JPS62150B2

JPS62150B2 -

Info

Publication number: JPS62150B2
Application number: JP52075377A
Authority: JP
Inventors: Mesuzarosu Zorutan; Kunoru Jozusefu; Suzentomikuroshi Peetaa; Herumekuzu Isutoban; Horubasu Agunesu; Najii Gaboru; Biragu Sandooru; Basubari Rere; Dabitsudo Agosuton
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1976-06-25
Filing date: 1977-06-24
Publication date: 1987-01-06
Also published as: DK151885B; PL112745B1; YU41576B; SE432594B; BE856085A; ES471207A1; DE2728198C2; FI771940A7; ES460109A1; DD131750A5; NL187575B; DK151885C; FR2355844A1; FR2355844B1; PL199145A1; YU40623B; YU197782A; GB1583896A; YU42048B; DE2728198A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式で示される新規のピリミド
〔１・2a〕複素環式化合物とその光学活性異性体
およびその医薬上許容しうる塩に関する：一般式（式中R¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
を表わす）。本発明はまた一般式（式中R¹は前記定義の
とおりである）のピリミド（１・2a）複素環式化
合物とその光学活性異性体、そのジアステレオマ
ーおよびそれらの医薬上許容しうる塩の製造方法
にも関する。一般式の化合物は鎮通剤、消炎剤、PG−拮
抗剤、抗うつ剤として有用であり、および／また
はCNS−または抗高脂肪血症剤（antilyphemic）
活性を有する。故に本発明はまた、医薬上許容し
うる担体および有効量の一般式の化合物（単独
であるかもしくはもう１種の医薬活性物質を伴
う）を含む医薬組成物をも包含する。本発明の方法は以下の方法を包含する。 (a) 一般式（式中R¹は前記定義のとおりである）で示され
る相当するピリミド（１・2a）複素環式化合物
またはその光学的活性異性体またはその医薬上
許容しうる塩を還元する；または (b) 一般式（式中R¹は前記定義のとおりである）で示され
る相当するピリミド〔１・2a〕複素環式化合物
またはその光学的活性異性体またはその医薬上
許容しうる塩を一般式ａ R¹−Ｘ（式中R¹は前記定義と同じ意味を有し、Ｘはハ
ロゲンである）で示されるハロゲン化物、また
は一般式ｂ（R¹）₂SO₄ （ｂ）（式中R¹は上記定義のとおりである）で示され
るサルフエートまたは一般式ｃ（R¹）₃PO₄ （ｃ）（式中R¹は前記定義のとおりである）で示され
るホスフエートとを、好ましくは酸結合剤の存在下で反応させる；ま
たは (c) 一般式（式中R¹は前記定義のとおりである）で示され
る相当するピリミド〔１・2a〕複素環式化合物
またはその光学的活性異性体またはその医薬上
許容しうる塩をアンモニアと反応させる；また
は (d) 一般式（式中R¹は前記定義のとおりであり、R⁴は１〜
６個の炭素原子を有するアルキルを表わす）で
示される相当するピリミド〔１・2a〕複素環式
化合物またはその光学的活性異性体またはその
医薬上許容しうる塩をアンモニアと反応させ
る；次いで (e) 所望により、このようにして得られた一般式
の化合物を適宜その医薬上許容しうる塩に変
換し、および（または）所望により、得られた
一般式のラセミ体化合物をそれ自体既知の方
法により分割する。方法(a)の環元反応は、水素を用いて適当な触媒
の存在下で、或は金属錯体水素化物を用いて０℃
ないし150℃の温度にて実施できる。接触還元は大気圧またはわずかに過圧下（好ま
しくは１および15atmの間）にて、適当な溶媒中
で成すことができる。触媒としてはパラジウム
（好ましくは獣炭上パラジウム）またはラネーニ
ツケルを使用できる。代表的な金属錯体水素化物の例は水素化ホウ素
ナトリウム、ナトリウムビス（２−メトキシエト
キシ）−アルミニウムヒドリド、水素化ホウ素カ
リウム、リチウムアルミニウムヒドリドである。
溶媒の還元剤による。たとえば金属錯体水素化物
による還元反応は水、アルカノール（好ましくは
メタノール、エタノール）、芳香族炭化水素（好
ましくはベンゼン、トルエン）、エーテル〔好ま
しくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
（THF）、ジオキサン〕中にて実施し得る。こうして製造したピリミド（１・2a）複素環式
化合物を、還元の種類に応じて選択した方法によ
り反応混合物から分離する。触媒還元を用いた場
合、触媒を別して反応混合物を蒸発させる。金
属錯体水素化物を用いて還元を行つた場合、過剰
の還元剤を分解し有機溶媒を蒸発させるか、また
は溶媒として水を用いた場合は水性反応混合物を
有機溶媒（好ましくはクロロホルムまたはベンゼ
ン）と共に振とうし、有機相を蒸発させる。方法(a)において、反応は一般式のピリミド
（１・2a）複素環式化合物またはその光学活性異
性体またはその医薬上許容しうる塩（好ましくは
クロリド、ブロミド、メチルサルフエート等）よ
り出発する。方法(b)においては、一般式のピリミド（１・
2a）複素環式化合物を適当な物質と反応させて分
子内にR¹基を導入する。この物質とは、たとえ
ば一般式ａのハロゲン化物である。クロリド、
ブロミドまたはヨーダイドを用いるのが好まし
い。この反応はまた、一般式ｂのサルフエート
または一般式ｃのホスフエートを用いて実施す
ることもできる。反応(b)は20ないし250℃の温度にて適当な溶媒
の存在下で実施するのが好ましい。また酸結合剤
を用いるとよい。代表的な酸結合剤にはアルカリ
金属水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（好ましく
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金
属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム）が含まれる。溶媒として過剰の一般式ａのハロゲン化物、
一般式ｂのサルフエートおよび一般式ｃのホ
スフエートを用いることができる。その他の適し
た溶媒には水、アルコール、ケトン、ジメチルホ
ルムアミド、芳香族炭化水素、ホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホロストリアミド、アセトニトリ
ルまたはこれらの、諸溶媒の混合物が含まれる。この反応混合物を慣用の技法にて処理すると、
一般式の相当するピリミド（１・2a）複素環式
化合物を得る。方法(c)はさらに別の方法でも実施できる。一般
式のピリミド（１・2a）複素環式化合物をハロ
ゲン化剤と反応させ、こうして得た酸ハライドを
アンモニアの反応させる。代表的なハロゲン化剤
は塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リン、三
塩化リンまたは五塩化リン、あるいはその適当な
混合物である。この代わりに第１段階において一
般式のピリミド（１・2a）複素環式化合物の混
合無水物を製造することもでき、この化合物を次
にアンモニアと反応させる。混合無水物は一般式
のピリミド（１・2a）複素環式化合物を有機溶
媒中（好ましくは塩素化炭化水素、より好ましく
はクロロホルム；エーテル、好ましくはジオキサ
ンまたはテトラヒドロフラン）中に溶解し、トリ
アルキルアミン（好ましくはトリエチルアミン）
をこの溶液に加え、次に酸クロリド（好ましくは
トリメチル酢酸クロリド）、クロロホルム酸エス
テル（好ましくはクロロホルム酸メチルエステ
ル、クロロホルム酸エチルエステルまたはクロロ
ホルム酸イソプロピルエステル）を−30℃ないし
50℃の温度にて加えることにより得る。得られた
混合無水物を次にアンモニアと反応させるが、こ
れは所望により前記の混合酸無水物形成反応にお
いて使用した溶媒中に溶解できる。方法(c)の第３の実施例においては、一般式の
ピリミド（１・2a）複素環式化合物とアンモニア
とを、適当な溶媒（好ましくは有機溶媒）中で脱
水剤の存在下にて反応させる。脱水剤としてはガ
ルボジイミドが好ましく、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いるのが良い。反応を１−ヒドロ
キシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミドまたはペンタクロロフエノールの存在
下で実施すると、副反応を最小限にとどめること
ができる。適当な溶媒はたとえばベンゼン、トル
エン、塩素化炭化水素（好ましくはクロロホル
ム、クロロベンゼン）、ケトン（好ましくはアセ
トン、メチルエチルケトン）、エーテル（好まし
くはジオキサン、テトラヒドロフラン）、エステ
ル（好ましくは酢酸エチル）である。カルボジイ
ミドを用いる場合、これは水性アルコールと混和
するので、反応を水とアルコールの混合物または
上記諸溶媒の混合物中で実施できる。方法(c)は−30℃ないし＋150℃の温度にて実施
でき、生成物は慣用の分離技法を用いて回収す
る。方法(d)においては一般式のピリミド（１・
2a）複素環式化合物を、大気圧下または１ないし
5atm過圧下にてアンモニアと反応させる。溶媒
を用いることもできるが必須ではない。アンモニ
ア反応剤は溶媒としても作用する。その他の適当
な溶媒はたとえば、水、アルコール、芳香族炭化
水素、ケトン、エーテル、エステル等である。反応は０℃ないし250℃の温度で実施する。生
成物は慣用の分離技法により回収できる。一般式のピリミド（１・2a）複素環式化合物
の製造の出発物質として、一般式、および
のラセミ状ピリミド（１・2a）複素環式誘導体ま
たはその光学活性異性体も同様に使用できる。出
発物質においてＲ≠Ｈである。一般式、、およびの出発物質は我々の
ハンガリア特許第156119号、第158085号、第
162384号、第162373号、第166577号またはオラン
ダ特許第7212286号の対象であるか、または技術
上既知の物質（Arz.Forsch.第22巻、815頁、
1972年）であるか、または技術上既知の方法によ
り製造できる。一般式ａ、ｂ、ｃおよび
の化合物は市販商品である。一般式の化合物は価値のある医薬活性を有す
るので、たとえば鎮痛剤、消炎剤、PG−拮抗
剤、抗うつ剤として有用であり、および／または
CNS−または抗高脂肪血症（antilyphemic）活性
を示す。本発明は化合物の医薬活性は、かかる化合物の
代表例として１・６−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８・９・9a−ヘキサヒドロ−4H−
ピリド（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミ
ド（CH−127）を用いて行つた試験により示す。 LD₅₀値にて特徴づける毒性試験結果を第１表
に示し、第２表に与える標準鎮痛化合物プロボン
（PROBON、登録商標名）の静脈内にて得たデー
タと比較する。プロボンと本発明の被験化合物と
の分子量が異なるので、第２表に分子量をも記
す。

【表】

【表】上記の表からCH−127のモル毒性はプロボンの
相当する値よりも1.5倍大である（静脈内投与に
おいて、すなわち本発明の化合物の毒性が低いこ
とがわかる。第３表において本発明の被験化合物（CH−
127）およびプロボンの鎮通活性データを示す
が、このデータは「熱板（hot plate）」試験（J.
Pharm.Exp.Ther.第80巻、130頁、1944年；
Kise´rleti Orvostudom´any、第２巻、295頁、
1950年）を用いて得た。被験動物はマウスであ
る。

【表】第４表において上記２化合物の「ライジング
（writhing）」試験により得た鎮痛活性を比較する
（Fed.Proc.第15巻、494頁、1956年；J.Pharm.
Exp.Ther.第133巻、400頁、1961年）。

【表】第５表においてCH−127およびフエニルブタゾ
ンの消炎活性を比較する。消炎活性は「ラツト足
水腫（rat paw oedema）」法として技術上既知
の方法を用いて調べ、薬剤は経口投与した。

【表】次の第６表においてCH−127の阻害効果は副腎
剔除を施したラツトにおいても変わらない（すな
わち消炎効果は内性Cevdogevousステロイドに従
属しない）ことを示す。

【表】第７表においてその他の消炎剤と混合した時の
CH−127の相乗効果を示す。

【表】先述の諸表中に与えた試験結果より、CH−127
はマウスに対してプロボンよりも有効であり、ま
た経口投与した際に治療率がより良いことが判明
した。被験化合物（CH−127）は本発明による化合物
の代表的なものであり、その他の一般式のピリ
ミド（１・2a）複素環式化合物も同様の好ましい
鎮痛性および消炎性を有する。本発明の化合物は、一般式の化合物またはそ
の光学活性異性体またはその医薬上許容しうる塩
ならびに医薬上許容しうる担体を含む組成物に製
剤できる。担体は固体でも液体でもよく、また組
成物は固体の形（たとえば錠剤、カプセル、糖衣
剤等）や液体の形（たとえば溶液、懸濁液または
乳化液等）をとることができる。本発明の製剤の
製造に用いる担体はこの目的に応じて知られてい
る慣用の物質、たとえばタルク、炭酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、水、ポリエチレ
ングリコール等である。この組成物は所望により慣用の付形剤（たとえ
ば乳化剤、崩壊剤等）を含むこともできる。この化合物をその他の活性成分（たとえばその
他の鎮痛、消炎化合物等）とあわせて用いること
もできる。こうして得た組成物は相乗活性を有す
る。たとえば本発明の化合物をモルフイン、１・
４−ヒドロキシ−アジドモルフイン、フエンタニ
ル、インドメタシン、アジドモルフイン、アジド
コデイン等と共に用いると相乗効果を示す。この
非常に重要な特性により、本発明の化合物は手術
麻酔学において特に有用であることが判明した。以下の非制限的な例により本発明を説明する。例１ 300mlのエタノール中の23.5ｇの１・６−ジメ
チル−３−（Ｎ−メチル−カルバモイル）−４−オ
キソ−１・６・７・８−テトラヒドロ−4H−ピ
リド（１・2a）ピリミジンの溶液を、15ｇの10重
量％獣炭上パラジウム触媒の存在下で室温にて大
気圧下で水素添加する。１モルの水素を吸収する
と触媒を別し、液を減圧下で蒸発させる。続
けて残留物をエタノールから２度再結晶すると、
１・6eq−ジメチル−３−（Ｎ−メチル−カルバ
モイル）−４−オキソ−１・６・７・８・９・
9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１・2a）ピ
リミジン、融点203℃ないし204℃を得る。分析値：計算値：
Ｃ 60.74％Ｈ 8.07％Ｎ 17.71％測定値：
Ｃ 60.95％Ｈ 8.03％Ｎ 17.83％。例２ 10.2ｇの６_ax−メチル−４−オキソ−１・６・
７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド
（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミドを65
mlの水中の２ｇの水酸化ナトリウム溶液中に懸濁
する一方、9.5ｇのジメチルサルフエートと25ml
の水中の水酸化ナトリウム溶液とを別々に１滴ず
つ反応混合に加える。この反応混合物を１時間撹
拌し、次に10重量％の塩酸を加えてPH７に調整す
る。この水溶液をクロロホルムと共に振とうす
る。クロロホルム溶液をあわせて流酸ナトリウム
上で乾燥し減圧下で濃縮する。10.8ｇの１・６_ax
−ジメチル−４−オキソ−１・６・７・８・９・
9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１・2a）ピ
リミジン−３−カルボキサミドを得る。エタノー
ルからの再結晶（２度）後、融点は185℃ないし
186℃であつた。分析値：計算値：
Ｃ 59.18％Ｈ 7.67％Ｎ 18.32％測定値：
Ｃ 58.95％Ｈ 7.69％Ｎ 18.85％。例３ 10.2ｇの６_ax−メチル−４−オキソ−１・６・
７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド
（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミドを65
mlの水中の２ｇの水酸化ナトリウム溶液中に懸濁
する一方、11.55ｇのジエチルサルフエートと25
mlの水中の４ｇの水酸化ナトリウムの溶液とを
別々に１滴ずつ反応混合物中に加える。この反応
混合物を１時間撹拌し、次に10重量％の塩酸を加
えてPH７に調整する。この水溶液をクロロホルム
と共に振とうする。クロロホルム抽出液を減圧下
で濃縮すると9.9ｇの１−エチル−６_ax−メチル
−４−オキソ−１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキ
サヒドロ−4H−ピリド（１・2a）ピリミジン−
３−カルボキサミドを得る。イソプロパノールか
らの再結晶後、融点は162℃ないし163℃である。分析値：計算値：
Ｃ 60.74％Ｈ 8.07％Ｎ 17.71％測定値：
Ｃ 60.58％Ｈ 8.08％Ｎ 17.85％。例４ 10.2ｇの６_ax−メチル−４−オキソ−１・６・
７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド
（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミドおよ
び27.3ｇのトリエチルホスフエートを、235℃に
て6.4ｇの炭酸カリウムの存在下で撹拌する。ガスの発生がみとめられなくなると、反応混合
物を150mlの水に注ぎ込み、この水溶液をクロロ
ホルムと共に振とうする。クロロホルム抽出液を
あわせて減圧下で濃縮する。8.5ｇの１−エチル
−６_ax−メチル−４−オキソ−１・６・７・８・
９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１・
2a）ピリミジン−３−カルボキサミドを得る。イ
ソプロパノールから再結晶後融点は163℃であ
る。この生成物を例３の生成物と混合しても、融
点の低下は見られない。例５ 125mlのエタノール中の10.2ｇの６_ax−メチル
−４−オキソ−１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキ
サヒドロ−4H−ピリド（１・2a）ピリミジン−
３−カルボキサミド、25ｇのｎ−ブチルブロミド
および7.5ｇの炭酸カリウムを還流下で30時間加
熱する。反応混合物を過し、減圧下で濃縮す
る。160℃ないし162℃で融解する8.5ｇの１−ｎ
−ブチル−６_ax−メチル−４−オキソ−１・６・
７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド
（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミドを得
る。分析値：計算値：
Ｃ 63.37％Ｈ 8.74％Ｎ 15.84％測定値：
Ｃ 63.08％Ｈ 8.83％Ｎ 15.78％。例６ 50mlの濃水酸化アンモニア溶液中の12.6ｇのエ
チル−１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−１・
６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピ
リド（１・2a）ピリミジン−３−カルボキシレー
トを０℃まで冷却しアンモニアガスで飽和する。
装置を閉じた後、混合物を40℃ないし50℃にて24
時間振とうする。溶液をクロロホルムと共に振と
うし、クロロホルム溶液をあわせて減圧下で濃縮
して残留物を続けて２回エタノールから再結晶す
る。１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−１・６・
７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド
（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミド、融
点183ないし184℃を得る。この生成物を例２の生
成物と混合しても融点の低下は見られない。例７ 300mlのメタノール中の6.6ｇの１・６_ax−ジメ
チル−４−オキソ−１・６・７・８−テトラヒド
ロ−4H−ピリド（１・2a）ピリミジン−３−カ
ルボキサミドを、4.5ｇの10重量％獣炭上パラジ
ウム触媒の存在下で大気圧および室温にて水素添
加する。１モルの水素を吸収後、触媒を別し
液を減圧下で濃縮する。残留物をエタノールから
続けて３回再結晶する。205℃ないし206℃で融解
する2.6ｇの１・6eq−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H
−ピリド（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサ
ミドを得る。分析値：計算値：
Ｃ 59.18％Ｈ 7.67％Ｎ 18.82％測定値：
Ｃ 59.07％Ｈ 7.68％Ｎ 18.85％例８出発物質として（−）−１・６_ax−ジメチル−
４−オキソ−１・６・７・８−テトラヒドロ−
4H−ピリド（１・2a）ピリミジン−３−カルボ
キサミド（〔α〕^２０ _Ｄ＝−70゜、Ｃ＝２、メタノー
ル）を用いる以外は例７に記載の操作に従つて、
（−）−１・6eq−ジメチル−４−オキソ−１・
６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピ
リド（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミド
を得る。融点：221℃ないし222℃、収率：40％。分析値：計算値：
Ｃ 58.18％Ｈ 7.67％Ｎ 18.80％測定値：
Ｃ 59.31％Ｈ 7.71％Ｎ 18.80％。例９（＋）−１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８−テトラヒドロ−4H−ピリド
（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミド
（〔α〕^２０ _Ｄ＝＋70゜、Ｃ＝２、メタノール）から出
発する以外は例７に記載の操作に従つて、220℃
ないし222℃にて融解する（＋）−１・6eq−ジメ
チル−４−オキソ−１・６・７・８・９・9a_ax−
ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１・2a）ピリミジ
ン−３−カルボキサミドを得る。収率：41％、
〔α〕^２０ _Ｄ＝＋228゜、Ｃ＝１、エタノール。分析値：計算値：
Ｃ 59.18％Ｈ 7.67％Ｎ 18.82％測定値：
Ｃ 59.19％Ｈ 7.80％Ｎ 18.75％例 10 14.5ｇの（＋）−１・６_ax−ジメチル−４−オ
キソ−１・６・７・８−テトラヒドロ−4H−ピ
リド（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミド
硫酸モノメチルエステル（〔α〕^２０ _Ｄ＝＋37.5゜、Ｃ
＝２、メタノール）を150mlの水中に溶解し、20
℃以下に冷却する。13mlの水中の1.82ｇの水素化
ホウ素ナトリウムの溶液をこの溶液に１滴ずつ加
え、次に反応混合物を室温にて２時間撹拌する。
混合物をPH７に調整し50mlずつのクロロホルムと
共に２回振とうする。クロロホルム溶液にあわせ
て硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮す
る。残留物をエタノールから再結晶する。209℃
ないし210℃にて融解する7.5ｇの（＋）−１・６_a
_ｘ−ジメチル−４−オキソ−１・６・７・８・
９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１・
2a）ピリミジン−３−カルボキサミド（〔α〕^３０ _Ｄ＝
＋268゜、Ｃ＝１、メタノール）を得る。分析値：計算値：
Ｃ 59.18％Ｈ 7.67％Ｎ 18.82％測定値：
Ｃ 59.02％Ｈ 7.65％Ｎ 18.84％。例 11 （−）−１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８−テトラヒドロ−4H−ピリド
（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミド硫酸
モノメチルエステル（〔α〕^２０ _Ｄ＝−37.5゜、Ｃ＝
２、メタノール）から出発する以外は例10に記載
の操作に従つて、（−）−１・６_ax−ジメチル−４
−オキソ−１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒ
ドロ−4H−ピリド（１・2a）ピリミジン−３−
カルボキサミド（〔α〕^３０ _Ｄ＝−261゜、Ｃ＝１、メ
タノール）を得る。融点209℃ないし210℃、収
率：79％。分析値：計算値：
Ｃ 59.18％Ｈ 7.67％Ｎ 18.82％測定値：
Ｃ 59.25％Ｈ 7.71％Ｎ 18.78％。例 12 9.0ｇの１・６−ジメチル−３−（Ｎ−メチル−
カルバモイル）−４−オキソ−１・６・７・８−
テトラヒドロ−4H−ピリド（１・2a）ピリミジ
ンモノメチル硫酸を100mlの水に溶解し、1.8ｇの
水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に少しずつ、
15分以内に10℃以下にて撹拌しながら加える。こ
の反応混合物を２時間撹拌し、塩酸溶液を加えて
PH３ないし４に調整する。溶液をクロロホルムに
て抽出し、クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し過して減圧下で濃縮する。5.5ｇの
１・６_ax−ジメチル−３−（Ｎ−メチル−カルバ
モイル）−４−オキソ−１・６・７・８・９・9a
−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１・2a）ピリミ
ジンを得る。エタノールからの再結晶後の融点：
177℃ないし179℃。分析値：計算値：
Ｃ 60.74％Ｈ 8.07％Ｎ 17.71％測定値：
Ｃ 60.53％Ｈ 8.11％Ｎ 17.72％。例 13 注射薬製剤 2000ｇの１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H
−ピリド（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサ
ミド（医薬等級）を40000−mlの目盛をつけたガ
ラスフラスコ内で１ｇの精度にて重量測定し、次
にこのフラスコに注射等級の蒸留水を目盛いつぱ
いまで充たす。固体をすべて溶解する。この溶液
を慣用の技法により過して繊維を除き、２−ml
のアンプルにつめる。アンプルを120℃にて30分
間殺菌する。例 14 その他の医薬活性成分をも含有する注射薬製剤 500ｇの１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H
−ピリド（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサ
ミド（医薬等級）を10000−mlの目盛りをつけた
ガラスフラスコ内で１ｇの精度にて測定する。別
のフラスコ中に１ｇのアジドモルフインを加え
100mlの２％炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解す
る。最初のフラスコを約９の注射等級の蒸留水
で満たし、固体の溶解が完了した時点で８ｇのピ
ロ亜硫酸ナトリウムを加える。固体がすべて溶解
すると、上記により得た100mlのアジドモルフイ
ン溶液を撹拌しながら加え、溶液を目盛りまで満
たす。次にこの溶液を慣用の技法により過して
繊維を除き、１−mlのアンプルにつめる。アンプ
ルを100℃にて1.5時間殺菌する。例 15 座薬粒径10μ以下まで砕いた500ｇの１・６_ax−ジ
メチル−４−オキソ−１・６・７・８・９・9a_ax
−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１・2a）ピリミ
ジン−３−カルボキサミドを撹拌器を装備した加
熱可能な容器内に入れ、次に25ｇのコロイド状ケ
イ酸にて固体を均質となす。この後25ｇの融解し
た担体を少しずつ加え、均質な混合物が得られる
まで全体をよく混ぜあわせる。温度を45℃に調整
し、2.5ｇの座薬をそれ自体既知の方法により製
造する。例 16 糖衣剤 1000ｇの医薬等級の１・６_ax−ジメチル−４−
オキソ−１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒド
ロ−4H−ピリド（１・2a）ピリミジン−３−カ
ルボキサミドを300ｇの結晶状セルロースと150ｇ
のポテトスターチと共に均質となし、次に10ｇの
ゼラチンを含む300mlの水中に溶解する。この水
性混合物を粒状化する。得られた顆粒を乾燥し再
粒状化して、40ｇのタルクと５ｇのステアリン酸
との混合物とよく混ぜ合わせ、圧縮して適当な大
きさの錠剤となす。この錠剤をそれ自体既知の技
法により被衣する。例 17 皮膚用消炎剤軟膏 1200ｇのセチルアルコールと400ｇのソルボキ
シエタンステアレートを45℃にて400ｇの液体パ
ラフイン中に溶解する。次に2000ｇの白色ワセリ
ンを加え、融解した液体状塊を必要に応じて過
する。500ｇの１・６_ax−ジメチル−４−オキソ
−１・６・７・８・９・9a−ヘキサヒドロ−4H
−ピリド（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサ
ミドを、別に5400ｇの蒸留水中に65℃にて溶か
す。この溶液に90ｇのエタノール中の３ｇのプロ
ピル−ｎ−オキシ−ベンゾエートと７ｇのメチル
−ｎ−オキシベンゾエートとを加え、上記の塊を
この溶液と混ぜ合わせて均質な軟膏とする。冷却
後この軟膏をそれ自体既知の方法によりチユーブ
またはびんに詰める。例 18 その他の医薬活性成分をも含有する皮膚用消炎
剤軟膏 200ｇのコレステリン、300ｇのセチルアルコー
ル、275ｇの白色蜜ロウ、525ｇのラノリンおよび
6500ｇの白色ワセリンを55℃にて融解し均質化す
る。この融解物を必要に応じて過する。500ｇ
の１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−１・６・
７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド
（１・2a）ピリミジン−３−カルボキサミドを
No.100のメツシユスクリーンを通してスクリー
ンし、20ｇのコロイド状ピリミジンを2200ｇの蒸
留水中にて55℃で均質化する。次にこの混合物を
上記にて製造した融解物に加え、乳化均質化機
（emulgator−homogenisator）中で処理して均質
な軟膏とする。冷却後この軟膏を無菌条件下にて
チユーブやびんに詰めるか、または無菌包帯の表
面に塗布する。例 19 目薬 11ｇのホウ砂、22ｇの塩化ナトリウム、115ｇ
のホウ酸および１ｇのピロサルフアイトを約10
の水に溶解する。この溶液に100ｇの１・６_ax−
ジメチル−４−オキソ−１・６・７・８・９・
9a_ax−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１・2a）ピ
リミジン−３−カルボキサミドを加える。得られ
た溶液を蒸留水にて10000mlとなし、過して無
菌条件下で小さな目薬用のびんに詰める。例 20 その他の医薬活性成分をも含有する目薬 11ｇのホウ砂、21.2ｇの塩化ナトリウム、114
ｇのホウ酸および１ｇのピロサルフアイトを約10
の水に溶かした溶液に、200mgのプリミシンを
加えて、得られた溶液を沸騰させる。次に100ｇ
の１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−１・６・
７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−（１・2a）ピ
リミジン−３−カルボキサミドを加え、この溶液
を蒸留水で10000mlとなし、過して無菌条件下
で５mlの目薬用のびんに詰める。例 21 その他の医薬活性成分をも含有する傷薬粒末 35ｇのオキシテトラシクリン−クロロヒドレー
ト、65ｇの１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H
−ピリド−（１・2a）ピリミジン−３−カルボキ
サミド、250ｇのカルバミドおよび9650ｇの乾燥
ラクトースを微細粉末の形で均質となす。粒径を
それ自体既知の方法によりNo.100メツシユに調
整し、適当な散布剤担体に詰める。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
を表わす）で示されるピリミド〔１・2a〕複素環
式化合物およびその光学的活性異性体、そのジア
ステレオマー並びにそれらの医薬上許容しうる塩
の製造方法であつて、一般式で示される相当するピリミド〔１・2a〕複素環式
化合物またはその光学的活性異性体またはその医
薬上許容しうる塩を一般式ａ R¹−Ｘ（ａ）（式中R¹は前記定義と同じ意味を有し、Ｘはハロ
ゲンである）で示されるハロゲン化物、または一般式ｂ（R¹）₂SO₄ （ｂ）（式中R¹は上記定義のとおりである）で示される
サルフエート、または一般式ｃ（R¹）₃PO₄ （ｃ）（式中R¹は前記定義のとおりである）で示される
ホスフエートと、反応させ、次いで所望により、このようにして得
られた一般式の化合物を適宜その医薬上許容し
うる塩に変換し、および（または）所望により、
得られた一般式のラセミ体化合物をそれ自体既
知の方法により分割することを含む方法。２一般式の化合物と一般式ａのハロゲン化
物または一般式ｂのサルフエートまたは一般式
ｃのホスフエートとの反応を酸結合剤の存在下
に行なう特許請求の範囲第１項に記載の方法。３酸結合剤がアルカリ金属水酸化物（好ましく
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカ
リ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましく
は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）であ
る、特許請求の範囲第２項に記載の方法。４反応を20〜250℃の温度で実施する、特許請
求の範囲第１項〜第３項のいずれか１つに記載の
方法。５得られた一般式のピリミド〔１・2a〕複素
環式化合物を医薬上許容しうる酸を用いてその酸
付加塩に変換する特許請求の範囲第１項〜第４項
のいずれか一つに記載の方法。６一般式（式中R¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
を表わす）で示されるピリミド〔１・2a〕複素環
式化合物およびその光学的活性異性体、そのジア
ステレオマー並びにそれらの医薬上許容しうる塩
の製造方法であつて、一般式（式中R¹は前記定義のとおりである）で示される
相当するピリミド〔１・2a〕複素環式化合物また
はその光学的活性異性体またはその医薬上許容し
うる塩をアンモニアと反応させ、次いで所望によ
り、このようにして得られた一般式の化合物を
適宜その医薬上許容しうる塩に変換し、および
（または）所望により、得られた一般式のラセ
ミ体化合物をそれ自体既知の方法により分割する
ことを含む方法。７一般式（式中R¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
を表わす）で示されるピリミド〔１・2a〕複素環
式化合物およびその光学的活性異性体、そのジア
ステレオマー並びにそれらの医薬上許容しうる塩
の製造方法であつて、一般式（式中R¹は前記定義のとおりである）で示される
相当するピリミド〔１・2a〕複素環式化合物また
はその光学的活性異性体またはその医薬上許容し
うる塩をハロゲン化剤と反応させ、こうして得ら
れた酸クロリドをアンモニアと反応させ、所望に
より、このようにして得られた一般式の化合物
を適宜その医薬上許容しうる塩に変換し、および
（または）所望により、得られた一般式のラセ
ミ体化合物をそれ自体既知の方法により分割する
ことを含む方法。８ハロゲン化剤として塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リンま
たはこの列記化合物の混合物を用いる、特許請求
の範囲第７項に記載の方法。９一般式のピリミド〔１・2a〕複素環式化合
物（式中R¹は前記定義のとおりである）または
その光学活性異性体またはその医薬上許容しうる
塩を、トリアルキルアミン（好ましくはトリエチ
ルアミン）の存在下で酸クロリド（好ましくはト
リメチルアセチルクロリドまたはクロロギ酸エス
テル）と反応させ、得られた混合無水物をアンモ
ニアと反応させる特許請求の範囲第７項に記載の
方法。１０反応を−30〜＋50℃の温度で実施する、特
許請求の範囲第７項に記載の方法。１１一般式のピリミド〔１・2a〕複素環式化
合物（式中R¹は前記に定義したとおりである）
またはその光学活性異性体またはその医薬上許容
しうる塩を、水結合剤の存在下でアンモニアと反
応させる、特許請求の範囲第７項に記載の方法。１２水結合剤がカルボジイミド、好ましくはジ
シクロヘキシルカルボジイミドである、特許請求
の範囲第７項に記載の方法。１３反応を溶媒の存在下で実施する、特許請求
の範囲第７項、第１１項および第１２項のいずれ
か１つに記載の方法。１４得られた一般式のピリミド〔１・2a〕複
素環式化合物を医薬上許容しうる酸を用いてその
酸付加塩に変換する特許請求の範囲第７項〜第１
３項のいずれか一つに記載の方法。１５一般式（式中R¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
を表わす）で示されるピリミド〔１・2a〕複素環
式化合物およびその光学的活性異性体、そのジア
ステレオマー並びにそれらの医薬上許容しうる塩
の製造方法であつて、一般式（式中R¹は前記定義のとおりであり、R⁴は１〜６
個の炭素原子を有するアルキルを表わす）で示さ
れる相当するピリミド〔１・2a〕複素環式化合物
またはその光学的活性異性体またはその医薬上許
容しうる塩をアンモニアと反応させ、次いで所望
により、このようにして得られた一般式の化合
物を適宜その医薬上許容しうる塩に変換し、およ
び（または）所望により、得られた一般式のラ
セミ体化合物をそれ自体既知の方法により分割す
ることを含む方法。１６一般式のピリミド〔１・2a〕複素環式化
合物（式中R¹およびR⁴は前記に定義のとおりで
ある）またはその光学活性異性体またはその医薬
上許容しうる塩を、過剰のアンモニアと大気圧ま
たはわずかに加圧下、（好ましくは0.1〜10atm）
で反応させる、特許請求の範囲第１５項に記載の
方法。１７反応を０℃〜250℃の温度で実施する、特
許請求の範囲第１５項または１６項のいずれか１
つに記載の方法。１８得られた一般式のピリミド〔１・2a〕複
素環式化合物を、医薬上許容しうる酸を用いてそ
の酸付加塩に変える、特許請求の範囲第１５項〜
第１７項のいずれか１つに記載の方法。１９一般式（式中R¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
を表わす）で示されるピリミド〔１・2a〕複素環
式化合物およびその光学的活性異性体およびジア
ステレオマー並びにその医薬上許容しうる塩の少
なくとも一種を医薬上で許容されうる担体ととも
に含有する消炎剤。２０（±）１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H
−ピリド〔１・2a〕ピリミジン−３−カルボキサ
ミドを含有する、特許請求の範囲第１９項に記載
の消炎剤。２１（＋）１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H
−ピリド〔１・2a〕ピリミジン−３−カルボキサ
ミドを含有する、特許請求の範囲第１９項に記載
の消炎剤。２２（−）１・６_ax−ジメチル−４−オキソ−
１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ−4H
−ピリド〔１・2a〕ピリミジン−３−カルボキサ
ミドを含有する、特許請求の範囲第１９項に記載
の消炎剤。２３（±）１−エチル−６_ax−メチル−４−オ
キソ−１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒドロ
−4H−ピリド〔１・2a〕ピリミジン−３−カル
ボキサミドを含有する、特許請求の範囲第１９項
に記載の消炎剤。２４（±）１−ｎ−ブチル−６_ax−メチル−４
−オキソ−１・６・７・８・９・9a_ax−ヘキサヒ
ドロ−4H−ピリド〔１・2a〕ピリミジン−３−
カルボキサミドを含有する、特許請求の範囲第１
９項に記載の消炎剤。２５経口用錠剤、糖衣剤、非経口用注射液、座
薬、皮膚用軟膏、目薬または傷薬粉末の形をと
る、治療を目的とする特許請求の範囲第１９項〜
２４項のいずれか１つに記載の消炎剤。