JPS6213344B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6213344B2 JPS6213344B2 JP53128099A JP12809978A JPS6213344B2 JP S6213344 B2 JPS6213344 B2 JP S6213344B2 JP 53128099 A JP53128099 A JP 53128099A JP 12809978 A JP12809978 A JP 12809978A JP S6213344 B2 JPS6213344 B2 JP S6213344B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- carried out
- compound
- blood pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式で示されるフエニルエタノ
ールアミン誘導体およびその製造法に関する。 上記［］式中のＸ，R1，R2，ｎ，Ｙおよび
R3は夫々次の意味を有する。 Ｘ：低級アルコキシ基または水酸基 R1：水素原子または低級アルキル基 R2：低級アルキル基 ｎ：２または３ Ｙ：メチレン基または酸素原子 R3：水酸基または低級アルコキシ基で置換さ
れていてもよいフエニル基 ここに、上記“低級”の語は炭素数１乃至５個
を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味して
いる。したがつて例えば低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、イソブチル基などであり、低級
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基などである。さら
に、本発明の化合物［］は塩を形成し、また不
整炭素原子を２個有するから、本発明の化合物は
これらの塩類および各異性体の分離されたもの、
異性体の混合物のすべてを包含する。 本発明で提供される化合物［］はα−アドレ
ナリン遮断作用とβ−アドレナリン遮断作用の両
方を有している。したがつて、本発明の化合物
は、副作用の少ない血圧低下剤として、またレイ
ノー病のような末梢部不調の処置剤として使用で
きる。さらに狭心症の処置剤としても有効であ
る。 本発明の化合物のこれらの薬理効果は、つぎの
試験方法によつて測定されたものであるが、α−
受容体遮断作用については静注で0.2〜8.7mg／
Kg、β−受容体遮断作用については静注で0.02〜
１mg／Kgおよび高血圧動物の降圧作用については
静注0.3〜10mg／Kg、経口で３〜100mg／Kgで有効
である。 α 受容体遮断作用： ウレタンで麻酔し、ペントリニユームで処置し
たラツトで血圧を測定し、フエニレフリン10μ
ｇ／Kg（静注）による昇圧作用に対する検体の拮
抗作用を測定した。 β 受容体遮断作用： 立川および竹中等の測定方法（薬学雑誌93
（12）1573〜1580（1973））に準じて測定した。レ
セルピンを腹腔内投与し、18〜24時間後にペント
バルビタールで麻酔し、頚部迷走神経を切除した
ラツトを用いて心拍数を測定し、イソプロテレノ
ール（イソプレナリン）0.1μｇ／Kg（静注）に
よる心拍数増加作用に対する検体の拮抗作用を測
定した。 高血圧動物の降圧作用： 静脈内投与の場合−収縮期血圧が150mmHg以上
の高血圧自然発症ラツトを用いて溝上等の方法
（日本体質学雑誌3259〜63（1969）により、無麻
酔下で観血的に血圧、心拍数を測定した。経口投
与の場合−収縮期血圧が150mmHg以上の高血圧自
然発症ラツトを用いて、血圧は非観血式血圧測定
装置を用いてテールカフ（tailcuff）法で測定し
た。 本発明の化合物の臨床上の投与は、遊離塩基と
してまたはその酸付加塩として、通常静注または
経口的に行なわれる。投与は静注の場合１回10〜
150mgを１日数回行ない、また経口の場合１回50
〜500mgを１日３回に分けて行なうのが適当であ
る。 本発明の化合物［］は、つぎの方法によつて
製造される。 （式中Halはハロゲン原子を意味し、Ｘ，R1，
R2，ｎ，ＹおよびR3は前記の意味を有する。） この方法は、［１］式のハロヒドリンまたは
［２］式のエポキシドを［１］式のアミンで
アミノ化する目的化合物［］の製造法である。 これらの反応は、ほぼ同一の条件で行うことが
できる。 通常有機溶媒中でハロヒドリン［１］または
エポキシド［２］に対し、等モル量乃至過剰量
のアミン［１］を作用させることによつて行な
われる。有機溶媒としては、例えばエタノール、
トルエン、メチルエチルケトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン等が用いられる。また、
反応は室温乃至加温下で進行するが、反応を促進
するため通常加熱還流下で行なわれる。 反応生成物を単離、精製するには、溶媒による
抽出、カラムクロマトグラフイーによる分離、結
晶化等を適宜用いることができる。 （式中、Ｚは水素原子またはベンジル基を意味
し、またＸ，R1，R2，ｎ，ＹおよびR3は前と同
じ） この方法は［３］式のアミノケトンを還元し
て目的化合物［］を製造するものである。すな
わち (i) ［３］式のアミノケトンの側鎖のカルボニ
ル基（−CO−基）を適当な還元剤、たとえば
水素化ホウ素ナトリウムまたはジボランのよう
な錯金属水素化物で還元して−CHOH基にす
ると［］式の目的化合物を得る。還元は有機
溶媒中で冷却乃至室温下で行なわれる。Ｚがベ
ンジル基の場合は上記還元剤を使用して還元す
る際ベンジル基は影響を受けないからベンジル
基を水素原子に変えるには還元後にパラジウム
炭素を触媒とし常法により接触水素添加分解を
行う。 (ii) 別法として［３］式のアミノケトンをパラ
ジウム炭素のごとき常用の水素添加触媒の存在
下に接触水素添加によつて還元を行うとＺがベ
ンジル基であつても側鎖のケトン基の還元と脱
ベンジル化反応を同時に行い得る。 以下、本発明の製造方法をさらに説明するため
実施例を掲記する。 なお、実施例中の生成物の理化学的性状を示す
記号のうちmpは融点、Anal、は元素分析値、
NMRは核磁気共鳴スペクトルを夫々意味してい
る。 実施例 １ (1) Ｎ−ベンジル−２−（２−メトキシフエノキ
シ）エチルアミン12.1ｇ（0.05モル）、メチル
エチルケトン50mlおよび５−（２−ブロモプロ
ピオニル）−２−メトキシベンゼンスルフオン
アミド7.4ｇ（0.023モル）を混ぜ、かきまぜな
がら４時間加熱還流する。冷後メチルエチルケ
トンを減圧留去し、残渣をベンゼンに溶解さ
せ、エーテルを加えて析出したアミン臭化水素
酸塩を除去したのち、溶媒を減圧留去し、粗製
の５−｛２−［Ｎ−ベンジル−２−（２−メトキ
シフエニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−
２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得る。 (2) これをエタノール50mlにとかし、過剰量のナ
トリウムボロンヒドリドを加え室温で２時間か
きまぜたのち、エタノールを減圧留去する。残
渣を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮する
と淡黄色の粘稠な油状物約９ｇを得る。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
ベンゼンついでベンゼン−酢酸エチル（容量比
10：１）混合溶媒で溶出させると、５−｛１−
ヒドロキシ−２−［Ｎ−ベンジル−２−（２−メ
トキシフエノキシ）エチルアミノ］エチル｝−
２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。 (3) 上で得られた化合物3.0ｇをメタノール50ml
に溶解し、10％パラジウム炭１ｇを加えて常温
常圧で接触還元する。理論量の水素を吸収後、
触媒を別し、液を減圧留去すると無色の粘
稠な油状物を得る。これをエタノール塩酸で処
理すると無色無定形の固体（塩酸塩）2.34ｇを
得る。これをイソプロピルアルコールから再結
晶して５−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（２−
メトキシフエノキシ）エチルアミノ］プロピ
ル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを
得る。 このものはつぎの理化学的性状を有する。 (i) mp 151〜153℃ (ii) Anal.（C19H26N2O6Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 55.60 6.38 6.82 実測値 55.25 6.38 6.66 (iii) NMR（d6−DMSO） δ：0.79（3H，ｄ，CHCＨ ３） 3.76or3.90（3H＋3H，ｓ， 【式】or【式】） 4.30（1H，ｄ，ＣＨOH） 上記実施例１と同様にして、つぎの実施例２乃
至３の化合物を製造した。 【表】
ールアミン誘導体およびその製造法に関する。 上記［］式中のＸ，R1，R2，ｎ，Ｙおよび
R3は夫々次の意味を有する。 Ｘ：低級アルコキシ基または水酸基 R1：水素原子または低級アルキル基 R2：低級アルキル基 ｎ：２または３ Ｙ：メチレン基または酸素原子 R3：水酸基または低級アルコキシ基で置換さ
れていてもよいフエニル基 ここに、上記“低級”の語は炭素数１乃至５個
を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味して
いる。したがつて例えば低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、イソブチル基などであり、低級
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基などである。さら
に、本発明の化合物［］は塩を形成し、また不
整炭素原子を２個有するから、本発明の化合物は
これらの塩類および各異性体の分離されたもの、
異性体の混合物のすべてを包含する。 本発明で提供される化合物［］はα−アドレ
ナリン遮断作用とβ−アドレナリン遮断作用の両
方を有している。したがつて、本発明の化合物
は、副作用の少ない血圧低下剤として、またレイ
ノー病のような末梢部不調の処置剤として使用で
きる。さらに狭心症の処置剤としても有効であ
る。 本発明の化合物のこれらの薬理効果は、つぎの
試験方法によつて測定されたものであるが、α−
受容体遮断作用については静注で0.2〜8.7mg／
Kg、β−受容体遮断作用については静注で0.02〜
１mg／Kgおよび高血圧動物の降圧作用については
静注0.3〜10mg／Kg、経口で３〜100mg／Kgで有効
である。 α 受容体遮断作用： ウレタンで麻酔し、ペントリニユームで処置し
たラツトで血圧を測定し、フエニレフリン10μ
ｇ／Kg（静注）による昇圧作用に対する検体の拮
抗作用を測定した。 β 受容体遮断作用： 立川および竹中等の測定方法（薬学雑誌93
（12）1573〜1580（1973））に準じて測定した。レ
セルピンを腹腔内投与し、18〜24時間後にペント
バルビタールで麻酔し、頚部迷走神経を切除した
ラツトを用いて心拍数を測定し、イソプロテレノ
ール（イソプレナリン）0.1μｇ／Kg（静注）に
よる心拍数増加作用に対する検体の拮抗作用を測
定した。 高血圧動物の降圧作用： 静脈内投与の場合−収縮期血圧が150mmHg以上
の高血圧自然発症ラツトを用いて溝上等の方法
（日本体質学雑誌3259〜63（1969）により、無麻
酔下で観血的に血圧、心拍数を測定した。経口投
与の場合−収縮期血圧が150mmHg以上の高血圧自
然発症ラツトを用いて、血圧は非観血式血圧測定
装置を用いてテールカフ（tailcuff）法で測定し
た。 本発明の化合物の臨床上の投与は、遊離塩基と
してまたはその酸付加塩として、通常静注または
経口的に行なわれる。投与は静注の場合１回10〜
150mgを１日数回行ない、また経口の場合１回50
〜500mgを１日３回に分けて行なうのが適当であ
る。 本発明の化合物［］は、つぎの方法によつて
製造される。 （式中Halはハロゲン原子を意味し、Ｘ，R1，
R2，ｎ，ＹおよびR3は前記の意味を有する。） この方法は、［１］式のハロヒドリンまたは
［２］式のエポキシドを［１］式のアミンで
アミノ化する目的化合物［］の製造法である。 これらの反応は、ほぼ同一の条件で行うことが
できる。 通常有機溶媒中でハロヒドリン［１］または
エポキシド［２］に対し、等モル量乃至過剰量
のアミン［１］を作用させることによつて行な
われる。有機溶媒としては、例えばエタノール、
トルエン、メチルエチルケトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン等が用いられる。また、
反応は室温乃至加温下で進行するが、反応を促進
するため通常加熱還流下で行なわれる。 反応生成物を単離、精製するには、溶媒による
抽出、カラムクロマトグラフイーによる分離、結
晶化等を適宜用いることができる。 （式中、Ｚは水素原子またはベンジル基を意味
し、またＸ，R1，R2，ｎ，ＹおよびR3は前と同
じ） この方法は［３］式のアミノケトンを還元し
て目的化合物［］を製造するものである。すな
わち (i) ［３］式のアミノケトンの側鎖のカルボニ
ル基（−CO−基）を適当な還元剤、たとえば
水素化ホウ素ナトリウムまたはジボランのよう
な錯金属水素化物で還元して−CHOH基にす
ると［］式の目的化合物を得る。還元は有機
溶媒中で冷却乃至室温下で行なわれる。Ｚがベ
ンジル基の場合は上記還元剤を使用して還元す
る際ベンジル基は影響を受けないからベンジル
基を水素原子に変えるには還元後にパラジウム
炭素を触媒とし常法により接触水素添加分解を
行う。 (ii) 別法として［３］式のアミノケトンをパラ
ジウム炭素のごとき常用の水素添加触媒の存在
下に接触水素添加によつて還元を行うとＺがベ
ンジル基であつても側鎖のケトン基の還元と脱
ベンジル化反応を同時に行い得る。 以下、本発明の製造方法をさらに説明するため
実施例を掲記する。 なお、実施例中の生成物の理化学的性状を示す
記号のうちmpは融点、Anal、は元素分析値、
NMRは核磁気共鳴スペクトルを夫々意味してい
る。 実施例 １ (1) Ｎ−ベンジル−２−（２−メトキシフエノキ
シ）エチルアミン12.1ｇ（0.05モル）、メチル
エチルケトン50mlおよび５−（２−ブロモプロ
ピオニル）−２−メトキシベンゼンスルフオン
アミド7.4ｇ（0.023モル）を混ぜ、かきまぜな
がら４時間加熱還流する。冷後メチルエチルケ
トンを減圧留去し、残渣をベンゼンに溶解さ
せ、エーテルを加えて析出したアミン臭化水素
酸塩を除去したのち、溶媒を減圧留去し、粗製
の５−｛２−［Ｎ−ベンジル−２−（２−メトキ
シフエニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−
２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得る。 (2) これをエタノール50mlにとかし、過剰量のナ
トリウムボロンヒドリドを加え室温で２時間か
きまぜたのち、エタノールを減圧留去する。残
渣を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮する
と淡黄色の粘稠な油状物約９ｇを得る。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
ベンゼンついでベンゼン−酢酸エチル（容量比
10：１）混合溶媒で溶出させると、５−｛１−
ヒドロキシ−２−［Ｎ−ベンジル−２−（２−メ
トキシフエノキシ）エチルアミノ］エチル｝−
２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。 (3) 上で得られた化合物3.0ｇをメタノール50ml
に溶解し、10％パラジウム炭１ｇを加えて常温
常圧で接触還元する。理論量の水素を吸収後、
触媒を別し、液を減圧留去すると無色の粘
稠な油状物を得る。これをエタノール塩酸で処
理すると無色無定形の固体（塩酸塩）2.34ｇを
得る。これをイソプロピルアルコールから再結
晶して５−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（２−
メトキシフエノキシ）エチルアミノ］プロピ
ル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを
得る。 このものはつぎの理化学的性状を有する。 (i) mp 151〜153℃ (ii) Anal.（C19H26N2O6Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 55.60 6.38 6.82 実測値 55.25 6.38 6.66 (iii) NMR（d6−DMSO） δ：0.79（3H，ｄ，CHCＨ ３） 3.76or3.90（3H＋3H，ｓ， 【式】or【式】） 4.30（1H，ｄ，ＣＨOH） 上記実施例１と同様にして、つぎの実施例２乃
至３の化合物を製造した。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｘは低級アルコキシ基、または水酸基
を、R1は水素原子または低級アルキル基を、R2
は低級アルキル基を、ｎは２または３を、Ｙはメ
チレン基または酸素原子を、およびR3は水酸基
または低級アルコキシ基で置換されていてもよい
フエニル基を意味する。］で示されるフエニルエ
タノールアミン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12809978A JPS5553262A (en) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Phenylethanolamine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12809978A JPS5553262A (en) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Phenylethanolamine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5553262A JPS5553262A (en) | 1980-04-18 |
| JPS6213344B2 true JPS6213344B2 (ja) | 1987-03-25 |
Family
ID=14976361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12809978A Granted JPS5553262A (en) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Phenylethanolamine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5553262A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2242351C (en) * | 1996-01-10 | 2003-03-11 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same |
| US6172099B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-01-09 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same |
| AU5257401A (en) | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Asahi Chemical Ind | Novel bicyclic compounds |
| DE60239170D1 (de) | 2001-10-25 | 2011-03-24 | Asahi Kasei Pharma Corp | Bicyclische Verbindungen |
| KR20110050733A (ko) | 2008-10-09 | 2011-05-16 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 인다졸 유도체 |
| US8008506B2 (en) | 2008-10-09 | 2011-08-30 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK31578A (da) * | 1977-02-03 | 1978-08-04 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af benzenderivater |
| JPS5950671A (ja) * | 1982-09-16 | 1984-03-23 | Olympus Optical Co Ltd | テレビジヨンカメラ等の焦点情報表示方法 |
-
1978
- 1978-10-17 JP JP12809978A patent/JPS5553262A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5553262A (en) | 1980-04-18 |
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