JPS62185085A - 眼科用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明のキノロン及びナフチリジン化合物は知られた抗
菌剤であって、欧州特許公報筒１０６，４８９号に記載
されているように広いスはクトルのダラム陽性及びダラ
ム陰性細菌に対して活性である。

眼の細菌感染の大多数のものは、グラム陽性細菌により
惹起される。前記キノロン及びナフチリジン化合物は、
そのような細菌に対して著しい活性を有するので、前記
感染症の治療における優れた治療剤として選択されてい
た。

本発明は、これらの広いスペクトルの抗生物質が眼の組
織と相容性であることおよび局所投与仮に楡々の眼の組
織及び流体ンこおける治療量が検出され、従って局所投
与によｐ多種類の眼の細菌感染の治療にＭ用であるとい
う知見に基づく。

また、これらの抗菌剤を含有する組成物は、例えは牛及
び他の動物の赤目の治療のような獣医学的用途も有する
。

さらに、前記抗菌剤を含有する組成物は、例えはコンタ
クトレンズの洗浄及び／″または消毒のための組成物に
おける活性成分のように様々の殺菌剤としても応用でき
るものである。

従って、本発明は、無毒性のＭ機または無機の桑学的担
体と混合した抗菌的に有効な量の式であり、ｎはＯまた
は１であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、１−または
２−プロピルであり、ＸはＣＨ，Ｃ！ＦまたはＮであり
、Ｒイは水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルであＦ）　、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、ビニル、２〜４個の炭素原子を有する・・ロゲン
化アルキルまたはヒドロキシアルキル、または３〜６個
の炭素原子を有するシクロアルキルであるンで示される
化合物及びそれらの眼科学的に許容　　　゛され得る酸
付加塩または塩基塩の局所投与による眼の細菌感染治療
用薬剤に関する。

本発明のもう一つの目的は抗菌的に有効な量の式ｌの化
合物を含有する組成物を提供することである。

本発明組成物のための好ましい活性成分は、式１　（Ｒ
１は水素原子である）の化合物またはその眼科学的に許
容され得る塩基塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩
のような金属またはアミン塩である。

他の好適な活性成分は、式１（Ｒ２はエチルまたはシク
ロプロピルであり、ｘはＣＦまたはＮである）の化合物
、またはその眼科学的に許容し得る酸付加または塩基塩
である。

眼科学的に許容し得る好適な酸付加塩は、塩酸、マレイ
ン酸、パモイン酸等の鉱酸または有機酸から得られる塩
である。

％＆ζ好適な活性成分には以下のものがある。

７−［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸； ７−（３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）−１
−エチル−６，８−ジフルオｌ：Ｉ　−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドｏ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
； １−エチル−７−〔３−〔（エテルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル］　−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−６−キツリンカルボン酸； １−エチル−６−フルオロ−１，４−’；ヒドロー７−
Ｃ３−Ｃｒｔ　１−メチルエチル）アミノ〕メチル〕−
１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸； １−エチル−７−Ｃ３−〔（Ｃ１−メチルエチル〕アミ
ン〕メチル〕−１−ピロリジニル）　−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸； １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
７−メチル−２，７−ジアザスピロ［１４，４］ノン−
２−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸； １−エチル−６Ｊ８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（７−エチル−２，フージアザスピロＣ４，４）ノ
ン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
； １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジとドロー
７−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ン−２−イル）−４−オキソ−３−キクリンカルポン酸
ニ ア−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；７−〔３−（アミノメチル）
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸； １−シクロプロピル−７−（：３−［（エチルアミン）
メチル〕−１−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボ
ン酸； ７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロビル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロー４−
オキソー３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル
−７−〔３−〔（メチルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル］　−６，８−ジヒドロ−４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−７−（３−（エテルアミノ）−１
−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−［（１−メチル−エテル）アミノ〕
メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸； ７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸； １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチに７　ミノ）
メチル〕−１−ピロリジニル］　−１，４−ジヒドロ−
６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸ニ ア−〔３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロブ
四ピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、 またはそれらの眼科学的に許容され得る酸付加または塩
基塩。

式■で示される活性成分は、欧州特許公報第１０６．４
８９号または米国特許出照温６９２，８２０号明ｆｆｉ
ｊｉ書に記載された方法により調製することができる。

これらの化合物の処方物は約０．００３〜３％、特に０
．１５〜０．６％の薬物を金石することかできるがそれ
よシ高いかまたはより低い投与量でも使用できる。

単位投与形態物としては、ｏ、ｏｉｓ〜１．５　Ｎｐ、
好ましくは０．０５〜１．０■、特に０．１〜０．３履
ｇの本化合物が一般的にヒトの眼に適用され、また必要
に応じて高頻度で投与することができる。

これらの前記投与量はヒトの患者に対して正確な値であ
ると信じられており、これらの量は、本化合物の知られ
た現在理解されている薬理学的性質およびヒトの眼にお
ける他の同様の存在物の作用に基づくものである。それ
らは知られた最良の様式を反映している。全ての薬剤に
おけると同様に、必要な投与量は変動させることができ
、患者の病気及び応答に応じて個別的に考慮すべきであ
る。

薬学的製剤において、この活性化合物は好都合には有機
の無毒性薬学的担体または無機の無毒性薬学的担体と混
合される。薬学的に許容され得る担体のうち代表的なも
のとしては、例えば水、水と水混和性溶媒例えは低級ア
ルカノールまたはアラルカノールとの混合物、植物油、
ポリアルキレングリコール類、ワセリン、エチルセルロ
ース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及
び慣用的に使用される許容されうる他の担体が挙げられ
る。眼科学的製剤を主、無毒性の補助物質、例えば乳化
剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤等、例えばポリエチレング
リコール２００．３００．４００および６００、カーボ
ワックス１．　Ｄ　ＯＤ、１．５００．４，０００．６
，０００およびｉｏ、ｏｏｏ；他の抗菌成分、例えば第
四アンモニウム化合物、冷滅菌特性を有することが知ら
れそして使用に際して無害であるフェニル第二水銀塩、
テメロサール、メチル及びプロピルハラシン、ベンジル
アルコール、フェニルエタノール；緩衝成分、例えば埴
化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グ
ルコン酸緩衝剤；並びに他の慣用成分例えばソルビタン
モノラウレート、トリエタノールアミン、オレイン酸塩
、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテレート、
ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグ
リセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢
酸等をも含有することができる。さらに慣用のリン酸塩
緩衝賦形剤系、等張ホウ酸賦形剤、等張塩化ナトリウム
賦形剤、等張ホウ酸ナトリウム賦形剤等を含む適当な眼
科用賦形剤が本発明目的にとって担体媒体として使用さ
れりる。薬学的製剤は、固形の挿入物の形態をとること
もできる。

多くの患者においては液体の投薬で完全に充分であるが
、眼に対して局所投される固形の薬剤、例えば盲のり内
への挿入に適した固形投与形態物が好ましい場合もある
。この目的のため罠、抗生物質は生物によシ腐食されな
い挿入物即ち薬剤投与後においても実質的に無傷のまま
であるもの、または生物によシ腐食される挿入物、ｆｆ
ｕち涙液に溶解もしくは他の場合には崩壊するものとと
もに包含されることができる。使用されるこの挿入物は
、限定的なものではなく、また米国特許第３．．６３０
，２２０号；同第３，８１１，４４４号；同第４，１７
ス２，５６号、同第３，８６８．４４５号；同第３，８
４５，２０１号；同第４９８１．３０３号及び同第３．
８６７．５１９号に記載のもので充分であるが、一般に
下記の挿入物が好ましいことが判明している。

例えば、薬剤のための担体として水溶性の固形ポリマー
を用いることができる。挿入物を形成するために用いら
れるポリマーは、任意の水溶性の無毒性ポリマーである
ことができ、例をあげればメチルセルロース、カルボキ
シメテルセルロースナトリウムまたはヒドロキシ低級ア
ルキルセルロース側光ばヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース等のよウナセルロース誘導体；ポリアク
リル酸塩、アクリル酸エチル、ポリアクリルアミドのよ
うなアクリレート：ゼラチン、アルギン酸塩、はクテン
、トラガカント、カラヤ、カラケ゛−ン、寒天、アラビ
アゴムのような天然物質；酢酸デンプン、ヒドロキシエ
テルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンの
ようなデンプン誘導体；並びに他の合成の誘導体、例え
はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキサイド、中和
されたカルボボール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、キチン及び
これらポリマーの混合物である。

眼科学的製剤は、ヒトの体温において半固形「ゲル」を
形成する透明な生理学的に許容され得る液体の形態とす
ることもできる。これらの性質を有するポリマー　は、
エチレンジアミン（ポロキサミン（ｐｏｌｏｚａｍｉｎ
θλ式■において−２）、プロビレ／ジアミン（ｗ＝３
）、ブチレンジアミン（ｗ＝４　）、はブチレンジアミ
ン（Ｗ＝５）またはヘキシレンジアミン（ｗ＝６）の四
置換誘導体である。代替物は、式■ （式中Ｗは、２〜６の整数である）で示されるポリマー
の一般式において、様々の鎖長さとＸ対ｙ比率を有する
ポリ（オキシプロピレン）及びポリ（オキシエチレン〕
のブロック共重合体である。

典型的なポリマー系には、概ね４０〜８０％のポリ（オ
キシプロピレン）を含有するポリマーが包含される。使
用されるポリマーの全分子量は、最小で約ス０００であ
り、５０，０００もの高さまでとシうるが好ましくはス
０００〜３０，０００の範囲であり、Ｘ及びｙは上記限
定内の任意の整数である。好ましいポリマーは、上記式
中Ｐ２のポリマー即ち、ポロキサミンボリマーである。

水性の薬物放出性賦形剤は全賦形剤の１０〜５０重量係
を前記ポリマーとして含有しよう。

水性の薬物放出性賦形剤はまた治療剤の薬物の他に、様
々の添加剤例えば組成物のｌ１ｆｉ調整のための酸また
は塩基；ｐＨＩ持のための緩衝剤；細菌汚染防止のため
の防腐剤、薬物溶解性、安定性及び処方物性能を付与す
る他の添加剤を薬物放出性賦形剤の残部を形成する精製
水とともに含有しよう。

眼科学的処方物はまた米国特許第４．５５２，８０５号
に記載されているようにしてリポソームで被包されてい
る抗生活性成分を含有する安定な多層板状賦形剤の形態
とすることもできる。

成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　舅９／
１実施例１ ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸酢酸ナ
トリウム３ａ２ｏ　　　　　　　　　　２．７２塩化ベ
ンザルコニウム　　　　　　　　Ｄ、１１エチレンジア
ミン四酢酸、ジナトリウム塩　　　　　０，１０塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　Ｚ４２−調整のため
の塩酸　　　　　　　　　５．２水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量実施例２ ボン酸塩酸塩 ワセリンを適量加えて　　　　　　　１．Ｏｆとなす実
施例３ 塩酸塩 ヒドロキシプロピルセルロース適量加えて　　　１２．
０とな？眼科学的挿入物は、前記成分の粉末状の混合物
に１２，０００ボンド（ゲージ）の圧縮力を３００７に
おいて１〜４分間加えることによってカーバープレス（
Ｃａｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓ）上で作られた圧縮成形フィ
ルムから製造される。このフィルムは、熱盤中の冷水循
環路により加圧下で冷却される。

次にこのフィルムから眼科用挿入物をロンド形のパンチ
を用いて個々に切り取る。各挿入物をバイアル中に入れ
、次にそれを２〜４日間恒湿キャビネット（相対湿度８
８％、３０℃〕に入れる。

恒室キャビネットから取シ出した後、水和挿入物を含有
するバイアルを２５０）″で０．５時開圧熱滅菌する。

尚、当業者が思いつくような応分の変形が本発明の範囲
から離脱することなくなされプることはいうまでもない
。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）無毒性の有機または無機の薬学的担体と混合した抗
   菌的に有効な量の式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎは０または１であり、Ｒ＿３は水素、メチル
   、エチル、１または２−プロピルであり；ＸはＣＨ、Ｃ
   ＦまたはＮであり、Ｒ＿１は水素または１〜６個の炭素
   原子を有するアルキルであり、Ｒ＿２は１〜４個の炭素
   原子を有するアルキル、ビニル、ハロゲン化アルキル、
   ２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルまたは
   ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）で
   示される化合物またはその眼科学的に許容され得る酸付
   加塩または塩基塩を含有することからなる眼の細菌感染
   治療用薬剤。 ２）ＸがＣＦもしくはＮであり、Ｒ＿１が水素であり、
   Ｒ＿２がエチルもしくはシクロプロピルであるか、また
   はその眼科学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ３）化合物が７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリ
   ジニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
   酸である特許請求の範囲第２項に記載の薬剤。 ４）化合物が７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリ
   ジニル〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である
   特許請求の範囲第２項に記載の薬剤。 ５）化合物が１−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ
   ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
   −カルボン酸である特許請求の範囲第２項に記載の薬剤
   。 ６）化合物が１−エチル−７−〔３−（エチルアミノ）
   メチル〕−１−ピロリジニル−６，８−ジフルオロ−１
   ，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
   である特許請求の範囲第２項に記載の薬剤。 ７）化合物が１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
   ドロ−７−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ〔４，
   ４〕ノン−２−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリ
   ジン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第２項に記
   載の薬剤。 ８）化合物が１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
   −ジヒドロ−７−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ
   〔４，４〕ノン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリ
   ンカルボン酸である特許請求の範囲第２項に記載の薬剤
   。 ９）化合物が７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリ
   ジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボ
   ン酸である特許請求の範囲第２項に記載の薬剤。 １０）化合物が１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エ
   チルアミノ）−メチル〕−１−ピロリジニル〕−６，８
   −ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
   ノリンカルボン酸である特許請求の範囲第２項に記載の
   薬剤。 １１）化合物が７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕
   −１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である
   特許請求の範囲第２項に記載の薬剤。 １２）化合物が７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロ
   リジニル〕−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
   ６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
   −カルボン酸である特許請求の範囲第２項に記載の薬剤
   。 １３）化合物が１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エ
   チルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−１，４−
   ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
   リジン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第２項に
   記載の薬剤。 １４）化合物が７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕
   −１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオ
   ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
   酸である特許請求の範囲第２項に記載の薬剤。 １５）化合物が１−シクロプロピル−７−〔３−〔（メ
   チルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６，８−
   ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
   リンカルボン酸である特許請求の範囲第２項に記載の薬
   剤。 １６）化合物が１−シクロプロピル−７−〔３−（エチ
   ルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸である特許請求の範囲第２項に記載の薬剤。