JPS62169780A - 新規窒素アリ−ルメトキシ−チオフエン誘導体及びその酸付加塩、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物 - Google Patents
新規窒素アリ−ルメトキシ−チオフエン誘導体及びその酸付加塩、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物Info
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- JPS62169780A JPS62169780A JP62006291A JP629187A JPS62169780A JP S62169780 A JPS62169780 A JP S62169780A JP 62006291 A JP62006291 A JP 62006291A JP 629187 A JP629187 A JP 629187A JP S62169780 A JPS62169780 A JP S62169780A
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式Ｉ
（式中
Ｒ−ＣＨ２Ｏ−基はチオフェン環の４−又は５−位にあ
り、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル基であり、 Ｒ１は−ＣＯＯ−低級アルキル基、−ＣＯ−（ＣＨ２）
ｎ−ＣＨ３基又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ
３基であり、この際ｎは２−６の整数である。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフェン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加塩
その製造方法、これを含有する薬学的調製物並びにこれ
を薬剤として使用することに関する。
り、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル基であり、 Ｒ１は−ＣＯＯ−低級アルキル基、−ＣＯ−（ＣＨ２）
ｎ−ＣＨ３基又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ
３基であり、この際ｎは２−６の整数である。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフェン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加塩
その製造方法、これを含有する薬学的調製物並びにこれ
を薬剤として使用することに関する。
”低級アルキル“なる表現はＣ−原子数１〜４の直鎖状
又は分枝状飽和炭化水素残基、たとえばメチル−、エチ
ル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、インブ
チル−又はｔ・ブチル基を表わす。
又は分枝状飽和炭化水素残基、たとえばメチル−、エチ
ル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、インブ
チル−又はｔ・ブチル基を表わす。
一般式１なる化合物の好ましいクラスに於てＲ１は一Ｃ
Ｏ （ＣＨ２）４ ＣＨ３，−ＣＨ（ＯＨ） （Ｃ
Ｈ２）４ ＣＨ３又は−ＣＯＯＣＨ３を示す。
Ｏ （ＣＨ２）４ ＣＨ３，−ＣＨ（ＯＨ） （Ｃ
Ｈ２）４ ＣＨ３又は−ＣＯＯＣＨ３を示す。
化合物１−（５−（２−キメリニルメトキシ）−２−チ
エニル）−１−ヘキサノン及ヒα−ペンチル−５−（２
−キノリニルメトキシ）−２−チオフェンメタノールが
特に好ましい。
エニル）−１−ヘキサノン及ヒα−ペンチル−５−（２
−キノリニルメトキシ）−２−チオフェンメタノールが
特に好ましい。
一般式■なる窒素アリールメトキシ−チオフェン誘導体
及びその酸付加塩を、 ａ）一般式■ （式中 ヒドロキシル基はチオフェン環の４−又は５−位にあり
、 Ｒ２は−ＣＯＯ−低級アルキル基又は−ＣＯ （ＣＨ２
）ｎ−ＣＨ３基であり、この際ｎは２〜６の整数である
。） なる化合物を炭酸アルカリの存在下低沸点極性有機溶剤
中で一般式■ Ｒ−ＣＨ２−ＣＩ Ｉ［Ｉ （式中Ｒは一般式Ｉに於けると同一の意味を有する。） なる化合物又はそのヒドロクロリドと反応させ、Ｒ２が
一ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ ＣＨ３基を示す場合、場合に
より還元剤で還元して一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ１は
−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ ＣＨ５基である。）と
なすあるいは ｂ）一般式■のＲ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ３）ｎ−
ＣＨ３基又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３基である場
合、一般式ＩＶなる化合物と一般式Ｖ ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ Ｖ（式中ｎは
２−６の整数を示し、ＹｉｄＬｉ又はＭｇＸであり、こ
の際Ｘはブロム−又はヨード原子である。） なる化合物とを反応させて一般式■なる化合物（式中Ｒ
１は−ＣＨ（ＯＨ） （ＣＨ２）ｎ ＣＨ，ｓ基であ
る。）となし、場合により得られた化合物を酸化剤で酸
化して一般式■なる化合物（式中Ｒ１は−ＣＯ−（ＣＨ
２）ｎ ＣＨ３基であ７？ｏ）となし、Ｃ）場合により
ａ）又はｂ）により得られた一般式■なる化合物をその
薬学的に相容な酸付加塩に変えることによって製造する
。
及びその酸付加塩を、 ａ）一般式■ （式中 ヒドロキシル基はチオフェン環の４−又は５−位にあり
、 Ｒ２は−ＣＯＯ−低級アルキル基又は−ＣＯ （ＣＨ２
）ｎ−ＣＨ３基であり、この際ｎは２〜６の整数である
。） なる化合物を炭酸アルカリの存在下低沸点極性有機溶剤
中で一般式■ Ｒ−ＣＨ２−ＣＩ Ｉ［Ｉ （式中Ｒは一般式Ｉに於けると同一の意味を有する。） なる化合物又はそのヒドロクロリドと反応させ、Ｒ２が
一ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ ＣＨ３基を示す場合、場合に
より還元剤で還元して一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ１は
−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ ＣＨ５基である。）と
なすあるいは ｂ）一般式■のＲ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ３）ｎ−
ＣＨ３基又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３基である場
合、一般式ＩＶなる化合物と一般式Ｖ ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ Ｖ（式中ｎは
２−６の整数を示し、ＹｉｄＬｉ又はＭｇＸであり、こ
の際Ｘはブロム−又はヨード原子である。） なる化合物とを反応させて一般式■なる化合物（式中Ｒ
１は−ＣＨ（ＯＨ） （ＣＨ２）ｎ ＣＨ，ｓ基であ
る。）となし、場合により得られた化合物を酸化剤で酸
化して一般式■なる化合物（式中Ｒ１は−ＣＯ−（ＣＨ
２）ｎ ＣＨ３基であ７？ｏ）となし、Ｃ）場合により
ａ）又はｂ）により得られた一般式■なる化合物をその
薬学的に相容な酸付加塩に変えることによって製造する
。
工程ａ）により一般式■なるハロゲン化合物で一般式■
なる化合物をアルキル化することは、極性の、低沸点有
機溶剤、たとえばアセトン又はブタノン中で少なくとも
１−！ニルの水不含炭酸−ナトリウム又はカリウムの存
在下で行われる。
なる化合物をアルキル化することは、極性の、低沸点有
機溶剤、たとえばアセトン又はブタノン中で少なくとも
１−！ニルの水不含炭酸−ナトリウム又はカリウムの存
在下で行われる。
反応を沸騰２−ブタノン中で実施するのが好ましい。一
般式■なる化合物のヒドロクロリドの使用はもう１モル
の炭酸アルカリが必要である。
般式■なる化合物のヒドロクロリドの使用はもう１モル
の炭酸アルカリが必要である。
反応時間は約５−１２時間であり、しかも添加物、溶剤
及び温度に左右されてそれ以上又はそれ以下であること
ができる。
及び温度に左右されてそれ以上又はそれ以下であること
ができる。
得られた一般式■なる化合物（式中Ｒ１は−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ＣＨｓ基である。）の一般式Ｉなる化合物（
式中Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３基で
ある。）への場合による還元をケト基のアルコール基へ
の還元に適する還元剤、たとえばリチウムアルミニウム
ヒドリド又はナトリウムボルヒドリドを用いて実施する
ことができる。これはたとえばＮａＢＨ４を小モル過剰
で溶剤としてＣ−原子数１〜４のアルコール、好ましく
はエタン工程ｂ）による一般式Ｖなる金属有機化合物と
一般弐ＩＶなる化合物との反応はグリニヤー反応で通常
の条件に従って行うことができる。この場合エーテル又
はＴＨＦに溶解された金属有機化合物を一２Ｏ〜＋２Ｏ
℃、好ましくは約Ｏ℃で予め存在させ、不活性有機溶剤
、たとえばエーテル又はテトラヒドロフラン、好ましく
はＴＨＦ中の一般式■なるアルデヒド溶液を冷却下に滴
下するのが有利でふる。
Ｈ２）ｎ−ＣＨｓ基である。）の一般式Ｉなる化合物（
式中Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３基で
ある。）への場合による還元をケト基のアルコール基へ
の還元に適する還元剤、たとえばリチウムアルミニウム
ヒドリド又はナトリウムボルヒドリドを用いて実施する
ことができる。これはたとえばＮａＢＨ４を小モル過剰
で溶剤としてＣ−原子数１〜４のアルコール、好ましく
はエタン工程ｂ）による一般式Ｖなる金属有機化合物と
一般弐ＩＶなる化合物との反応はグリニヤー反応で通常
の条件に従って行うことができる。この場合エーテル又
はＴＨＦに溶解された金属有機化合物を一２Ｏ〜＋２Ｏ
℃、好ましくは約Ｏ℃で予め存在させ、不活性有機溶剤
、たとえばエーテル又はテトラヒドロフラン、好ましく
はＴＨＦ中の一般式■なるアルデヒド溶液を冷却下に滴
下するのが有利でふる。
一般式Ｉなるケトンへの得られた一般式■なる化合物の
場合による酸化を通常の酸化剤、たとえば二酸化マグネ
シウム又は六価のクロム化合物を用いて、好ましくは種
々の六価のクロム化合物を用いて、好ましくは三酸化ク
ロムで氷酢酸又はピリジン中又はビリジニウムクロロク
ロマートを用いて、メチレンクロリド中で行うことがで
きる。
場合による酸化を通常の酸化剤、たとえば二酸化マグネ
シウム又は六価のクロム化合物を用いて、好ましくは種
々の六価のクロム化合物を用いて、好ましくは三酸化ク
ロムで氷酢酸又はピリジン中又はビリジニウムクロロク
ロマートを用いて、メチレンクロリド中で行うことがで
きる。
一般式Ｉなる化合物は弱塩基性性質を有する。
したがってこれを対応する強ブロトネン酸を用いて結晶
性薬学的に相容な酸付加塩に変えることもできる。この
塩をたとえばヒドロクロリドを再結晶によって十分に精
製することができる。
性薬学的に相容な酸付加塩に変えることもできる。この
塩をたとえばヒドロクロリドを再結晶によって十分に精
製することができる。
更に粗塩基を適する溶剤、たとえば低級アルコール中に
溶解し、少なくとも当量の強ブロトネン酸を加え、溶剤
を減圧蒸留し、残留物をたとえばメタノール又はエタノ
ールから、場合によりエーテルの添加下に再結晶する。
溶解し、少なくとも当量の強ブロトネン酸を加え、溶剤
を減圧蒸留し、残留物をたとえばメタノール又はエタノ
ールから、場合によりエーテルの添加下に再結晶する。
この様な薬学的に相容な酸付加塩の例として塩酸の塩の
他に硫酸、硝酸、リン酸の塩並びに有機酸、たとえば酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、メタ
ンスルホン酸等々。
他に硫酸、硝酸、リン酸の塩並びに有機酸、たとえば酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、メタ
ンスルホン酸等々。
との酸付加塩である。この酸付加塩は対応する遊離の、
一般式■なる塩基と同様に多大々薬学的作用を有する。
一般式■なる塩基と同様に多大々薬学的作用を有する。
一般弐■及びＶなる化合物は文献上公知である。公知の
化合物から出発する一般式■及びＩＶなる化合物をそれ
自体公知の方法で製造することができる。
化合物から出発する一般式■及びＩＶなる化合物をそれ
自体公知の方法で製造することができる。
一般弐ＩＶなる化合物を一般式■なる化合物（式中Ｒ１
は−ＣＯ〇−低級アルキル基である。）から製造するこ
とができる。更にこの化合物をたとえばリチウムアルミ
ニウムヒドリドを用いてＴＨＦ中で１０℃以下の温度に
冷却下還元する。
は−ＣＯ〇−低級アルキル基である。）から製造するこ
とができる。更にこの化合物をたとえばリチウムアルミ
ニウムヒドリドを用いてＴＨＦ中で１０℃以下の温度に
冷却下還元する。
得うれたアルコールの所望のアルデヒドへの酸化を好ま
しくは過剰のピリジニウムクロロクロマートを用いてメ
チレンクロリド中室温で実施する。
しくは過剰のピリジニウムクロロクロマートを用いてメ
チレンクロリド中室温で実施する。
一般式■なる化合物は特に次の反応式に及び例に記載し
た特別な方法により合成することができる。
た特別な方法により合成することができる。
一般式１なる化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加
塩は価値ある薬学的性質を有する。
塩は価値ある薬学的性質を有する。
特に基質がアラキドン酸である特定の酵素に対して特異
的な阻害作用を有する。この酵素は酵素カスケード中で
プロスタグランジン（ＰＧ）、トロンボキサンＡ２（Ｔ
ＸＡ２） 及びロイコトリエン（ＬＴ）の生物学的合
成を調節する。
的な阻害作用を有する。この酵素は酵素カスケード中で
プロスタグランジン（ＰＧ）、トロンボキサンＡ２（Ｔ
ＸＡ２） 及びロイコトリエン（ＬＴ）の生物学的合
成を調節する。
アラキドン酸を５−ヒドロパーオキシエイコサテトラエ
ン酸−ロイコトリエンの前駆体−に変える特に５−リポ
キシゲナーゼが一般式Ｉなる化合物によって特異的に阻
害される。それと共に一般式■なる化合物（式中Ｒ１は
一ＣＯ−低級アルキル基である。）はシクロオキシゲナ
ーゼも阻害する。この酵素はアラキドン酸をプロこの価
値ある薬理学的性質に基づき、一般式■なる化合物並び
にその薬学的に相容な付加塩はプロスタグランジン−、
トロンボキサンＡ２−又はロイコ） ＩＪエン物質代謝
障害によって生じる疾病に対する医薬として使用されう
る。この様な疾病はたとえばりウマチ性関節炎、アレル
ギー疾患及び喘息である。
ン酸−ロイコトリエンの前駆体−に変える特に５−リポ
キシゲナーゼが一般式Ｉなる化合物によって特異的に阻
害される。それと共に一般式■なる化合物（式中Ｒ１は
一ＣＯ−低級アルキル基である。）はシクロオキシゲナ
ーゼも阻害する。この酵素はアラキドン酸をプロこの価
値ある薬理学的性質に基づき、一般式■なる化合物並び
にその薬学的に相容な付加塩はプロスタグランジン−、
トロンボキサンＡ２−又はロイコ） ＩＪエン物質代謝
障害によって生じる疾病に対する医薬として使用されう
る。この様な疾病はたとえばりウマチ性関節炎、アレル
ギー疾患及び喘息である。
本発明による物質の薬理学的性質の検査はカルシウムー
イオノホルＡ ２８−１８７によって誘発されたロイコ
トリエンＢ４− （ＬＴＢ４）形成でその阻害作用を測
定する。更にヒト−顆粒球を洗滌し、細胞数を１モルあ
たり１０７細胞に調整し、細胞を１０分間３７℃で本発
明による化合物、たとえば１−（５−（２−キノリニル
メトキシ）−２−チエニル）−１−ヘキサノン（例８に
よる化合物）又はα−ペンチル−５−（２−キノリニル
メトキシ）−２−チオフェンメタノール（例５による化
合物）−これはＤＭＳＯ中１０−２Ｍに溶解され、生理
ＮａＣ１で所望の濃度に希釈されている−を用いて培養
する。次いで細胞をＡ２８１８７の添加（最終濃度１μ
Ｍ）後、１０分間培養する。反応を氷酢酸の添加によっ
て終了する。遠心分離し、上澄をピペットで除去し、プ
ロスタグラシンＢ２を内部スタンダードとして添加する
。
イオノホルＡ ２８−１８７によって誘発されたロイコ
トリエンＢ４− （ＬＴＢ４）形成でその阻害作用を測
定する。更にヒト−顆粒球を洗滌し、細胞数を１モルあ
たり１０７細胞に調整し、細胞を１０分間３７℃で本発
明による化合物、たとえば１−（５−（２−キノリニル
メトキシ）−２−チエニル）−１−ヘキサノン（例８に
よる化合物）又はα−ペンチル−５−（２−キノリニル
メトキシ）−２−チオフェンメタノール（例５による化
合物）−これはＤＭＳＯ中１０−２Ｍに溶解され、生理
ＮａＣ１で所望の濃度に希釈されている−を用いて培養
する。次いで細胞をＡ２８１８７の添加（最終濃度１μ
Ｍ）後、１０分間培養する。反応を氷酢酸の添加によっ
て終了する。遠心分離し、上澄をピペットで除去し、プ
ロスタグラシンＢ２を内部スタンダードとして添加する
。
脂質分画をＨＰＬＣによって分離する。この場合ＬＴＢ
４及びその２Ｏ−ＯＨ−及び２Ｏ−ＣＯＯＨ−代謝物を
２８０ｎｍで光度測定によって定量する。
４及びその２Ｏ−ＯＨ−及び２Ｏ−ＣＯＯＨ−代謝物を
２８０ｎｍで光度測定によって定量する。
本発明による物質の夫々の濃度値に関して２つの試験を
実施し、夫々の物質に関してＬＴＢ４−形成の５０％阻
止（ＩＣｓｏ）を導く濃度を検出する。
実施し、夫々の物質に関してＬＴＢ４−形成の５０％阻
止（ＩＣｓｏ）を導く濃度を検出する。
この場合たとえば■Ｃ５ｏ は例３による化合物に対し
て０．２ＭＭ及び例５による化合物に対して１．０ＭＭ
である。
て０．２ＭＭ及び例５による化合物に対して１．０ＭＭ
である。
一般式Ｉなる化合物並びにその塩は薬剤として、たとえ
ば薬学的調製物の形で使用することができる。これは本
発明による化合物を腸内又は腸管外用に適する、医薬用
の無機又は有機担体、例えば水、ゼラチン、アラビアゴ
ム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、メルク、
植物油、植物性又は動物性脂肪、ポリアルキレングリコ
ール、ワセリン等々との混合物として含有する。薬学的
調製物は固形で、例えば錠剤、糖衣丸、座剤、カプセル
又は液状形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンの
形で存在することができる。場合によりどれを滅菌し及
び（又は）助剤、例えば保存剤、勾定化剤名は乳乳化剤
、浸透圧を変化する塩又は緩衝剤を含有する。これはそ
の他の治療上価値ある物質との組み合わせで投与するこ
ともできる。
ば薬学的調製物の形で使用することができる。これは本
発明による化合物を腸内又は腸管外用に適する、医薬用
の無機又は有機担体、例えば水、ゼラチン、アラビアゴ
ム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、メルク、
植物油、植物性又は動物性脂肪、ポリアルキレングリコ
ール、ワセリン等々との混合物として含有する。薬学的
調製物は固形で、例えば錠剤、糖衣丸、座剤、カプセル
又は液状形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンの
形で存在することができる。場合によりどれを滅菌し及
び（又は）助剤、例えば保存剤、勾定化剤名は乳乳化剤
、浸透圧を変化する塩又は緩衝剤を含有する。これはそ
の他の治療上価値ある物質との組み合わせで投与するこ
ともできる。
例１
５−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル８．０ｇ（５０，６ミリモル）、２−クロルメチル
キノリン９．０ ｇ （５０，６ミリモル）及び炭酸カ
リウム７．０ｇ（５０，６ミリモル）を窒素下に無水２
−ブタノン１００ ｍｌ！中で８時間還流加熱する。次
いで蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムとメチレン
クロリドに分配する。
テル８．０ｇ（５０，６ミリモル）、２−クロルメチル
キノリン９．０ ｇ （５０，６ミリモル）及び炭酸カ
リウム７．０ｇ（５０，６ミリモル）を窒素下に無水２
−ブタノン１００ ｍｌ！中で８時間還流加熱する。次
いで蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムとメチレン
クロリドに分配する。
水性相を更に２回メチレシクロリドテ抽出シ、硫酸ナト
リウムを介して活性炭の添加下に乾燥し、沖過し、蒸発
する。粗生成物（褐色油１４ｇ）を少量のメタノールに
溶解し、過剰のメタノール性塩酸を加える。蒸発し、残
留物をツタノールから再結晶する。
リウムを介して活性炭の添加下に乾燥し、沖過し、蒸発
する。粗生成物（褐色油１４ｇ）を少量のメタノールに
溶解し、過剰のメタノール性塩酸を加える。蒸発し、残
留物をツタノールから再結晶する。
得られた結晶を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びメチレン
クロリドに分配する。水性相を更に２回メチレンクロリ
ドで抽出し、精製された有機相を硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物を２回エタノール
から再結晶する。
クロリドに分配する。水性相を更に２回メチレンクロリ
ドで抽出し、精製された有機相を硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物を２回エタノール
から再結晶する。
収量：８．９ｇ無色結晶（２６％）
融点：８２−３℃（エタノール）
例２
０リド
５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフェンカル
ボン酸メチルエステル１．０ ｇ （８二１８４ミリモ
ル）をメタノール中に溶解し、１ｎメタノール性塩酸８
．５ ｍ７を加え、溶液を蒸発乾固する。残留物をメタ
ノールから再結晶する。
ボン酸メチルエステル１．０ ｇ （８二１８４ミリモ
ル）をメタノール中に溶解し、１ｎメタノール性塩酸８
．５ ｍ７を加え、溶液を蒸発乾固する。残留物をメタ
ノールから再結晶する。
収量：０．８８ｇ無色結晶（７８％）
融点： １８６−９℃（メタノール）
例３
ｌ−（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−へキサノ
ン２Ｏ．０ ｇ （０，１０１モル）を炭酸カリウム１
８．９ ｇ （０，１０１モル）及び２−クロルメチル
キノリン１７．９ ｇ （０，１０１モル）と共に無水
２−ブタノン２２Ｏｍ１中に８時間窒素下還流加熱する
。
ン２Ｏ．０ ｇ （０，１０１モル）を炭酸カリウム１
８．９ ｇ （０，１０１モル）及び２−クロルメチル
キノリン１７．９ ｇ （０，１０１モル）と共に無水
２−ブタノン２２Ｏｍ１中に８時間窒素下還流加熱する
。
溶剤を減圧蒸留し、残留物をエーテルと飽和重炭酸すｌ
−ＩＪウム溶液に分配する。水性相を更に３回夫々エー
テル２Ｏ０ｍＡ！で抽出する。精製された有機相を１回
水洗し、硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、濾過
し、蒸発する。
−ＩＪウム溶液に分配する。水性相を更に３回夫々エー
テル２Ｏ０ｍＡ！で抽出する。精製された有機相を１回
水洗し、硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、濾過
し、蒸発する。
粗生成物（２Ｏ，０ｇ、５８％）をジインプロピルエー
テルで浸出し、アセトンから再結晶する。
テルで浸出し、アセトンから再結晶する。
収量：１２．２ｇ無色結晶（３６％）
融点：８６−８℃（アセトン）
出発化合物を次の様に製造することができる：２ｌ−
１−（５−（１，１−ジメチル−エトキシ）−２−（１
，１−ジメチル−エトキシ）−チオフェン９６．０ ｇ
（０，６１４モル）を無水エーテル６００ｍ１中に溶
解し、５℃以下の温度でｎ−ヘキサン（０，７００モル
）中にｎ−ブチルリチウムを含有する２、５モル溶液２
８０ｍ１を３０分以内で滴下する。室温に加熱し、更に
２時間還流加熱する。
，１−ジメチル−エトキシ）−チオフェン９６．０ ｇ
（０，６１４モル）を無水エーテル６００ｍ１中に溶
解し、５℃以下の温度でｎ−ヘキサン（０，７００モル
）中にｎ−ブチルリチウムを含有する２、５モル溶液２
８０ｍ１を３０分以内で滴下する。室温に加熱し、更に
２時間還流加熱する。
次いで冷却し、エーテル中の臭化マグネシウム（これは
無水エーテル５００ ｍ７中で臭素１１７．９ｇ（０，
７８８モル）及びマグネシウム２６．８ ｇ（１，１０
２ｇｒ、 ａｔ）から製造される。）を１０℃以下の温
度で適下する。更に１時間室温で攪拌する。
無水エーテル５００ ｍ７中で臭素１１７．９ｇ（０，
７８８モル）及びマグネシウム２６．８ ｇ（１，１０
２ｇｒ、 ａｔ）から製造される。）を１０℃以下の温
度で適下する。更に１時間室温で攪拌する。
上記製造された溶液を１７℃で２時間以内で無水エーテ
ル２５０ｍ１中にカプロン酸クロリド８２、７ ｇ （
０，６１４モル）を含有する溶液に滴下する。更に半時
間室温で攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１１に注ぐ
。この場合どろどろした沈殿物が生じる。有機相をデカ
ンテーションにより除去し、残渣を十分にエーテルで洗
滌する。−緒にされた有機相を水洗し、硫酸ナトリウム
／活性炭を介して乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物（
１４１，８赤色油、９１％）を僅かな減圧で蒸留する。
ル２５０ｍ１中にカプロン酸クロリド８２、７ ｇ （
０，６１４モル）を含有する溶液に滴下する。更に半時
間室温で攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１１に注ぐ
。この場合どろどろした沈殿物が生じる。有機相をデカ
ンテーションにより除去し、残渣を十分にエーテルで洗
滌する。−緒にされた有機相を水洗し、硫酸ナトリウム
／活性炭を介して乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物（
１４１，８赤色油、９１％）を僅かな減圧で蒸留する。
収量：５９．２ｇ淡い黄色（３８％）
沸点： １２Ｏ−１８０℃１０．１２−０．１６ミリ
バール１−（５−（１，１−ジメチル−エトキシ）−２
−チエニル）−１−へキサノン５５．０ ｇ（０，２１
６モル）をメタノール４００ ｍＡ’及び濃塩酸２４ｍ
＃中で２．５時間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、
残留物をエーテル５００ ｍｌ中に取り、２回夫々水５
０ｍ１で洗滌する。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、濾過し、蒸発する。
バール１−（５−（１，１−ジメチル−エトキシ）−２
−チエニル）−１−へキサノン５５．０ ｇ（０，２１
６モル）をメタノール４００ ｍＡ’及び濃塩酸２４ｍ
＃中で２．５時間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、
残留物をエーテル５００ ｍｌ中に取り、２回夫々水５
０ｍ１で洗滌する。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、濾過し、蒸発する。
残留物（４２，４ｇ暗褐色結晶、９９％）を石油エーテ
ル：ジイソプロビルエーテル−７：３で浸出する。
ル：ジイソプロビルエーテル−７：３で浸出する。
収量＝２７、Ｏｇ黄灰色結晶（６３％）融点ニア０−１
′ｃ（ジインプロピルエーテル／石油エーテル） 例４ ｌ−（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−へキサノ
ン１．０ｇ（５，０４ミリモル）を２−クロルメチルビ
リジン、ヒドロクロリド０．７５ｇ（４，６０ミリモル
）、及び炭酸カリウム１．４ｇ（１０，１ミリモル）と
共に無水２−ブタノン２ＯｍＡ中で窒素下１２時間還流
加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液とエーテルに分配する。更に数回エーテル
で抽出し、−緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／活性
炭を介して乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をジイソ
プロピルエーテルで浸出する。
′ｃ（ジインプロピルエーテル／石油エーテル） 例４ ｌ−（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−へキサノ
ン１．０ｇ（５，０４ミリモル）を２−クロルメチルビ
リジン、ヒドロクロリド０．７５ｇ（４，６０ミリモル
）、及び炭酸カリウム１．４ｇ（１０，１ミリモル）と
共に無水２−ブタノン２ＯｍＡ中で窒素下１２時間還流
加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液とエーテルに分配する。更に数回エーテル
で抽出し、−緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／活性
炭を介して乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をジイソ
プロピルエーテルで浸出する。
収量：０．７６ｇ無色結晶（５７％）
融点：５８−９℃
例５
エタノール１００ ｍｌ中の１−（５−（２−キノリニ
ルメトキシ）−２−−Ｆ−エニル）−１−ヘキサノｙ
７．５ ｇ （０，０２２モル）にＮａＢＨ４１，Ｏｇ
（０，０２７モル）を加え、４０分還流加熱する。
ルメトキシ）−２−−Ｆ−エニル）−１−ヘキサノｙ
７．５ ｇ （０，０２２モル）にＮａＢＨ４１，Ｏｇ
（０，０２７モル）を加え、４０分還流加熱する。
反応混合物を水で希釈し、３回夫々メチレンクロリド５
０ｍＡ’で抽出する。−緒にされた有機相を硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をエタ
ノールから再結晶する。
０ｍＡ’で抽出する。−緒にされた有機相を硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をエタ
ノールから再結晶する。
収量：６．５ｇ無色の結晶（８６％）
融点：８７−９０℃（エタノール）
例６
４−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル４．７０ｇ（２９，７ミリモル）、２−クロルメチ
ルキノリン５．２８ ｇ （２９，７ミリモル）及び炭
酸カリウム４．１１ｇ（２９，７ミリモル）を窒素下無
水２−ブタノン１５０ｒｒ＋Ａ’ 中テ１０時間還流加
熱する。次いで蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液とメチレンクロリドに分配する。水性相を更に３回
夫々メチレンクロリド８０ｍ／で抽出し、−緒にされた
有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、濾過
し、蒸発する。残留物（８，８７ｇ帯赤色結晶、１００
％）をメタノールから再結晶する。
テル４．７０ｇ（２９，７ミリモル）、２−クロルメチ
ルキノリン５．２８ ｇ （２９，７ミリモル）及び炭
酸カリウム４．１１ｇ（２９，７ミリモル）を窒素下無
水２−ブタノン１５０ｒｒ＋Ａ’ 中テ１０時間還流加
熱する。次いで蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液とメチレンクロリドに分配する。水性相を更に３回
夫々メチレンクロリド８０ｍ／で抽出し、−緒にされた
有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、濾過
し、蒸発する。残留物（８，８７ｇ帯赤色結晶、１００
％）をメタノールから再結晶する。
収量：４．９８ｇ無色結晶（５６％）
融点： １２８−４℃（メタノール）
出発化合物を次の様に製造することができる：４−ヒド
ロキシー２−チオフェンカルボン酸５０、０ ｇ （０
，８４７モル）及び重炭酸ナトリウム５８、８ ｇ （
０，６９４モル）を無水２−ブタノン９００ ｍｌｌ中
で窒素下沸騰加熱し、硫酸ジメチル４８、７ ｇ （０
，８４７モル）を２Ｏ分以内で滴下する。更に２．５時
間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を飽和炭
酸ナトリウム溶液とエ−チルに分配する。水性相を実に
５回夫々エーテルｓｏｍｚで抽出する。−緒にされた有
機相を硫酸すｌ−ＩＪウム／活性炭を介して乾燥し、濾
過し、蒸発する。
ロキシー２−チオフェンカルボン酸５０、０ ｇ （０
，８４７モル）及び重炭酸ナトリウム５８、８ ｇ （
０，６９４モル）を無水２−ブタノン９００ ｍｌｌ中
で窒素下沸騰加熱し、硫酸ジメチル４８、７ ｇ （０
，８４７モル）を２Ｏ分以内で滴下する。更に２．５時
間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を飽和炭
酸ナトリウム溶液とエ−チルに分配する。水性相を実に
５回夫々エーテルｓｏｍｚで抽出する。−緒にされた有
機相を硫酸すｌ−ＩＪウム／活性炭を介して乾燥し、濾
過し、蒸発する。
収量：４９．６ｇ帯黄色結晶（９０％）融点：８４−５
℃（ジイソプロピルエーテル／石油エーテル） 例７ ０リド ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフェンカル
ボン酸メチルエステル１、Ｏｇ （８，８４ミリモル）
をメタノール５０ｍ１中に僅かに加温下溶解し、１ｎメ
タノ一ル性塩酸４ｍｌを加え、溶液を減圧下蒸発乾固す
る。残留物をメタノールから再結晶する。
℃（ジイソプロピルエーテル／石油エーテル） 例７ ０リド ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフェンカル
ボン酸メチルエステル１、Ｏｇ （８，８４ミリモル）
をメタノール５０ｍ１中に僅かに加温下溶解し、１ｎメ
タノ一ル性塩酸４ｍｌを加え、溶液を減圧下蒸発乾固す
る。残留物をメタノールから再結晶する。
収量：１．０３ｇ無色結晶（９２％）
融点：１６２−５℃（１５５℃から分解、メタノール）
例８ ４−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル８．０Ｏｇ（１９，０ミリモル）、２−クロルメチ
ルピリジン、ヒドロクロリドａ、ｔ１ｇ（１９，ｏミリ
モル）及び炭酸カリウム５．２４’ｇ （８７，９ミリ
モル）を窒素下無水２−ブタノン６０ｍ１中で１０時間
還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物をメチレン
クロリドと飽和重炭酸ナトリウム−溶液に分配する。水
性相を更に２回夫々メチレンクロリド１００ｍ１で抽出
し、−緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介
して乾燥し、濾過し、蒸発する。
例８ ４−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル８．０Ｏｇ（１９，０ミリモル）、２−クロルメチ
ルピリジン、ヒドロクロリドａ、ｔ１ｇ（１９，ｏミリ
モル）及び炭酸カリウム５．２４’ｇ （８７，９ミリ
モル）を窒素下無水２−ブタノン６０ｍ１中で１０時間
還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物をメチレン
クロリドと飽和重炭酸ナトリウム−溶液に分配する。水
性相を更に２回夫々メチレンクロリド１００ｍ１で抽出
し、−緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介
して乾燥し、濾過し、蒸発する。
残留物をジイソプロピルエーテルで浸出する。
収量：３．１２ｇ無色結晶（６６％）
融点：６５−６℃
例９
無水エーテル５０ｍ／中のマグネシウム１．４６ｇ（０
，０６０１ｇｒ、 ａｔ）にエーテに２Ｏｍ１に溶解さ
れた１−ブロムペンタン８．２Ｏ ｇ （０，０５４８
モル）を軽い還流が維持される様に滴下する。添加の終
了後、更に３０分間還流加熱する。次いで一５℃に冷却
し、乾燥された窒素下無水ＴＨＦ中に溶解された４ −
’ （２−キノリニルメトキシ）−２−チオフェンアル
デヒド７．８１ｇ（２７，１ミリモル）を温度が０℃を
超えない様に滴下する。更に３０分Ｏ℃で攪拌し、次い
で反応混合物を飽和炭酸す） ＩＪウム溶液１００ｍ１
及び氷１００ｇ上に注ぐ。析出した沈殿物をハイフロ（
Ｈｙｆｌｏ）を介して吸引炉取し、相分離し、水性相を
更に３回夫々エーテル１００ ｍｌで抽出する。−緒に
された有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し
、渥過し、蒸発する。油状残留物をジイソプロピルエー
テルで結晶化し、ジイソプロピルエーテルから再結晶す
る。
，０６０１ｇｒ、 ａｔ）にエーテに２Ｏｍ１に溶解さ
れた１−ブロムペンタン８．２Ｏ ｇ （０，０５４８
モル）を軽い還流が維持される様に滴下する。添加の終
了後、更に３０分間還流加熱する。次いで一５℃に冷却
し、乾燥された窒素下無水ＴＨＦ中に溶解された４ −
’ （２−キノリニルメトキシ）−２−チオフェンアル
デヒド７．８１ｇ（２７，１ミリモル）を温度が０℃を
超えない様に滴下する。更に３０分Ｏ℃で攪拌し、次い
で反応混合物を飽和炭酸す） ＩＪウム溶液１００ｍ１
及び氷１００ｇ上に注ぐ。析出した沈殿物をハイフロ（
Ｈｙｆｌｏ）を介して吸引炉取し、相分離し、水性相を
更に３回夫々エーテル１００ ｍｌで抽出する。−緒に
された有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し
、渥過し、蒸発する。油状残留物をジイソプロピルエー
テルで結晶化し、ジイソプロピルエーテルから再結晶す
る。
収量：５．２６ｇ淡い黄色結晶（５７％）融点：４６−
８℃（ジイソプロピルエーテル）出発化合物を次の様に
製造することができる。
８℃（ジイソプロピルエーテル）出発化合物を次の様に
製造することができる。
４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフェンカル
ボン酸メチルエステル２５．０ｇ（８８，５ミリモル）
を無水ＴＨＦ５００ｍｌ中に溶解し、窒素向流中冷却下
にＬｉＡｌＨ４２，５４ｇ（６６，８ミリモル）を温度
が５℃を超えない様に一部づつ滴下加える。更に１０分
５℃で攪拌し、次いで氷水１０ｍ１を滴下加える。ノ・
イフロを介して吸引炉取し、ヒドロオキシド沈殿物を数
回エーテルで洗滌する。相分離し、水性相を塩化ナトリ
ウムで飽和する。更に３回エーテルで抽出し、−緒にさ
れた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、
濾過し、蒸発する。
ボン酸メチルエステル２５．０ｇ（８８，５ミリモル）
を無水ＴＨＦ５００ｍｌ中に溶解し、窒素向流中冷却下
にＬｉＡｌＨ４２，５４ｇ（６６，８ミリモル）を温度
が５℃を超えない様に一部づつ滴下加える。更に１０分
５℃で攪拌し、次いで氷水１０ｍ１を滴下加える。ノ・
イフロを介して吸引炉取し、ヒドロオキシド沈殿物を数
回エーテルで洗滌する。相分離し、水性相を塩化ナトリ
ウムで飽和する。更に３回エーテルで抽出し、−緒にさ
れた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、
濾過し、蒸発する。
収量：２１．Ｏｇ無色結晶（９３％）
融点：１２６−８℃（メタノール）
ビリジニウムクロロクロマート１１．７ｇ（５４，２ミ
リモル）を無水メチレンクロリド６０ｍＡ中に懸濁し、
烈しい攪拌下４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チ
オフェンメタノール９．８ ｇ （８６，１ミリモル）
を無水メチレンク液に活性炭を加え、濾過し、蒸発する
。残留物を数回全体で４００ ｍｌのジイソプロピルエ
ーテルで煮沸し、溶液を活性炭で沖過し、８０ｒｒ＋Ａ
！に蒸発し、−２Ｏ℃に冷却する。析出した結晶を吸引
炉取し、冷ジイソプロピルエーテル少量で洗滌する。
リモル）を無水メチレンクロリド６０ｍＡ中に懸濁し、
烈しい攪拌下４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チ
オフェンメタノール９．８ ｇ （８６，１ミリモル）
を無水メチレンク液に活性炭を加え、濾過し、蒸発する
。残留物を数回全体で４００ ｍｌのジイソプロピルエ
ーテルで煮沸し、溶液を活性炭で沖過し、８０ｒｒ＋Ａ
！に蒸発し、−２Ｏ℃に冷却する。析出した結晶を吸引
炉取し、冷ジイソプロピルエーテル少量で洗滌する。
収量：４．６７ｇ帯黄色結晶（４８％）融点：８８−９
１℃（ジイソプロピルエーテル）例１０ α−ペンチル−４−（２−キノリニルメトキシ）−２−
チオフェンメタノール２．２．０ ｇ（６，４４モル）
を氷酢酸ｉｏｍｚ中に溶解し、冷却下で氷酢酸Ｓｏｍｅ
中にＣｒ０３１．４０ ｇ （１４，０ミリモル）を含
有する溶液を滴下する。更に３０分攪拌し、反応混合物
を減圧で蒸発する。残留物に水５０ｍ１を加え、炭酸カ
リウムで中和する。
１℃（ジイソプロピルエーテル）例１０ α−ペンチル−４−（２−キノリニルメトキシ）−２−
チオフェンメタノール２．２．０ ｇ（６，４４モル）
を氷酢酸ｉｏｍｚ中に溶解し、冷却下で氷酢酸Ｓｏｍｅ
中にＣｒ０３１．４０ ｇ （１４，０ミリモル）を含
有する溶液を滴下する。更に３０分攪拌し、反応混合物
を減圧で蒸発する。残留物に水５０ｍ１を加え、炭酸カ
リウムで中和する。
３回夫々エーテル８０ｍ１で抽出する。−緒にされた有
機相を１回水洗し、硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾
燥し、蒸発する。油状残留物（１，４０ｇ、６４％）を
メタノールで結晶化し、２回メタノールから再結晶する
。
機相を１回水洗し、硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾
燥し、蒸発する。油状残留物（１，４０ｇ、６４％）を
メタノールで結晶化し、２回メタノールから再結晶する
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中 Ｒ−ＣＨ＿２Ｏ−基はチオフェン環の４−又は５−位に
あり、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル基であり、 Ｒ＿１は−ＣＯＯ−低級アルキル基、−ＣＯ−（ＣＨ＿
２）＿ｎ−ＣＨ＿３基又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２
）＿ｎ−ＣＨ＿３基であり、この際ｎは２−６の整数で
ある。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフェン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加塩
。 ２）Ｒ＿１は−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿３基、
−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２）＿４−ＣＨ＿３基又は−
ＣＯＯＣＨ＿３基を示す特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３）１−（５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チエ
ニル）１−ヘキサノンである特許請求の範囲第１項又は
第２項記載の化合物。 ４）α−ペンチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−
２−チオフェンメタノールである特許請求の範囲第１項
又は第２項記載の化合物。 ５）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中 Ｒ−ＣＨ＿２Ｏ−基はチオフェン環の４−又は５−位に
あり、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル 基であり、 Ｒ＿１は−ＣＯＯ−低級アルキル基、−ＣＯ−（ＣＨ＿
２）＿ｎ−ＣＨ＿３基又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２
）＿ｎ−ＣＨ＿３基であり、この際ｎは２−６の整数で
ある。）なる新規窒素アリールメトキシ−チオフェン誘
導体並びにその水和物及び（又は）その薬学的に相容な
酸付加塩を製造するにあたり、ａ）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中 ヒドロキシル基はチオフェン環の４−又は ５−位にあり、 Ｒ＿２は−ＣＯＯ−低級アルキル基又は−ＣＯ−（ＣＨ
＿２）＿ｎ−ＣＨ＿３基であり、この際ｎは２〜６の整
数である。） なる化合物を炭酸アルカリの存在下低沸点極性有機溶剤
中で一般式III Ｒ−ＣＨ＿２−Ｃｌ III （式中Ｒは一般式 I に於けると同一の意味を有する。
） なる化合物又はそのヒドロクロリドと反応させ、Ｒ＿２
が−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿３基を示す場合、
場合により還元剤で還元して一般式 I なる化合物（式
中Ｒ＿１は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿
３基である。）となすあるいは ｂ）一般式 I のＲ＿１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿３
）＿ｎ−ＣＨ＿３基又は−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｃ
Ｈ＿３基である場合、一般式IV▲数式、化学式、表等が
あります▼IV （式中Ｒは一般式 I に於けると同一の意味を有する。
） なる化合物と一般式Ｖ ＣＨ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＹＶ （式中ｎは２−６の整数を示し、ＹはＬｉ又はＭｇＸで
あり、この際Ｘはブロム−又はヨード原子である。） なる化合物とを反応させて一般式 I なる化合物（式中
Ｒ＿１は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿３
基である。）となし、場合により得られた化合物を酸化
剤で酸化して一般式 I なる化合物（式中Ｒ＿１は−Ｃ
Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿３基である。）となし、
ｃ）場合によりａ）又はｂ）により得られた一般式 I
なる化合物をその薬学的に相容な酸付加塩に変えること
を特徴とする、前記一般式 I なる化合物の製造方法。 ６）一般式 I なる化合物（式中Ｒ＿１は−ＣＨ（ＯＨ
）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿３である。）を製造する
にあたり、一般式 I なる化合物（式中Ｒ＿１は−ＣＯ
−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿３基である。）の還元のた
めにナトリウムボルヒドリドをエタノール中で使用する
特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７）一般式 I なる化合物（式中Ｒ＿１は−ＣＨ（ＯＨ
）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿３又は−ＣＯ−（ＣＨ＿
２）＿ｎ−ＣＨ＿３である。）を製造するにあたり、一
般式IVなる化合物をリチウムアルキレン又はグリニヤー
化合物とエーテル又はＴＨＦ中で反応させ、一般式 I
なる化合物（式中Ｒ＿１は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２
）＿ｎ−ＣＨ＿３である。）となし、これを場合により
６価のクロム化合物で酸化し、一般式 I なる化合物 （式中Ｒ＿１は−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿３であ
る。）となす特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中 Ｒ−ＣＨ＿２Ｏ−基はチオフェン環の４−又は５−位に
あり、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル 基であり、 Ｒ＿１は−ＣＯＯ−低級アルキル基、−ＣＯ−（ＣＨ＿
２）＿ｎ−ＣＨ＿３基又は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２
）＿ｎ−ＣＨ＿３基であり、この際ｎは２−６の整数で
ある。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフェン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加塩
を通常のガレヌス助剤及び（又は）担体と共に含有する
薬学的調製物。 ９）アラキドン酸物質代謝障害を生じる疾病の治療及び
予防のための薬剤である特許請求の範囲第８項記載の薬
学的調製物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT10786 | 1986-01-17 | ||
| AT107/86-1 | 1986-01-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62169780A true JPS62169780A (ja) | 1987-07-25 |
| JPH0784465B2 JPH0784465B2 (ja) | 1995-09-13 |
Family
ID=3481700
Family Applications (1)
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