JPS62154B2

JPS62154B2 -

Info

Publication number: JPS62154B2
Application number: JP6887975A
Authority: JP
Inventors: Hisayasu Ishimaru
Original assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Current assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Priority date: 1975-06-06
Filing date: 1975-06-06
Publication date: 1987-01-06
Also published as: JPS51146490A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、ペニシリンエステル−１−オキシ
ドの製法に関する。更に詳しくは、この発明は一
般式（式中Ａはアシルアミノ基を意味する）で示される６−置換アミノ−ペニシラン酸または
その塩に一般式〔式中Ｘはハロゲン原子、R¹は低級アルコキシ基
又は低級アルキル基、R²は水素原子、低級アル
キル基、又はフエニルカルボニル基、但し、R¹
が低級アルキル基のときは、R²はフエニルカル
ボニル基とする。〕で示されるハロゲン化合物を
反応させ、ついで酸化剤で酸化して一般式（式中各記号は上記と同一意味）で示される６−置換アミノ−ペニシラン酸エステ
ル−１−オキシドを得ることを特徴とするペニシ
リンエステル−１−オキシドの製法に関する。

ペニシリンのエステル体はそれ自体を医薬とし
て使用する場合を除き、必要な化学反応を行つた
後、ペニシリン系またはセフアロスポリン系誘導
体の適当な段階で必ず脱エステル化が行われる。
その脱エステル化はβ−ラクタム還の開裂を伴わ
ない条件下で温和に行う必要があるため、エステ
ル基の種類が極めて限られていた。踏にペニシリ
ンエステルから環変換後のセフアロスポリン系の
エステルの場合は、脱エステル化の条件により二
重結合の移動が伴うため、抗生物質として有用な
△^３を得るには、脱エステル化反応も極めて制限
をうけてきた。この発明の発明者は、かかる脱エ
ステル化反応を考慮し、所望の反応及び脱エステ
ル化反応を行うに適し、かつ工業的に価値ある新
規なエステル基を見い出し、この発明をなすに至
つた。

上記一般式（）の−６置換アミノ−ペニシラ
ン酸並びに一般式（）のペニシリンエステル−
１−オキシドの６位のアシルアミノ基としては、
任意のものを用いることができる。

例えば、フエニルアセタミド基、フエノキシア
セタミド基、アセタミド基、プロピオナミド基、
トリクロルアセタミド基、モノクロルアセタミド
基、ベンゾイルアミノ基、フタルイミド基、２−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、ベンジ
ロキシカルボニルアミノ基、２・２−ジメチル−
３−ニトロソ−４−フエニル−５−オキソ−イミ
ダゾリジニル基、２−メチル−３−ニトロソ−４
−フエニル−５−オキソ−イミダゾリジニル基、
があげられるが、工業的見知からは、フエニルア
セタミド基やフエノキシアセタミド基が好まし
い。

一般式（）の６−置換アミノ−ペニシラン酸
の塩類としては、カリウム塩、ナトリウム塩、ト
リエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−モルホリ
ン塩、モルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−エチル
ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩等があげ
られるが、通常はカリウム塩、ナトリウム塩が好
ましい。

この発明に用いるハロゲン化合物（）の好ま
しい具体例として、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢
酸エチル、α−ブロモプロピオン酸メチル、α−
ブロモ−α−ベンゾイル酢酸メチル、α−ブロモ
−α−フエニルアセチル酢酸メチル、１−ブロモ
−１−フエニルアセチルアセトン、１−フエニル
−２−ブロモ−１・３−ペンタジオン、１−フエ
ニル−３−ブロモ−２・４−ヘキサジオン、４−
ブロモ−３・５−ヘプタンジオン、α−ブロモ−
α−ベンゾイル酢酸エチル、１−ブロモ−１−ベ
ンゾイルアセトン、及びそれらのクロル体が挙げ
られる。

この発明のエステル化反応は、通常不活性溶媒
を使用し、一般式（）の６−置換アミノ−ペニ
シラン酸又はその塩に一般式（）のハロゲン化
合物を反応させることによつて行われる。一般式
（）ペニシリン自体を使用する場合は、予め強
塩基性の第３級有機塩基例えばトリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、ジエチルベンジルアミ
ン、ジメチルベンジルアミンのようなトリアルキ
ルアミンまたはジアルキルアラルキルアミン；Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ
−メチルピペリジンなどのＮ−アルキル置換異項
環塩基を反応系に加えペニシリンを塩の形にして
反応させるのがよい。

使用する不活性溶媒としては、メタノール、エ
タノール、ブタノール、メチルセロソルブ、エチ
ルセロソルブ、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソプロピルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、塩化エチレン、トリクロルエチレン、トリ
クロルエタン、塩化プロピレン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどが挙げられる
が、これらの中でジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセタミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピ
ルケトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、
トリクロルエチレン、塩化エチレンなどが好まし
い例である。

反応は０〜100℃、通常は10〜60℃で行われ
る。反応時間は、反応温度、溶媒の種類、一般式
（）の化合物のハロゲンの種類などにより異な
る。ハロゲン化合物（）におけるハロゲンとし
て塩素の化合物を用いた場合は、必要により触媒
量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを反応系
に加えれば反応が促進される。反応の進行状態
は、TLO（薄層クロマトグラフイー）（例えばベ
ンゼン：酢酸エチル＝２：１で展開、ヨウ化アジ
ドで発色）で追跡確認することができる。反応終
了後、反応液から必要があれば溶媒を留去し、残
留物に氷水を加え、溶媒で生成物を抽出する。抽
出溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸
ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチ
レン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエ
ーテル、イソプロピルエーテル、イソブチルエー
テル、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロ
ピルケトン、ブタノール、イソブタノールなどを
用いることができる。抽出液から溶媒を除去する
ことにより単離された生成物は、結晶性のものと
油状のものがある。

かくして単離された生成物は、適宜溶媒に溶解
させあるいは上記のエステル化の反応液のまま酸
化剤で酸化することにより対応する１−オキシド
に導くことができる。

酸化剤としては、ペニシリン及びセフアロスポ
リンの技術分野で通常用いられているものを使用
できる。その例としては、過酢酸、過安息香酸、
メタクロル過安息香酸、過酸化水素などがあげら
れる。なおバナジウム、モリブデン、タングステ
ンなどの酸素酸塩を触媒として添加し、反応を行
なうと有利なことがある。

この酸化反応で用いる溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセタミド、アセトン、
メタノール、メチルイソブチルケトン、メチルイ
ソプロピルケトン、酢酸エチル、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトニトリルなどが好ましい。

反応終了後、反応液に例えば氷水を加え溶媒抽
出を行つて目的とするスルホキシドを単離するこ
とができる。

この発明の目的物は、ペニシリン及びセフアロ
スポリンの合成中間体として特に有用であり、所
望の反応を行つた後、エステル部分並びに１−オ
キシド部分は極めて容易にかつ高収率で除去しう
る。なおエステル部分は例えば本発明者の見い出
した亜硝酸塩や亜硝酸エステルを反応させる方法
を用いると極めて簡単に高収率で除去することも
できる。

次にこの発明を実施例によつて説明するが、そ
れによつてこの発明は限定されるものではない。

以下の記述においてIR、UV、NMR、TLCは
それぞれ赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペ
クトル及び薄層クロマトグラフイーを表わす。

実施例１６−フエニルアセタミド基−ペナム−３−カル
ボン酸（ペニシリンＧ）カリウム塩7.44ｇ（20ミ
リモル）と１−アセテル−フエナシルクロリド
3.17ｇ（20.5ミリモル）をジメチルホルムアミド
15mlに加え室温で撹拌する。TLC（ベンゼン：
酢酸エチル＝２：１、沃化アジド液を噴霧後加熱
発色）で反応を追跡する。反応終了には約10時間
を要する。反応完結後、塩化メチレン30mlと氷水
50mlを加え、PHを7.2に調整し有機層を分ける。
水層は塩化メチレンで３回抽出し、塩化メチレン
溶液を合し、食塩水溶液で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧で留去する。得られた
残渣は固化しない。残渣は塩化メチレン20mlに溶
かし氷冷下、計算量の40％過酢酸を滴下して酸化
する。TLCで反応を追跡し必要があれば過酢酸
を追加する。

反応液に氷水50mlを加え、有機層を分ける。

水層は塩化メチレンで数回抽出し、塩化メチレ
ン溶液を合して氷水20mlを加え炭酸ナトリウム液
でPH7.5に調整し有機層を分ける。有機層は食塩
水溶液で洗つた後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で留去し、残渣をｎ−ヘキサンで
処理すると固化する。

６−フエニルアセタミド−ペナム−３−カルボ
ン酸−１−オキシドの1′−アセチル−フエナシル
エステルを8.80ｇ（94％）を得た。イソプロパノ
ール＋ｎ−ヘキサンから再結晶する。融点61〜65
℃ IR（KBr：1800cm^-1（β−ラクタム）、UVλ
max 252nｍ。

実施例２実施例１におけるペニシリンＧカリウム塩のか
わりにペニシリンＶカリウム塩を用い、他は実施
例１に従つて反応させ処理する。

６−フエノオキシアセタミド−ペナム−３−カ
ルボン酸−１−オキシドの1′−アセチル−フエナ
シルエステルを収率91％で得た。融点65〜85℃、
IR（KBr）：1795cm^-1、UVλmax 252nｍ。

実施例３実施例１における１−アセチル−フエナシルク
ロリドの代りに１−エトオキシカルボニル−フエ
ナシルクロリドを用いて、他は実施例１に従つて
反応させ処理する。

６−フエニルアセタミド−ペナム−３−カルボ
ン酸−１−オキシドの1′−エトキシカルボニル−
フエナシルエステルを収率94％で得た。融点47〜
60℃、IR（KBr）1800cm^-1。

実施例４実施例３におけるペニシリンＧカリウム塩の代
りにペニシリンＶカリウム塩を用い、他は実施例
３に従つて反応させ処理する。

６−フエノオキシアセタミド−ペナム−３−カ
ルボン酸−１−オキシドの1′−エトオキシカルボ
ニル−フエナシルエステルを収率91％で得た。融
点54〜62℃、IR（KBr）1795cm^-1、UVλmax
250nｍ。

実施例５実施例１における１−アセチル−フエナシルク
ロリドの代りにジメトキシカルボニルメチルクロ
リドを用い、またジメチルホルムアミドの代りに
ジメチルスルホキシドを用い、他は実施例１に従
つて反応させ処理する。

６−フエニルアセタミド−ペナム−３−カルボ
ン酸−１−オキシドのジメトキシカルボニルメチ
ルエステルを収率94％で得た。融点132〜133℃、
IR（KBr）1800cm^-1 元素分析；C₂₁H₂₄O₉N₂S 計算値；C52.50 H5.03 N5.83 実測値；C52.72 H5.07 N5.79 実施例６実施例５におけるジメトキシカルボニルメチル
クロリドの代りにメトキシカルボニルメチルクロ
リドを用い、他は実施例５に従つて反応させ処理
する。

６−フエニルアセタミド−ペナム−３−カルボ
ン酸−１−オキシドのメトキシカルボニルメチル
エステルを収率93％で得た。融点107〜108.5℃、
IR（KBr）1800cm^-1 元素分析；C₁₉HB₂O₇N₂S 計算値；C54.02 H5.25 N6.63 実測値；C53.96 H5.18 N6.59 実施例７実施例６におけるメトキシカルボニルメチルク
ロリドの代りにα−クロロプロピオン酸メチルエ
ステルを用い、他は実施例６に従つて反応させ処
理する。

６−フエニルアセタミド−ペナム−３−カルボ
ン酸−１−オキシドの1′−メトキシカルボニル−
エチルエステルを収率89％で得た。融点112〜114
℃、IR（KBr）1800cm^-1 元素分析；C₂₀H₂₄O₇N₂S 計算値；C55.04 H5.54 N6.42 実測値；C54.75 H5.54 N6.29 実施例８実施例１における１−アセチルフエナシルクロ
リドの代りにモノクロロアセトンを用い、他は実
施例１に従つて反応させ処理する。

６−フエニルアセタミド−ペナム−３−カルボ
ン酸−１−オキシドのアセチルメチルエステルを
収率88％で得た。融点50〜60℃、IR（KBr）1790
cm^-1。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ａはアシルアミノ基を意味する）で示される６−置換アミノ−ペニシラン酸または
その塩に一般式〔式中Ｘはハロゲン原子、R¹は低級アルコキシ基
又は低級アルキル基、R²は水素原子、低級アル
キル基又はフエニルカルボニル基但し、R¹が低
級アルキル基のときは、R²はフエニルカルボニ
ル基とする。〕で示されるハロゲン化合物を反応
させ、ついで酸化して一般式（式中各記号は上記と同一意味）で示される６−置換アミノ−ペニシラン酸エステ
ル−１−オキシドを得ることを特徴とするペニシ
ランエステル−１−オキシドの製造法。