ｉ　ｇ　ｂλ（Ｓ　：　ｍ／ｅ　（Ｃ，，１１，、Ｎ
Ｌとして）計算値　　２３１．１．２５８実測値　　２３１．１２７８参考例　３４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２−メチ
ル酪酸４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２−メチ
ルブタンニトリル１７．１ｍｇを４０％水酸化カリウム
水溶液１ｍ１２およびメタノール−水（１：　１）混合
溶媒１ｍｊ２の溶液に溶解し、約４時間加熱還流した。

反応溶液を放冷後、適量の飽和食塩水を加え、氷冷下に
２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ１とした。塩化メチレン−メタ
ノール（９５：５）混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
した。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒ニジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン−３／１
）で精製して、Ｒｆ値０．５４〜０．３７のバンドから
、目的の４−（１−メトキシインドール−３−イル）−
２−メチル酪酸４．Ｏｍｇ　（２１，６％）を得た。

また、Ｒｆ値０．８５〜０．７４のバンドから出発原料
を２．９ｍｇ（回収率１７．０％）回収し、Ｒｆ値０．
２８〜０．１のバンドから、脱メトキシ体の４−（イン
ドール−３−イル）−２−メチル酪酸８．　Ｏｍｇ　（
４９，１％）を得た。

無色油状物ＩＲ（ｆｉｌｍ）シ□、：３５００〜２３００．１７０２．１４５０．１
２３２゜７３６　ｃｍ　’ ＮＭＲ（ＣＣＩ、） δ：　１．２］［３ｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　
１．４４〜２．５２　（３１１゜ｍ）、　２．６９（２
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．９１（３Ｈ，ｓ）。

６．６１〜７．４２（５１１，ｍ）、　　１０．４９（
Ｉｌｌ、　　ｈｒ）Ｈｌｇｉ　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　（Ｃ
Ｉ４１１１７ＮＯ３として）計算値　　２４７．１２０
８実測値　　２４７．１．２２８参考例　４４−（１−メトレキインドール−３−イル）−２−メチ
ル醋酸メチル４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２−メチ
ル酪酸７．６ｍｇをジエチルエーテル０．５ｍ１２に溶
解し、これにジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を発
泡がおさまるまで加え、さらに少過剰を追加して室温上
駒１０分間放置した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
して、目的の４−（１−メトキシインドール−３−イル
）−２−メチル醋酸メチル８．０ｍｇ（定堵的）を得た
。

無色油状物ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν□、　：　　２９４０．１７３８．１４５２．１２０
４．１１６４゜７３８　ｃｎｒ’ ＮＭＲ（ＣＣ１４） δ：　　１．１０（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７１１ｚ）、　
　１．３８〜２．４４（３Ｈ。

ｍ）、　　２．６１（２Ｈ，ｔ’＋　　Ｊ＝７Ｈｚ）、
　　３．５３（３ｆｌ、　　ｓ）。

３．９２（３ｔｉ、　　ｓ）、　　６．７８（ＩＨ，ｂ
ｒｓ）、　　６．６８−７、４４　（４Ｈ，ｍ）１１ｉｇｈ　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　（ＣＩ５８１９ＮＯ３
として）計算値　　２６１．．１３６３実測値　　２６１．１３５７実施例　１（±）−パニクリジンＢ４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２−メチ
ル醋酸メチル８．０ｍｇを無水ジエチルエーテル０．５
屁に溶解し、水冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム
４．７ｍｇを加えた。水冷下に約１５分間攪拌した後、
適量の含水ジエチルエーテルを加え、さらに適量の水お
よびロッシェル塩水溶液を加えてジエチルエーテルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチ
レン／メタノール−９９／　１　）で精製して、Ｉｆｆ
値０．３５〜０．１９のバンドから目的の（±）−パニ
クリジン８５．７ｍｇ（９４％）を得た。

無色油状物ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｖ、、、　：　３３Ｇ０．１４４８．１ｌ１３［１，７
３７ｃｍ−’本化合物のＮ　Ｍ　Ｉｔ　スペクトル（ｃ
ｎ口。、　］００　Ｍｌｌｚ。

４０ｆ３　Ｍ）ｌｚ）、　１１Ｖスペクトルは標品（天
然抽出物）のものとすべて一致した３゜実施例　２（±）−パニクリジンＢ４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２−メチ
ルブチルアルデヒド１６１．２ｍｇをメタノール７．０
ｍｆｆに溶解し、これに水冷攪拌下、水素化ホウ素ナト
リウム５３．０ｍｇを加え、次いで室温下に約３０分放
置した。反応終了後、適量の飽和食塩水を加え、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留
物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
；ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン−１：１）で精製し
て、Ｒｆ値０．３６〜０．１８のバンドから目的のく±
）−パニクリジンＢ　１５９．３ｍｇ（９８％）を得た
。

本化合物の物理化学恒数は実施例１で得た化合物のもの
とすべて一致した。

〔発明の効果〕

本発明の製造方法で得られる（±）−パニクリジンＢは
鎮痛、局所麻酔等に用いられる民間薬のゲラキラ根皮の
成分の１つであり、消炎、鎮痛効果を有し、医薬品とし
であるいは医薬品の製造中間体として有用である。

本発明の製造方法はこのように医薬品としであるいは医
薬品の製造中間体として有用な（±）−パニクリジンＢ
をきわめて効率よく製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲはホルミル基または低級アルコキシカルボニ
ル基である）で表される化合物を還元することを特徴と
する、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される（±）−パニクリジンＢの製造方法。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を還元することを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の製造方法。
（３）水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することを
特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造方法。
（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を還元することを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の製造方法。
（５）水素化リチウムアルミニウムを用いて還元するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の製造方法。