JPS62167726A - ベンズイミダゾ−ル誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンズイミダゾール誘導体、更に詳細に
は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、シフ０７　
／ｌｚ　キル基フェニル基、アラルキル基ヲ、Ｒ。

は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある原子、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はア
ミ７基を示す。）で表わされるベンズイミダゾール誘導
体を含有する抗潰瘍剤に関する。

本出項人は既に一般式（１つ （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記と同じ）で表
わされるスルホキシド体が特異的なＨ＋士士 Ｋ　ＡＴＰアーゼ■害作用に基く優れた胃酸分泌抑制作
用を有し抗潰瘍剤として有用であることを見出し、特許
出願している。

〔特願昭５９−１８２４００．６０−６１１９４．６０
−６１１９５．６０−１７８９５１１ 更に、鋭意研究を進めた結果、上記一般式（Ｉりの合成
中間体である一般式（１）のスルフィド体も優れた胃酸
分泌抑制作用を有し、抗潰瘍剤として有用であることを
見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を
有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するものである
。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）は、例えば、
次の反応式に従って、２−メルカプトペンスイミタソー
ルｆｆＪ（ＩＩ）に２−アミノベンジル化合物（Ｉ）を
反応させることにより製造される。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　（Ｉ［［）へ ＼Ｒ２ （Ｉ） （１つ （式中、Ｘは反応性基を示し、Ｒ９−Ｒ４は前記と同じ
） 本発明方法の原料（Ｉｆ）はすでに公知の化合物でアリ
、例えばオーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈ、　）第３０巻、第５６頁に記載の方法によ
って製造される。また原料（Ｉｌｒ）のＸで表わされる
反応性基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチ
ルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基等の
スルホニルオキシ基を挙げることができ、例えば、Ｘが
塩素原子の化合物はジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサエティ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）９８〜１０２
（１９４２）に記載の方法によって製造される。これら
は塩の形で反応に供することもできる。

化合物ＣＭ）と化合物ＣＭ）又はその塩との反応は、ト
ルエン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不活性溶
媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし２４時
間攪拌することによって行われる。

コノ際、ＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｋ　Ｃｏ　、ＮａＨＣＯ３
等（７）　７　ルカ！Ｊ　剤しい。尚、一般式（Ｉりで
表わされるスルホキシド体は本発明化合物（Ｉ）を公知
の方法により酸化することで導くことができる。

次に、本発明の活性成分につき、その有効性、毒性およ
び用量について説明する。

〔実験例１〕 胃酸分泌抑制作用 常法〔シエイ拳エッチラ、ガストロエンテロ口ジイ（５
ｈａｙ　、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ　）　、　５　、４３−６１（１９４５
）　〕に従い体重２００〜２５０２のドンリュウ（Ｄｏ
ｎｒｙｕ　）系雄性ラットを２４時間絶食後（水の摂取
は自由）、エーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮し、
被検化合物を十二指腸内に投与した。４時間後に動物を
殺し、胃を取り出し胃液を採取した。酸度（Ａｃ１ｄ　
ｏｕｔｐｕｔ　）は、自動滴定装置を用い、０．　Ｉ　
Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ７，０まで滴定し得られた値を、同
様に処置したーーー被検化合物を与えていない対照動物
の値と比軸した。その結果を第１表に示す。

ζ　　Ｆ 〔実験例２〕 急性毒性試験 体重２８７から３４２のＩＣＲ系雄性マウスに被験化合
物を０．２％ＣＭＣ−Ｓ　ａｌ　ｉ　ｎｅに懸濁し、０
．１　ｍＡ／１０７の割合で経口投与し、死亡率、一般
症状等を３日間観察した。その結果を第２表に示す。

第２表 本発明化合物１，２：第１表と同じ ４　　：２−（２−ジメチルアミノ ベンジルチオ〕−５−メ トキシーベンズイミダゾ ール塩酸塩 以上の実験例から明らかなように、本発明の活性成分で
ある一般式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾール誘導
体は憂れた胃酸分泌抑制作用を有し安全性も極めて高い
ので、臨床上、抗潰瘍剤として有用である。

本発明化合物（Ｉ）は経口、非経口のいずれにおいても
投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげら
れ、非経口投与剤の剤型としては、注射剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤
、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤とし
ては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン
、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、
結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドンなどが用、いられる。

投与皿は、通常成人において、注射剤で１日約１　ｒｒ
ｑ　〜５０　ｍｑ、経口投与で１日約１０ｍ９〜５００
ｍ９であるが、年令、症状等により増減することができ
る。

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１ ２−（２−アミノベンジルチオ）ベンズイミダゾール： ２−アミノベンジルクロライドＯ塩酸ｆｆ１１．８！／
、２−メルカプトベンズイミダゾール１，５２をエタノ
ール４０　ｍｌに溶解し、庶光しながら室温で２３時間
攪拌した。析出した粉末を沢取し、エタノール、エーテ
ルで洗浄後、メタノール−エーテルヨリ再結晶して２−
（２−アミノベンジルチオ）ベンズイミダゾール塩酸塩
１８Ｓ′を無色粒状晶として得た。ｍｌ）：２０７℃（
分解）。

１１８５．７４０ ’Ｒ−Ｎ　ＮＩ　Ｒ（Ｄ　ＮＩ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）δ
：　４．９８　（ｓ　、２　Ｈ＋　−８ＣＨ２−）７．
００−７．８０（ｍ、８Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔ
ｏｎｓ　）　、　１０．６６　（ｂ　ｒ　、　５１−１
゜洲、ＮＨ，、ＨＣｔ） 参考例２ ２−（２−メチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾ
ール： ２−メルカプトベンズイミダゾール１．Ｅｌ、２−メチ
ルアミノベンジルクロライド・塩酸塩２．５ｆをエタノ
ール１０ｍｔ中３０分室温で攪拌した。エーテル１０ｍ
ｔを加え、析出した結晶なｒ取し、エーテルで洗浄して
２−（２−メチルアミノミベンジルチオ）ベンズイミダ
ゾール・塩酸塩３．５？（８５％）を得た。ｍｐ　：　
１８　Ｂ　−１９０℃（分解）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
　０Ｄ−ＣＤＣＩ−３）δ：３．２２（ｓ、３Ｈ，ＮＣ
Ｒ，）。

５．１０　（ｓ　＋　２　Ｈ、−８ＣＨ２−）　＋７．
３２−７．８８（ｍ、８Ｈ。

ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎｓ　）参考例３ ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダ
ゾール：２−メルカプトベンズイミダゾール４．７３ｔ
をエタノール１５０ｍｔに溶解し、２−ジメチルアミノ
ベンジルクロライド・塩酸塩６．１８２を加えて３０分
室温で攪拌した。析出した結晶なｆ取し、この結晶に飽
和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてクロロホルムで抽出した。

クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した
。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム−アセトニト
リルより再結晶して２−（２−ジメチルアミノベンジル
チオ）ベンズイミダゾールを無色結晶として３．３９Ｆ
得た。ｍｐ：１６４℃。

１２３０．７４０ ／ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ：　２．８８（ＳＴ　６　
Ｈｔ　−Ｎ　ＣＨａ　）　、４−３７　（ｓ、２Ｈ，−
８ＣＨ２−）　、６．８８−７．８０（ｍ、　８　Ｈ、
ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎｓ　）参考例４ ２−（２−ジエチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダ
ゾール： ２−メルカプトベンズイミダゾール５００２をエタノー
ル５００　ｍｌに懸濁させ、２−ジエチルアミノベンジ
ルクロライド・塩酸塩７７．９ｔを加えて３０分間室温
で攪拌した。析出した結晶なｒ取し、この結晶に飽和Ｎ
ａＨＣＯａ溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を
減圧留去し４残渣をエタノールに溶解し、活性炭素で処
理した。活性炭素をＰ別し、エタ／−ルを減圧留去し、
残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して８８．７ｆ
の２−（２−ジエチルアミノベンジルチオ）１にベンズ
イミダゾールを淡褐色結晶性粉末として得た。

’ＨＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ６３）δ：　１．１０　（ｔ　、
　６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ　、−ＣＨ５）３．５４（ｑ、４Ｈ
，Ｊ＝８Ｈｚ、−ＮＣＨ，−）、４．４８（ｓ　、２Ｈ
，−８雪九−）、６．９２−７．６０（ｍ、８Ｈ，ａｒ
ｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ） 参考例５ ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−メトキ
シベンズイミダゾール： ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾール２．
７０ｔをエタノール６０ｍ１に溶解し％２−ジメチルア
ミノベンジルクロライド・塩ｓ塩３．０．９ｆを加え、
３０分室温で攪拌した。析出する結晶をＰ取し、５．２
７９の２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−
メトキシベンズイミダゾール塩酸塩な淡褐色結晶性粉末
として得た。ｍｐ：２１０℃（分解） １４５０．１３１０，１２０５．７７５１ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ　０Ｄ−ＣＤＣｔ３）δ：　３．４６（ｓ　、６Ｈ，
ＮＣＨ３）　。

３．９０　（ｓ　、　３Ｈ、−０ＣＨ３）　。

５．２２（ｓ　、２Ｈ，−８ＣＨ２−）７．０〜８．０
　（ｍ　、　７Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ　
） 参考例６ ２−（２−ピペリジノベンジルチオ）ベンズイミダゾー
ル： ２−ピペリジノペンジルクロライド塩酸塩１．４２２の
エタノール３５　ｍｌ溶液に２−メルカプトベンズイミ
ダゾール０．８７Ｆ及びＮａ（Ｍ（０，５ｔ　、を加え
、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を１０
％ＮａＯＨ及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後溶媒
を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄し、２−（２−ピ
ペリジノベンジルチオ）ベンズイミダゾールを黄色粉末
として１．Ｏｆを得た。ｍｐ１６５℃／ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）δ：　１．４−２．１（ｍ、６Ｈ）　、２．８
〜３．１（ｍ。

４）（）　、４．３４（Ｓ　、２Ｈ）　、６．９−７．
６（ｍ　、　８Ｈ） 参考例７ ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−４−メチル
ベンズイミダゾール： ２−メルカプト−４−メチルベンズイミダゾール１．Ｏ
ｆのエタノール１０　ｍＡ懸濁液に２−ジメチルアミノ
ベンジルクロライド塩酸塩１２６２を加え、２時間室温
で攪拌した。析出した結晶なｒ取し、エタノール、エー
テルで洗浄後、クロロホルムに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ
３溶液で中和した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣にエーテル
を加え、析出した結晶をＰ取し、２−（２−ジメチルア
ミノベンジルチオ）−４−メチルベンズイミダゾールを
白色結晶性粉末として１．３８９を得た。

ｍｐ１３６−１３７．５℃ Ｂｒ ＩＲνｍａ　Ｘ　　ｃｒｎ−’ｍ　１４４５　＋　１３
９５　＋　１３４５．１２７０　＋９８０．７４０ ／ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　２．５２（ｓ、３Ｈ
）、２．８４（ｓ、６Ｈ）。

４．３６（ｓ　、２Ｈ）　、６．８−７．６（ｍ、７Ｈ
）参考例８ ２−（２−ジメチルアミノ−６−メチルベンジルチオ）
ベンズイミダゾール： ２−ジメチルアミノ−６−メチルベンジルクロライド塩
酸塩４．４１９をア七トン４０　ｍＡに溶解し、２−メ
ルカプトベンズイミダゾール３．６４ｆ。

ＫＣＯｌｏｆ及び水４ｍｔを加え１時間室温で攪拌した
。クロロホルム及び水を加え、クロロホルム層を分取し
、飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をエタノール、ヘキサンより結晶化させ、結
晶なＰ取し、２−（２−ジメチルアミノ−６−メチルベ
ンジルチオ）ベンズイミダゾールを淡褐色粉末として４
６８７を得た。

ｍｐ　１４６−１４７．５℃ Ｂｒ ＩＲνｍａｘ　　ｃｎ１’″’：　２７８０，１５８０
，１４３５，１３９５．１２６５，１２２５．９Ｂ０，
７４０ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）δ：　　２．４２（ｓ、
３Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）。

４．４２　（ｓ　、　２Ｈ）　、　６．８−７．６　（
ｍ　、７）Ｉ）参考例９〜２７ 参考例１〜８と同様にして次の化合物を製造した。

実施例１゜ 製剤例　（錠剤） １錠（１８０ｍｇ）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　　　６５結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　　　３０カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム　２５ヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　　　　８ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　２実施例２゜ 製剤例　（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（２５０ｍｇ）を
含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　　４０ｎｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　１１０でんぷん　　
　　　　　　　　　　　　　７０タルク　　　　　　　
　　　５ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　　２３ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　２実施例３゜ 製剤例（顆粒） 顆粒ＩＦＫ中下中下分成分有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、シクロア
   ルキル基、フェニル基、アラルキル基を、Ｒ＿２は水素
   原子又は低級アルキル基を示すか、あるいはＲ＿１とＲ
   ＿２が共同して隣接する窒素原子と共に環を形成しても
   よく、Ｒ＿３及びＲ＿４はそれぞれ水素原子、ハロゲン
   原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
   を示す。） で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
   て含有する抗潰瘍剤。