JPS6230768A - イミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−１−の１ 本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には癌
の放射線治療において、放射線増感作用を有する新規な
ビニルイミダゾール誘導体に関する。

従」ＬΩ１Ｅ術 腫瘍中には放射線感受性の低い低酸素性の腫瘍細胞が存
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療りの大
きな問題の一つとなっている。

イミダゾール誘導体は、抗寄生虫剤および抗菌剤などに
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としても１−（２−ニトロ−１−イミダゾリ
ル）−３−メトキシ−２−プロパツール〔ミソニダゾー
ル〕など、いくつか知られている。

−１が　Ｌしよう　　るａｍへ 従来の放射！ａ増感剤は、薬効、重性いずれの点におい
ても未だ十分とは言い難く、ミソニダゾールにおいても
、放射線単独照射の場合に比べ１．５〜２．３倍も増感
されるものの、人に用いた場合、ある量を越えると末梢
神経系に対して毒性を示すなど、使用量に限界がある。

現在はｍ性が少なく、増感作用がより大きい新しい放射
線増感剤が望まれている。

１！！ＩｎｎＣ’Ａ　　　Ｉ　−ｆルタメノ−Ｔ段木発
明者は、イミダゾール環の２位炭素にメチルチオ基、メ
チルスルフィニル基またはメチルスルホニル基を導入し
、５位炭素に’￥！、ｆ吸引性ビニル基を導入すること
によりミソニダゾールより活性ノ高い新規なビニルイミ
ダゾール誘導体が得られることを見い出して本発明を完
成した。

本発明は、一般式（１）。

〔式中、Ｒは水製原子、ハロゲン原子、または炭Ｊ　Ｉ
が１から３のアルキル基を示し、ｎは０．１または２を
示す、〕で表わされるビニルイミダゾール誘導体（以下
、本発明化合物と称する）に間する。

本発明化合物において１式、 Ｈ３−８− ↓ で示される基とは、メチルチオ基（ｎ＝ｏ）。

メチルスルフィニル基（ｎ＝　１）またはメチルスルホ
ニル基（ｎ＝２）である。

本発明化合物は、下記の反応式Ｉの如く１式（２）で示
される新規なアルデヒド化合物（以下、アルデヒド化合
物と称する）と式（３）で示される公知のニトロアルカ
ン化合物または、ニトロハロアルカン化合物（ハロゲン
としては、塩素、臭素である。）とのクネーベナーゲル
反応により製造される（式中、Ｒおよびｎは前記と同意
義）。

反応式■ （０）。

反応溶媒、触媒等の反応条件は、一般的なりネーベナー
ゲル反応の条件が適応できる（Ｇ、Ｊａｎｅｓ、Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ、　１５　、２０４　　（
１９８７）冒几ｅｈｎｅｒｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７０　、４７２３）。

アルデヒド化合物は公知の５−メトキシカルボニル−１
−メチル−２−メチルチオイミダゾールを水素化リチウ
ムアルミニウムなどの金属水素化物で還元して５−ヒド
ロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ルとし１次いで二酸化マンガン等で酸化することにより
得られる。

２位炭素の置換基がメチルスルフィニル基であるアルデ
ヒド化合物は１　メチルチオ基をメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等で酸化することにより、また、２位炭素の置換基
がメチルスルホニル基であるアルデヒド化合物は、メチ
ルスルフィニル基をメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはメ
タクロル過安、ｅ、香煎なとで酸化することにより製造
することができる。

一方、本発明化合物においてｎ＝１またはｎ＝２の化合
物はそれぞれ、ｎ＝０またはｎ＝１の化合物を１−記と
同様に酸化して得ることもできる。

本発明におけるニトロアルカン化合物としては、（Ｎ　
エＩｆニトロメタン、ニトロエタン、ｌ−二トロブパン
、１−二トロブタン、などが挙げられ、ニトロハロアル
カン化合物としては、ブロモニトロメタンが挙げられる
。

免旦二力課 本発明に係るイミダゾール誘導体は、強い放射線増感作
用を有し、癌の放射線治療の効果を高めるものとして有
用である。

及−呈−１ 次に１本発明を参考例、実施例および試験例により更に
詳細に説明する。

参考例１ ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールの製造 ５−メトキシカルボニル−１−メチル−２−メチルチオ
イミダゾール　１０．３８ｇ　（５５，９ｍ１ｏ１）の
エーテル溶１＆２００ｍ１！に水素化リチウムアルミニ
ウム１．０８ｇ　　（２８ｍｍｏｌ）を室温で４回加え
、２０分間纜押した。反応液をロソセル塩の５０％永溶
液２交に加え、酢酸エチルで抽出して得られた粗生成物
をエーテル−石油エーテルより１１結晶し、無色針状晶
８．１６ｇ　（収率９２．４％）を（）た。

ｍ、ｐ、　８５−８８℃ 参考例２ ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ルの製造 ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール　７．８７　ｇ　（４９，８ｍｍｏｌ）　、
クロロホルム３００−および二酸化マンガン６３ｇ（７
２７ＩＩｌｉｏｌ）の混合物を還流下で１５分間加熱し
た。冷却後、二酸化マンガンを疫去し、クロロホルムを
減圧留去して得られた粗生成物をエーテル−石油エーテ
ルより再結晶し、無色針状晶７．４８ｇ　（収率９６．
３％）を得た。！１．Ｐ、　６３−６４℃フィニルイミ
ダゾールの製造 ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ル７．４８ｇ　（４７，９ｍｍｏｌ）　　、水６０−お
よび０．５　Ｍ濃度の２ツタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶
液９５．８ｍ５１　（４７，９ｍｍ０１）の混合物を室
温テ２３．５時間反応させた。水を減圧留去後、結晶を
塩化メチレンで洗い　ｔｉ２化メチレンを減圧留去して
得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
１７０ｇ、ベンゼン：アセトン＝９７：３）によす精製
、エーテル−石油エーテルより再結晶し、無色針状晶７
．９８ｇ　（収率９６．６％）を得た。

ｍ、ｐ、７４〜７５．５℃ 参考例４ ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルホニルイミ
ダゾールの製造 ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダンール３．４４ｇ　（２０ｍｍｏｌ）　　、水ｌＯ
−および０．５Ｍ濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶
液　８０ｒｄ（４０１ｏ１）の混合物を還流下で１０時
間加熱した。冷却後、参考例３と同様に処理して１％色
針状品３．３０ｇ　（収率８７８％）を得た。

ｍ、ｐ、１１９．５〜＋２１　”Ｃ 実施例１ （１−メチル−２−メチルチオ−５−イミダゾリル）メ
チリデンニトロメタンの製造 ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ル７８０　ｍｇ　（５，０ｍｍｏｌ）　、酢酸アンモニ
ウム３８５　ｍｇ（５，Ｏｎ＋ｍｏｌ）およびニトロメ
タン６−の混合物を還流下で１ｖ＋間加熱した。冷却後
、カラムクロマトクラフィー（シリカゲル５０ｇ、ベン
ゼン：アセトン＝９９：１）により精製、酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶し、橙赤色針状晶７７１　ｍｇ（収
率７７．５％）を得た。

ｍ、ｐ、１２７．５〜１２９．５℃ 実施例２ （１−メチル−２−メチルスルフィニル−５−イミダゾ
リル）メチリデンニトロメタンの製造（１−メチル−２
−メチルチオ−５−イミダゾリル）メチリデンニトロメ
タン７７０　ＩＩｇ　（３，８７ｍｍａｌ）　　、メタ
ノール２０ＩＩＬｌＩおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウム
の０．５　Ｍｅ度氷水溶液７７４ｍｆｔ　（３，８７ｍ
ｍｏｌ）の混合物を室温で３日間反応させた。溶な■を
減圧留去後、結晶を塩化メチレンで洗い、塩化メチレン
を減圧留去して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル３０ｇ、ベンゼン：アセトン＝９５：５
）により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して
、黄色針状晶４４５　Ｂ　（収率５３．５％）を得た。

ｍ、ｐ、１２４〜１２６℃ 実施例３ （ｔ−メチル−２−メチルスルホニル−５−イミダゾリ
ル）メチリデンニトロメタンの製造５−ホルミル−１−
メチル−２−メチルチオイミダゾールの代りに５−ホル
ミル−１−メチル−２−メチルスルホニルイミダゾール
を用い、実施例１と同様に処理して目的物を得た。

淡黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサンより（Ｉｆ結晶） ｍ、ｐ、１４０〜１４２℃、収率１０．０％ニトロメタ
ンの代りに、ニトロエタン、１−二トロブロバノン、ｌ
−二トロブタンまたばブロモニトロメタンを用い、実施
例１．実施例２、または実施例３と同様に処理して以下
の化合物を得た。

実施例４ ■−（１−メチル−２−メチルチオ−５−イミダゾリル
）メチリデン−１−ニトロエタン　橙赤色針状晶（酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶）Ｌ２．１１３１　Ｎ１１
３３℃、収率８３．８％実施例５ Ｌ−（１−メチル−２−メチルスルフィニル−５−イミ
ダゾリル）メチリデン−１−ニトロエタン 黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶） ｍ、ｐ、１４７．５〜１４９℃、収率８２．５％実施例
６ ■−（１−メチル−２−メチルスルホニル−５−イミダ
ゾリル）メチリデン−１−二トロエタン　淡黄色針状晶
（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶） 思、　１１．１４８〜１４７℃、収率８３．１％実施例
７ ■−（１−メチル−２−メチルチオ−５−イミダゾリル
）メチリデン−１−二トロプロパン黄色針状品（酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶） 厘、ｐ、１１０〜１１１℃、収率７９．５％実施例８ ｌ−（１−メチル−２−メチルスルフィニル−５−イミ
ダゾリル）メチリデン−１−二トロプロパン 淡黄色プリズム品（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶） ｍ、ｐ、１４１．５〜１４３　’Ｃ、収率８０．７％実
施例９ ｌ−（１−メチル−２−メチルスルホニル−５−イミダ
ゾリル）メチリデン−１−二トロプロパン 淡黄色針状晶（酢酸エチル−へ午サンより再結晶） ■、ｐ、１５５〜１５６℃、収率７１．０％実施例　１
Ｏ １−（１−メチル−２−メチルチオ−５−イミダゾリル
）メチリデン−１−二トロブタン橙色プリズム晶（酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶） ｍ、ｐ、１０３．５〜１０５℃、収率７３．θ％実施例
１１ １−（１−メチル−２−メチルスルフィニル−５−イミ
ダゾリル）メチリデン−１−二トロブタン 淡黄色油状物、収率７９．８％ ＮＭＲ（ＣＯＯ見。）δｐｐｍ １．０７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　１．４０〜２．０
３（ｍ、２Ｈ）２．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）　３
．１７（ｓ、３Ｈ）４．００（ｓ、３Ｍ）　　　　７．
４３（ｓ、ＩＨ）７．８０（ｓ、１Ｍ） 実施例１２ １−（１−メチル−２−メチルスルホニル−５−イミダ
ゾリル）メチリデン−１−二トロブタ淡黄色針状晶（酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶） ｍ、ｐ、　１２１〜１２４．５℃、収率５２．９％実施
例１３ １−／ロモー（１−メチル−２−メチルチオ−５−イミ
ダゾリル）メチリデンニトロメタン橙赤色針状晶（酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶） ｍ、ｐ、１７５〜１７８．５℃、収′：Ｐ、２Ｂ−１％
実施例１４ １−ブロモー（１−メチル−２−メチルスルフィニル−
５−イミダゾリル）メチリデンニトロメタン 黄色針状晶（酢酸エチル−へ午サンより再結晶） ｍ、ｐ、１３３．５〜１３５℃、収：ｐ１０．５％実施
例１５ １−ブロモ−（１−メチル−２−メチルスルボニル−５
−イミダゾリル）メチリデンニト口メタ淡Ｉｉ４色針状
晶（酢酸エチル−へ午サンより再結晶） ｍ、ｐ、１７３〜１７４℃、収＋２１，３％試　　験　
　例 （ａ）実験方法 （Ｃｈｉｅｋｏ　Ｍｕｒａｙａｍａ　ｅｔ、ａｌ、ｊｎ
ｔ、Ｊ、Ｒａｄｉａｔ、Ｂｉｏ°Ｉ４４（５）、４９７
〜５０３　、　（＋９８３））　（７）方法ニ徒ッた。

（１）　！ＩＩ胞 ３７℃の炭酸ガスインキュベーター中、１０％ウシ胎仔
血清添加イーグル最小必須培地（ＪＥＭ　）にて指数関
数増殖間にあるチャイニーズ、−Ｌス９−Ｖ７９ｍｌＬ
ｊ＋を４ＸＩＯ”’個／ｌｉとＬ４用いた。

（２）被検薬物液 最娶濃度が０．５％になる量のジメチルスルフオキシド
に溶かし、次いでＭＥＮを加え希望する濃度の溶液とし
た。

（３）照射実験 （１）に述べた細胞懸濁液０．５　ｄに等量の被検薬物
液を加え、９５％窒、拓ガスと５％炭酸ガスからなる程
合カスを室温で１時間にわたって容器中に吹き込み低酸
素状窓とした。これに６０ＣＯ照射装置（Ｔｈｅｒａｔ
ｒｏｎ　７８０　；線ｊ＾率約１．５Ｇｙ／ｍ１ｎ）を
用いて室温にてγ線をｚｏｃｙ照射した。その後細胞を
遠心分離し、再懸濁し、種々の濃度に希釈後、１０％ウ
シ胎仔血清と５％ウシ新新生面血清添加ＥＭ７ｍｌｌを
含むシャーレにて３７℃で５〜６日間炭酸ガスインキュ
ベーターにてインキュベ−１・し、形成したコロニーを
メタノール固定、ギムザ染色後、肉眼にて計数し、生存
細胞数とした。

（ｂ）結果 図１および図２に結果を示した。各濃度に対する生存細
胞数が少ない程放射線増感作用が強いことを表わす。

木発明化合物は、対照薬として用いたミソニダゾールよ
り強い効果が認められた。

【図面の簡単な説明】

図１は、対照薬ミソニダゾールを用いた場合の細胞生存
率を示す。 図２は、本発明化合物を用いた場合の細胞生存率を示し
、Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ実施例１、実施例５およ
び実施例６で得られた木発明化合物を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、または炭素数が
   １から３のアルキル基を示し、ｎは０、１または２を示
   す。〕で表わされる化合物。