JPS6212763A

JPS6212763A - イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS6212763A
Application number: JP60151518A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Inayama; 稲山　誠一; Tomoyuki Mori; 母里　知之; Tooru Tanami; 亨田名見; Takehiro Amano; 天野　武宏; Kaoru Soda; 曽田　馨
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-07-10
Filing date: 1985-07-10
Publication date: 1987-01-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｌ１上立ｌ」上１本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には癌
の放射線治療において、放射線増感作用を有する新規な
ビニルイミダゾール誘導体に関する。

従ｍ術腫瘍中には放射線感受性の低い低酸素性の腫瘍細胞が存
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療上の大
きな問題の一つとなっている。

イミダゾール誘導体は、抗寄生虫剤および抗菌剤などに
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としてもｌ−（２−二トロー１−イミダゾリ
ル）−３−メトキシ−２−プロパツール〔ミソニゲゾー
ル〕など、いくつか知られている。

が　　　　　　　う　　　る、　　へ従来の放射線増感剤は、薬効、毒性のいずれの点におい
ても未だ十分とは言い難く、ミソニゲゾールにおいても
、放射線単独照射の場合Ｉ３比べ　　　　　ｉ１．５〜
２．３倍も増感されるものの１人に用いた場合、ある量
を越えると末梢神経系に対して毒性を示すなど、使用量
に限界がある。現在は毒性が少なく、増感作用がより大
きい新しい放射線増感剤が望まれている。

。　　　　す　ための本発明者らは、イミダゾール環の２位炭素にメチルチオ
基、メチルスルフィニル基またはメチルスルホニル基を
導入し、５位炭素に電子吸引性ビニル基を導入すること
によりミソニダゾールと同等以上の活性を有する新規の
ビニルイミダゾール誘導体が得られることを見い出して
本発明を完成した。

本発明の目的物は、一般式（式中、ｎは０，１または２を示す、）で表わされる化
合物（以下、本発明化合物と称する。）である。

一般式（１）において、一般式％式％（式中、ｎは前記と同義である。）で表わされる基とは
、メチルチオ基（ｎ＝０）、メチルスルフィニル基（ｎ
＝１）またはメチルスルホニル基（ｎ＝２）である。

本発明化合物は、下記の反応式に示される如く、一般式
（２）で表わされる新規なアルデヒド化合物と式（３）
で表わされる公知の２．２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，８−ジオンとのクネーベナーゲル反応により
合成することができる。

〔下記反応式中、一般式（１）および（２）におけるｎ
は前記と同義である。〕（反応式）反応溶媒、触媒などの反応条件は、一般的なりネーベナ
ーゲル反応条件を適応できる（ジージョンズ（Ｇ、　Ｊ
ｏｎｅｓ）　、オーガニック　リアクシ重７　（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）第１５巻、第２０４ペー
ジ（１１３８７年）；ダブリュー　レナート（Ｗ、Ｌｓ
ｈｎｅｒｔ）、テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）第１９７０巻第４７２３
ページ〕。

一般式（２）で表わされる化合物は、公知の５−メトキ
シカルボニル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ルから導かれる。

すなわち、一般式（２）においてｎ＝ｏの化合物は、５
−メトキシカルボニル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールを水素化リチウムアルミニウムなどの金属水
素化物で還元してその５−ヒドロキシメチル体とし、次
いで二酸化マンガンなどの酸化剤で５−アルデヒド体と
することにより合成することができる。

一般式（２）においてｎ＝１の化合物は、一般式（２）
においてｎ＝ｏの化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウムな
どの酸化剤で酸化することにより、合成することができ
る。

一般式（２）においてｎ＝２の化合物は、一般式（２）
においてｎ＝１の化合物を更にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、メタクロル過安息香酸などの酸化剤で酸化すること
により合成することができる。

一方、一般式（１）においてｎ＝１またはｎ＝２の本発
明化合物は、一般式（１）においてｎ＝０またはｎ＝１
の本発明化合物をそれぞれ一般式（２）で表わされる化
合物の場合に準じて酸化することによっても得ることが
できる。

ｉ豆立羞】本発明化合物は、放射線増感作用が強いので、癌の放射
性治療剤として使用することができる。

１豊１以下、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を具
体的に説明する。

参考例１５−メトキシカルボニル−１−メチル−２−メチルチオ
イミダゾール１０．３３　ｇ　（５５，］ｍｍｏｌ）の
エーテル溶液２００　ｄに水素化リチウムアルミニウム
１．０ｅ　ｇ　（２８＋ａ＋ｎｏ＋）を室温で４回加え
、２０分間攪拌した０反応液をロッセル塩の５０％水溶
液２見に加え、酢酸エチルで抽出して得られた粗生成物
をエーテル−石油エーテルより再結晶し、無色針状晶の
目的物８．１１３ｇを得た。収率８２．４％ｍ、ｐ、　
８５〜８８℃ 元素分析値　Ｃ３Ｈ１ｏＮ２０Ｓとして、理論値（％）
　　：　Ｃ４５，５５，Ｈ８，３７，、Ｎ　１７．７１
実測値（駕）　：　Ｃ４５，７２，Ｈ８，２２，Ｎ　１
７．８７参考例２５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール７．８７ｇ（４９，８ｍｍｏｌ）　、クロロ
ホルム３００　ｄおよび二酸化マンガン８３ｇ　（７２
７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１５時間加熱した。冷
却後、二酸化マンガンを濾去しクロロホルムを減圧留去
して得られた粗生成物をエーテル−石油エーテルより再
結晶し、無色針状晶の目的物７．４８ｇを得た。

収率９Ｂ、３％ｍ、ｐ、６３〜６４℃ 元素分析値　Ｃ３Ｈ８Ｎ２０Ｓとして、理論値（％）　
　：Ｃ４１１１，１４，Ｈ５，１Ｂ、　Ｎ　１７．９３
実測値（＄）　　：Ｃ４Ｂ、３２．　　Ｈ５，１９，Ｎ
　１８．０８参考例３５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ル７．４８ｇ　（４７，９ｍｍｏｌ）　　、水８０ｍ１
ｔおよび０゜５Ｍ濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶
液８５．８ｍ＄１　（４７，９ｍｍｏｌ）の混合物を室
温で２３．５時間反応させた。水を減圧留去後、生成し
た結晶を塩化メチレンで洗い、塩化メチレンを減圧留去
して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル１７０ｇ　、ベンゼン＝７セトン＝９７：３）によ
り精製し、エーテル−石油エーテルより再結晶して無色
針状晶の目的物７．９８ｇを得た。収率９θ、８５ｍ、
ｐ、７４〜７５．５℃ 元素分析値　Ｃ６Ｈ３Ｎ２０２Ｓとして。

理論値（＄）　：　Ｃ４１，８５，Ｈ４，８８、Ｎ　１
１３．２７実測値（＄）　：　Ｃ４２，１５，Ｈ４，７
２，Ｎ　ｔｅ、２ｅ参考例４５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニー）
レイミダソ゛−ル３．４４ｇ　（２０＋＊ｍｏｌ）　　
、水１０ｄおよび０．５　Ｍ濃度のメタ過ヨウ素醜ナト
リウム水溶液８ｈｌｌ　（４０ｍ■ｏｌ）の混合物を還
流下で１０時間加熱した。冷却後、参考例３と同様に処
理して無色針状晶の目的物３．３０ｇを得た。収率８７
．８％脂、ｐ、　１１９．５〜１２１℃ 元素分析値　Ｃ，Ｈ３Ｎ２０３Ｓとして。

理論値（＄）　　：Ｃ３８，２９，Ｈ４，２８，Ｎ　１
４．８８実測値（駕）　：Ｃ３Ｂ、ｌｌｔ？、　　Ｈ４
，２５，Ｎ　１４．９８実施例１ジオキサン−４６−ジオンの５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ル３１２　ｍｇ（２，０ｍｍｏｌ）　、　２．２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン５７８　ｍ
ｇ　（４，０ｍｍｏｌ）および水１０ｄの混合物を室温
で４時間反応させた０反応液を水冷後、析出結晶を濾取
し。

ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、橙色プリズム晶の
目的物４５８　ｍｇを得た。収率８０．９％腸、９．１
１１１２．５〜１８３．５℃元素分析値　Ｃ１□Ｈｔ　
ｉ、Ｎ　２０４　Ｓとして。

理論値（Ｘ）　　：Ｃ５１，０５，Ｈ５，００，Ｎ　９
．９２実測値（＄）　：　Ｃ５１，１４，Ｈ４，９１）
、　Ｎ　９．９１　　　　　　。

実施例２［１ □ ；”： −″ｔｂ　＝　′ｖ−”−、ＩＩ　ｆ　）Ｉｔ　−２−
、ｄ　＋　ＪＬ／　Ｘ　）ｋ　　　１．、、フィニルイ
ミダゾールメチＡｔ−１．３−ジオキサ７　−　４，ｅ−ジ：ｔン
４３２ｍｇ（３．０ｍｇ）および水１０ｄの混合物を８
０℃で１時間加　　　　　・熱した．反応液を冷却後、
析出結晶を濾取し、メ　　　　　ータノール洗浄し、ヘ
キサン−酢酸エチルより再結晶して淡黄色針状晶の目的
物２７９　ｔａｇを得た。

収率４Ｂ、８％ｍ、ｐ、　１７１　Ｎ１７２℃ 元素分析値　Ｃｌ２Ｈ１４”２０５Ｓとして。

理論値（＄）　　：　Ｃ４８，３２，Ｈ４，７３，Ｎ　
９．３９実測値（Ｘ）　：　Ｃ４８，２５，Ｈ４，＋３
９．　Ｎ　９．２７実施例３５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルホニルイミ
ダゾールの代わりに５−ホルミル−１−メチル−２−メ
チルスルホニルイミダゾールを用い、実施例２と同様に
処理して、淡黄色針状晶の目的物５８０　ｔａｇを得た
。　収率８９．２％ｍ、ｐ、　１９７　Ｎ１９８℃ 元素分析値　Ｃｌ２Ｈ１４’２０１３Ｓとして。

理論値（＄）　　：　Ｃ４５，８Ｇ、　Ｈ，４，４９，
Ｎ　　８．９１実測値（Ｘ）　　：　Ｃ４Ｑ、０１１１
．　Ｈ４，５Ｂ、　Ｎ　　８．９２試験例（１）５−（１−メチル−２−メチルスルフィニル−５
−イミダゾリル）メチリデン−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４，６−ジオンについて、チェコ　　
ムラヤマ（Ｃｈｉｅｋｏ　Ｍｕｒａｙａｍａ）など、イ
ンターナショナル　ジャーナルオブ　ラジエイション　
ビオロジイ　アントリレイテッド　スタブイス　イン　
フィジックス　ケミストリイ　アンド　メディシン（（
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ＲａｄｉａｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａ
ｔｅｄ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｉｎ　Ｐｈｙｓｉｃｓ。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　　
、第４４巻第５号第４９７〜５０３ページ（１９８３年
）〕の方法により、以下のようにして放射線増感作用を
調べた。

（２）細胞懸濁液の調製３７℃の炭酸ガスインキュベーター中、１０％ウシ胎仔
血清添加イーグル最小必須培地（ＭＥＮ）にて指数関数
増殖期にあるチャイニーズハムスターＶ　７９ｍ胞ヲ４
Ｘ１０５（［／　ｄ含有する細胞懸濁液を調製した。

（３）被検薬物液の調製５−（ｌ−メチル−２−メチルスルフィニル−５−イミ
ダゾリル）メチリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−４，６−ジオンを最終濃度が０，５％になる
ように、ジメチルスルホキシドに溶かし、次いでＭＥＮ
を加えて希望する濃度の被検薬物液を調製した。

これに準じてミソニダゾールを用いて対照薬物液を調製
した。

（４）照射実験前項（２）で調製した細胞懸濁液０．５１１１を遠ガス
からなる混合ガスを室温で１時間にわたって容器中に吹
き込み、低酸素状態とした。

これに　Ｇｏ照射装置〔テラトロン（Ｔｈｅｒａｔｒｏｎ）　７８０　；線量率的１．５Ｇ
、　７分）を用いて室温にてγ線を２０Ｇｙ照射した。

その後、細胞を遠心分離し、再懸濁して１種々の濃度に
希釈後、１０％ウシ胎仔血清と５％ウシ新新生面血清添
加ＭＥＭ７ａｌｌを含むシャーレで、３７℃で５〜６日
間炭酸ガスインキュベーターでインキュベートし、形成
したコロニーをメタノール固定、ギムザ染色後、肉眼に
て計数し、生存細胞数とした。

対照薬物液についても同様のテストを行なった。その結
果をそれぞれ第゛１図および第２図に示す。

（５）結果図において、各濃度に対する生存細胞数が少ない程その
化合物の放射線増感作用が強いことを表わす、第１図お
よび第２図より、本発明化合物は対照薬として用いたミ
ソニダゾールと同等以上の放射線増感作用を有すること
が認められた。

【図面の簡単な説明】

第１図は一般式（１）においてｎ＝１である本発明化合
物を用いた場合の、照射実験時における被検薬物濃度の
変化による細胞生存率を示し、第２図は対照薬ミソニダ
ゾールを用いた場合の、照射実験時における被検薬物濃
度の変化による細胞生存率を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０、１または２を示す。）で表わされる化
合物。