JPS62201877A - Ｎ置換アミノ酸イミド誘導体、製法並びに用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式は） （式中、扉は０または１〜７の整数ｔ−表わし、ルは０
または１〜８の整数全表わし、 Ｒはフェニル基、置換フェニル基、フェノキシ基または
置換フェノキシ基を表わし、 Ｒ１は水素原子を表わし、Ｒ２は水素原子、炭素数３〜
５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル
基、ベンジルオキシフェニル基。

炭素数１〜３のアルキル基を有するアルキルチオ基、ア
ミノ基、ペンジルオキシカルボニルアζ）基、カルボキ
シル基、カルボン酸べ／ジルエステル基、水酸基、ベン
ジルオキシ基、インドリル基、イミダゾリル基を表わす
かまたはＲ１およびＲ２はいっしょになって炭素・窒素
間の結合を表わし、但し、 ｍが００とぎ、Ｒは炭素数７〜９のアリールアルキルオ
キシ基であり　ＢＲおよびＢＲはいっしょになって炭素
・窒素間の結合を表わす）を有する新規１ｋＮ置換アミ
ノ酸イミド誇導体、その製造法およびその用途に関する
。

さらに詳しく述べれば、本発明の前記一般式（１）を有
する新規な化合物はプロリルエンドペプチダーゼ（Ａ’
Ｃ，３，４，２１，２６，Ｐｒｏｊ３／ｊ　−ｔｔｎｄ
ｏｐｇｐｔｉｄαｓｇ）に対し、酵素阻害活性を示すの
みならず、脳内における器質性障害にもとず〈症状の改
善・治療に有効な化合物である。

ここで「脳内の器ｌｐｊ性障害」とは脳便Ｓ後遺症、脳
出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に白
米する諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症％頭
部外ｆＪＪＪｔｋ遺症、脳手術後遺症などに白米する各
種器質的障害を意味する。

（従来技術） プロリルエントイブチダーゼは、神経伝達物質とされて
いる、サブスタンスｐ、ｒＲｇ＜甲状Ｈ’ｌ刺激ホルモ
ン）及びノイロテンシンや記イ意と関係があると考えら
れている、バンプレシンに作用し、これらを不活性化す
ることが知られている。一方長崎大学薬学部の錫、芳本
両氏は、プロリルエントイブチダーゼ活性を阻害する化
合物がラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防
することを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチ
ダーゼ　インヒビターが関与すると推論した。またこの
結果フロリルエンド（ブチダーゼ　インヒビターが健忘
症の予防および治療に利用できる可能性を示唆している
。

事実、本発明の前記一般式（１）で表わされる新規ＮＩ
Ｉｆ換アミノアミノ酸イミド”４体は実験動物を用いた
実験により、その健忘症に対する効果が確認された。

脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環ｔｌＫを保持し、その差全維持し乍ら生ぎて
いるが、そのためには絶えずエネルギーを産出し供給し
続けなければならない。脳の神経細胞が必要とするエネ
ルギーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており
、これらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されて
いないため、常時血液から補給されている。

仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ硝の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害が段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞はａ能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなる。

このため、脳組織のエネルギー源金安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達してりる。

脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しη為しながら、これらの朶剤は自覚症状の
改善は認められるものの、神経症状の改善はほとんど認
められないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、前記の脳内の各椎障害に起因する症状の
改善・治療に対して密接に関与していると考えられるプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性および抗健忘症活性
を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねてきた。さ
らに、毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく、天然
化合物として安全性の高い脂肪酸ざらにはアミノ酸、イ
プチド系化合物の組合せにより天然物に近似した化合物
全合成し、前記一般式（υで表わされる化合物が抗プロ
リルエントイブチダーゼ活性を有する事を見出した。

（問題点を解決するための手段） 本発明者は鋭意研究の結果、前記一般式（１）で表わさ
れる新規なＮｔｉｔ換アミノアミノ酸イミド誘導体ロリ
ンエントイブチダーゼ活性を有し、またこの４「規ｎ（
ｔｌ換アミノ酸イミドＪｇ導体が実験モデル動物に対し
抗健忘症作用も併せ持つという全く新しい知見を得、本
発明を完成するに至った。

（発明の溝底） すなわち、本発明の式（Ｖで表わされる新規Ｎｄ換アミ
ノ酸イミド誘導体は脳内の器質性障害に起因するイ゛〃
神機能症状の改善・治療に有効であり、特に健忘症に対
し有効な化合物である。

本発明の式（υの化合物は、アミノ酸残基、及びアシル
基を富む点で、従来よく知られているピラセタム誘導体
系の抗健忘症剤とは太きくＸなっており、さらにアミノ
酸誘導体であるため、生体に対する毒性も極めて低いも
のである。

式（１）の化合物のうち、抗ブロリルエンドイプテダー
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。

なお、以下これらの化合物をかっこ内の番号で呼ぶこと
がある。

と表記する。

（ＳＵＡＭ　１２５３）　　　　　　（ＳＵＡＡＩ　１
２５４）（ＳＵＡＭ　１２５５）　　　　　　Ｃ３ＵＡ
Ｍ　１２５６）（ｓｖＡｔ　　１２７１） Ｃ３ＵＡＭ　　１２７２） （ＳＵＡＭ　　１１８） （ＳＵＡＭ　　１２２１） （ＳＵＡＭ　　１２６４）　　　　　Ｃ８ＵＡＭ　　１
２５８）（ＳＵＡＭ　　１２８９） Ｄ−ＱＣ−（ＣＨ，入 （ＳＵＡＭ　　１２９０） （ＳＵＡＭ　　１２９３） （ＳＵＡＭ　　１２９４） （ＳＵＡＭ　　１２９５） ０−（Ｃ馬）ｓ−Ｃｏ−Ｄ （ｓｖＡｈｒ　　１２９６） （：３ｖＡｙ　　１２９８） （ｓｖＡｕ　　１２９９） （ｓＵＡｕ　　１３６９） （ｓｖＡｈｔ　１３７０） （ｓｖＡｗ　１３７１） Ｃ！ＩＵＡＭ　１３７２） Ｃ８ＵＡＭ　１３７８） （ＳＵＡＭ　　１３７９） Ｃ８ＵＡＭ　　１３８１） 「 （ＣＥｚ）ｓｃＯｊ） （ＳＵＡＭ　　１３８３） ｔｃＨ，ノ易−Ｃｏ−Ｄ （ＳＵＡＭ　　１３００） Ｃ８ＵＡＭ　　１２９１） （ＳＵＡＭ　　１４５６） Ｃ８ＵＡＭ　　１４５７） ＣＭ。

本発明化合物は、一般的なペプチドの合成法により合成
することができるが、以下に説明する本発明の合成法に
よれば都合よく合成される。なお略記号は次の意味を表
わす。

Ｌ　−Ｐｆ”Ｏ：　Ｌ−プロリン残基 Ｌ　−Ｖａｌ　：　Ｌ−バリン残基 Ｌ　−Ｐｈｇ　：　Ｌ　−フェニルアラニン残基Ｌ−Ｍ
ａｔ：Ｌ−メチオニン残基 Ｌ−ルＬａｗ：Ｌ−ノルロイシン残基 Ｌ　−Ｌａｗ　：　Ｌ−ロイシン残基 Ｌ　−Ｂｅデ：Ｌ−セリン残基 Ｌ　−Ｔ／デ：Ｌ−チロシン残基 Ｌ　−Ｌｙｓ　：　Ｌ−リジン残基 Ｌ　−Ｇｌｘ　：　Ｌ−グルタミン酸残基ｒ、　−５ｓ
ｒ（ＯＢｚｌ）　：　ｚ、−セリン−Ｏ−ベンジルエー
テル残基 ｒ、　−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）　：　ｒ、−チロシン−〇
−ベンジルエーテル残基 ｒ、　−Ｇｈｂ（ＯＢｚｌ）　：　Ｃｒ−ベンジＡ／−
Ｌ−グルタミン醒エステル残基 Ｚ：ペンジルオキシカルボニル基 ＥｏＣ：三級ブトキシカルボニル基 ＷＳＣＩ）：Ｎ−エチル−Ｎ　、　Ｎ’−ジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミド ｒｆｆＡニトリエチルアミン ｒＦＡ：）リフルオロ酢酸 本発明の前記一般式（υの化合物は、以下のようにして
合成することができる。

まず一般式（２）または（２′） Ｒ−（ＣＭ、）ｒＩＬ−ＣＯＸ（２）または［ＲＣＣＨ
ｔ）ｍ　ＣＱ　ｆＯ（ｊＢ’　）（式中、Ｒおよび扉は
前記定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子を表わす） ｔ−有ｆるカルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物
と一般式（３） （式中８１は水素原子を表わし、ルはＯまたは１〜８の
整数を表わし、Ｒ″（Ｌは水素原子、炭素数３〜５の分
岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、べ
／ジルオキシフェニルｉ、炭素ａ１〜３のアルキル基を
有するアルキルチオ基、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ基、カルボン酸ベンジルエステル基、ベンジルオキシ
基、インドリル基、イミダゾリル基を表わすか、または
Ｒ′およびＨ１（Ｌはいっしょになって炭素・窒素間の
結合を表わす） を有するアミノ酸と塩基存在下または非存在下で反応さ
せ、次いでピロリジンと縮合させることにより、一般式
（■α） （式中、扉が１〜７の整数、ｎがＯまたは１〜８の整数
のとき、ＲｔおよびＨ１ａは前記定義の通りであり、Ｒ
はフェニル基、置換フェニル基、フェノキ７基ヱたは置
換フェノキシ基を表わし、ｍが０のとき、Ｒは炭素原子
数７〜９゛の７１７−ルアルキルオキシ基であり、Ｒ１
およびＲ１０はいっしょになって炭素と窒素との間の結
合を表わす）を有する本発明のＮ置換アミノ酸イミド誘
導体は得られる。

この反応で用いる塩基はアルカリ金属の水酸化物、アル
カリ金属の炭酸塩、トリアルキルアミンまたは芳香族ア
ミンなどがあげられる。又、反応温度は室温以下が好ま
しく、溶媒は上記の塩基をとかすものであればよい。

一方、ピロリジンとの縮合において、縮合剤としては（
プチド合成において一般に用いられている試薬、例えば
Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ＷＳ
ＣＤ等があげられるが、他の方法、例えば酸クロリド法
、混合酸無水物法、活性エステル法などの一般に常用さ
れている方法でもよい。

この化合％＋７（１ｃＬ）の水酸基、アミノ基、および
カルボキシル基を保護している基は常法により容易に除
去できる。この脱保護は例えば、接触還元などがベンジ
ルエーテルの場合好ましく、酸処理による方法ではベン
ジルオキシカルボニル基、三級ブトキシカルボニル基の
除去ができる。ここで用いられる酸としてはトリフルオ
ロ酢酸、塩酸、フッ化水素酸または臭化水素酸がよい。

このような方法で化合物（■α）を処理すると、一般式
（１ｂ） （式中、ｍは０または１〜７の整数を表わし、ルはＯま
たは１〜８の整数上表わし、 Ｒ１は水素原子を表わし、 ｎ　ｔ　ｂは水素原子、炭素数３〜５の分岐アルキル基
、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ｉ素ｉｌ〜３の
アルキル基を有するアルキルチオ基、アミノ基、カルボ
キシル基、水酸基、インドリル基またはイミダゾリル基
金表わすか、また゛はＲ１およびＲ２ｂはいっしょにな
って炭素・窒素間の結合を表わし、但し、 ｍがＯのとき、Ｒは炭素原子数７〜９のアＩＪ−ルアル
キルオキシ基であり、Ｒ”　ＳｐよびＢ　ｚ　ｂはいっ
しょになって炭素・窒素間の結合を表わす）を有する本
発明の新規Ｎ置換アミノ酸イミド誘導体が得られる。

前記式（１ｂ）で扉が０で、Ｒがベンジルオキシ基の場
合には脱保護によりベンジルオキシカルボニル基が脱離
する。

これら新規な一般式（１）で表わされる化合物は、例え
ばアミノ酸のカルボキシル基を常法によりピロリジンと
処理してピロサジ／イミド体としたのち、前記と同じ方
法によりアミノ基金アシル化することによっても得られ
る。

前述の化合物（２）または（２′）と（３）との反応に
おける合成法は一般に用いられているアミノ基のアシル
化反応であり、式（２）または（２′）を有する出発成
分が酸ハライドまたは酸無水物のいづれであるかにより
、用いられる塩基等の試薬は異なる。例えば酸ハライド
を用いる場合、塩基としてトリエチルアミンなどのトリ
アルキルアミンが好ましいが、アルカリ金属の水酸化物
の水浴液、アルカリ金属の炭酸塩などでもよい。

酸無水物を用いる場合、前述のアルカリ金属の水酸化物
の水浴液、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリクムな
ど又はアルカリ金属の炭酸塩、例ぇば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどがあげられる。

化合物（２）または（２′）の代りに、例えば一般式％
式％） （式中、Ｒおよび扉は前記定義の通りである）を用いる
場合、反応に関与しない有機溶媒中で縮合剤、例えばＷ
’；ＣＤ１ジシクロへキシルカルボジイミドなどが用い
られる。

次に実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明がこれら実施例の範囲に限定されるものでないこ
とはいうまでもない。

実施例１゜ （α）　Ｎ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｌ　−Ｗａ
ｉｆ−ピロリジンイミド（ｓｖＡｕ　　１２５２）Ｌ−
バリン（１０ｍモル）を１規足水酸化ナトリウム溶液２
０ｄに溶解し、これを水で３０Ｍに希釈した。この水溶
液を水冷下撹拌しながら（γ−フェニル）ブタノイルク
ロリド（１０ｙｘモル）を、あらかじめ１０−のベンゼ
ンに溶かした清液をゆっくりと滴下した。その直優にさ
らにｌ規定水酸化ナトリタム浴漱を１０ｊ１ｊ加えた。

室温にもどした後、混合物を一昼夜撹拌した。

位応範了後、混合物を２回エチルエーテルで佃出し、未
反応の酸クロリドを除去した。水層を塩酸酸性にして沈
澱する化合物を酢酸エチルで３回佃出し、Ｓａを減圧留
去することにより％Ｎ−（ｒ−フェニルブタノイル−Ｌ
−バリンを得る。次にこのＮ−Ｃｒ−フェニル）ブタノ
イル−Ｌ−バリン（１当ｔ）とピロリジン（ｌ歯量）を
乾燥塩化メチレンに浴解しく約１０　ｏａｇ）、１当吋
のＷＳＣＤを加え、−昼夜撹拌する。反応終了後、ｌ規
だ帽も崗和食塩水、廟和！Ｒは水素ナトリウム静液、埒
和食囁水の順に洸紗し、無水＊酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧＃縮したのち、残漬をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーで梢表して目釣化合物を侍た。

上記（勾に於いてＬ−バリンのかわりにＬ−ロイシンを
用いることにより、１６１　　Ｎ　−（ｒ　−７エ二ル
）ブタノイル−Ｌ　−Ｌ＃％−ピロリジンイミド（ｓｖ
Ａｕ　　１２５３）を；Ｌ−メチオニンを用いることに
より、（ｃ）　　Ｎ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ
−Ｍａｔ−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ１２５４）ｔ−
；Ｌ−フェニルアラニンを用いることにより、（ｄ’ｊ
Ｎ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｌ　−Ｐｈｔ−ピロ
リジンイミドＣ８ＵＡＭ　１２５５）を；Ｌ−ノルロイ
シンを用いることにより、（６）Ｎ−（γ−フェニル）
ブタノイル−Ｌ−ｎＬｔｔｗ−ピロリジンイミド（ＳＵ
ＡＭ　　１２５６）を；Ｌ−セリンーＯ−ベンジルエー
テルを用いることＫより、（ｆ）Ｎ−（ｒ−フェニル）
ブタノイル−Ｌ−Ｅａｒ　（ＯＢｚｌ）−ピロリジンイ
ミド（ＳＵＡＭ１１６１）を；Ｌ−チロシン−〇−ベン
ジルエーテルを用いることにより、（−Ｎ　−（ｒ　−
７Ｚニル）ブタノイル−ｒ、　−ｒｙｒ　（ｏｓｚｌ　
）−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ　　１２６８）を：Ｎ
６−カルボベンゾキシ−Ｌ−リジンを用いることにより
、Ｉｈ）Ｎ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｚ　−Ｌ５
Ｂ（２；）−ピロＩ）’）フイｉ　ド（ＳＵＡＭ　　１
２７２）’ｔ；Ｃγ−ベンジルーＬ−グルタミン酸エス
テルを用いることにより、（ｓ）／ｌ／−（ｒ−フェニ
ルブタノイル）　−ｒ、　−ａｌｘ（ｏｎｚｌ）−ピロ
リジンイミド（ＳＵＡＭ１２７８）ｔ−；それぞれ得る
ことができた。得られた化合物の物理化学的データは表
１に示す。

実施例２゜ （ａ）　　Ｎ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ　−Ｐ
ｒ。

−ビｏリジンイミド（ＳＵＡＭ　　１２２１）Ｌ−プロ
リン（１０ｍモル）を１規定水酸化ナトリウム溶液２０
１１１ｇに溶解し、これを水で３０Ｍに希釈した。この
水溶液を水冷下撹拌しながら、（ｒ−フェニル）フタノ
イルクロリド（１０ｒｒＬモル）を、あらかじめ１０−
のベンゼンに溶かした溶液をゆっくりと滴下した。その
直後にざらに１規定水酸化ナトＩＪウム溶ｇ、を１０１
Ｌｔ加えた。室温にもどした後、混合物を一昼夜撹拌し
た。

反応終了後、混合物を２回エチルエーテルで抽出し、未
反応の酸クロリドを除去した。水層を塩酸酸性にして沈
澱する化合物を酢酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧留
去することにより、Ｎ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−
Ｌ−プロリンを得、次にこのＮ−（ｒ−フェニル）ブタ
ノイル−Ｌ−プロリン（ＩＭＩ量）ｆ：乾燥塩化メチレ
ンに溶解し、（約１００ｉｄ）、１当量のＷＳＣＤを加
え、−昼夜撹拌した。反応終了後、１規足塩酸、飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧濃縮したのち残渣をシリカゲルを用いた力２ムクロ
マトグラフイーで精製して目的化合物を得た。

上記（ａ）に於いて（ｒ−フェニル）ブタメイルクロリ
ドのかわりに（δ−フェニル）４ンタノイルクロリドを
用いることにより、（６）Ｎ−（−一フェニル）インタ
ノイル−Ｌ　−ＰｒＯ−１：’ロリシンイミＶ（ＳＵＡ
Ｍ　　１２６４）を；また（ｐ−り四ロフエノキシ）ア
セチルクロリドを用いることにより、（ｃ）Ｎ−（Ｐ−
クロロフェノキシ）アセチル−Ｌ　−Ｐｒｏ−ピロリジ
ンイミド（！ＩＵＡＭ　１２５８）を：それぞれ得た。

得られた化合物の物理化学的データは表１に示す。

実施例３゜ （ａ）Ｎ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ　−５ｔｒ
−ビＯｒ）’）フイｉ　ｌ’ｃｓＵＡＭ　　１２７０）
実施例１（７）に於いて得九ＳＵＡＭ　　１２６１の化
合物をエチルアルコールに溶解し、触媒量のパラジウム
カーボンとともに常圧水素雰囲気下、二昼夜撹拌した。

反応終了後パラジウムカーボンを一過して除き、溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲルを用い九カラムクロマト
グラフィーで精製して目的化合物を得た。

上記（α）Ｋ於−てＳＵＡＭ　　１２６１の力為わりに
ＳＵＡＭ　　１２６８を用いることにヨ１）、（６）Ｎ
−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ　−Ｔａｒ−ピロリ
ジンイミド＜５ｖａｈｔ　　１２７１）を得ることがで
きた。得られた化合物の物理化学的データは表１に示す
。

実施例表 （ｃＬ）／ｌ／−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｚ　−
ＩＩ／ＩＩ−ビ＊９’）メイルＶ（ＳＵＡＭ　　１２７
？）実施例１（ん）で得たＳＵＡＭ　　１２７２の化合
物をエチルアルコールに溶解し、触媒量のパラジウムカ
ーボンとともに常圧水素雰囲気下二昼夜撹拌した。反応
終了後、パラジウムカーボンを一過して除き、溶媒ｔ−
減圧留去して目的化合物を得た。

上記（α１に於いてＳＵＡＭ　　１２７ｇのかわりにＳ
ＵＡＭ　　１２７８を用いることにより、（６）　　Ｎ
−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ　−Ｇｌｕ−ピロリ
ジンイミド＜５ｖＡｕ　　１２７９）を得た。得られた
化合物の物理化学的データは表１に示す。

実施例５゜ （α＋Ｏ−＜Ｘ＞−スチルベニルオキシブタノイル−Ｌ
　−Ｐｒｏ−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ　１２８９）
オルトヒドロキシ−（Ａ’）−スチルベン（１０ｍモル
）と水酸化カリウム（１５ｍモル）を乾燥ジメチルスル
ホキシド（１０＊ｅ）に溶解した。この浴液に４−ブロ
モ酪酸エチルエステル（ｌ１ｍモル）を加え、室温で一
昼夜撹拌した。反応終了後、水とベンゼンで分液し、有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を留去すると
、オルトヒドロキシ−（Ｅ）−スチルベニルオキシ酪酸
エチルエステルを得た。これを少量のエタノールに溶解
し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液約ｉ　ｏ　ｏＩｌｊ
’ｌ加え、室温で約３時間撹拌した。反応終了後、１Ｏ
Ｎ塩酸で反応液を散性ＣｐＨ−１）にし、酢酸エチルで
抽出した。この有機層ヲ体酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を留去し、ｏ−（Ａ’）−スチルベニルオキシ酪酸
を得た。次にこのオル）　−（Ｅ）−スチルベニルオキ
シ酪酸Ｃ５ｍモル）とＬ−プロＩ７７メチルエステル塩
酸塩（５扉モル）を乾燥塩化メチレン約１００−に溶解
し、等モルのトリエチルアミン金加えた。この溶液にＩ
Ｊ当量のＷＳＣＤ會加え１−昼夜室温にて撹拌した。反
応終了後、反応液をＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び飽和食塩水の順番に洗浄し、有機
層を無水硫酸す）　ＩＪクム上で乾燥後溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
を用いて精製して、オルト−ＣＩ）−ステルベニルオキ
シブタノイル−Ｌ−プロリンメチルエステルを得た。こ
れを少量のメタノールに浴解し、ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液１０　ＯＮを加えて室温で約３時間撹拌した。反
応終了後、１０Ｎ塩酸で反応液ｔ”酸性にしくｐＨ〜２
）、酢酸エチルで抽出した。この有機層全無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を留去し、オル）　−ＣＥ）
　−スチルベニルオキシブタノイル−Ｚ、−７’ロリン
を得た。この様にして得られたオルト−ＣＩ）−スチル
ベニルオキシブタノイル−Ｌ−プロリンと、ピロリジン
（各３扉モル）を乾燥塩化メチレン約１００ｄに溶解し
、１．２当量（ＤＷ！ＩＣＤ’ｆｒ：加ｙＣ−−昼夜室
温で撹拌した。反応終了後、反応液ｅｌｊＶ塩酸、飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩
水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用い九カラム
クロマトグラフィーを用いて精製すると、目的のオルト
−（Ａ’）−スチルベニルオキシブタノイル−Ｌ−プロ
リンピロリジンイミドが得られた。

（ｂ）　　ｐ　−（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノイ
ル−Ｌ　−７’？’Ｏ−ピロリジン（イミド）（ＳＵＡ
Ｍ実施例５（α）に於いてオルトヒドロキシ−（Ａｌ’
）　−スチルベンのかわりに、バラヒドロキシ−（Ａ’
）　−スチルベンを用いることにより目的化合物を得た
。

（ｃ）ｏ−（２−フェニルエチル）フェノキシブタノイ
ル−Ｌ　−Ｐｒｏ−ピロリジンイミドＣ：ＥＵＡＭ実施
例５（８）に於いてオルトヒドロキシ−ＣＥ）　−スチ
ルヘンのかわりに、ｏ−（２−フェニルエチル）フェノ
ールを用いることにより得られた。

（（００−アリルフェノキシブタノイル−Ｌ　−Ｐｒ。

−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ　　１２９４）実施例５
（α）に於いてオルトヒドロキシ−（Ｅ）　−スチルベ
ンのかわりに、Ｏ−アリルフェノールを用いることによ
り得られた。

（ｇ）　　ｐ−ノニルフェノキシブタノイル−Ｌ　−Ｐ
ｒ。

−ピロリジン（ミｅ’（：ＳＵＡＭ　　１１９５）実施
例５　（ａ）に於いて０−ヒドロキシ−（Ａ’）−スチ
ルベンのかわりに、ｐ−ノニルフェノールｔ−用いるこ
とにより得られた。

ω　Ｏ−ベンジルオキシフェノキシブタノイル−Ｌ　−
Ｐｒｏ−ピロリジンイミドＣ８ＵＡＭ　１２９６）実施
例５（α）に於いて０−ヒドロキシ−（Ｅ）−スチルベ
ンのかわりに、Ｏ−ベンジルオキシフェノールを用いる
ことにより得られた。

Ｉｒｔ）　　ｏ−ヒドロキシフェノキシブタノイル−Ｌ
−Ｐｒｏ−ピロリジンイミド（ＳＵｊＬＭ　　１２９８
）実施例５（８）に於いてＯ−ヒドロキシ−（Ｅ）−ス
チルベンのかわりに、Ｏ−ヒドロキシフェノールを用い
ることにより得られた。

（Ａｌ　　ｐ−フェノキシフェノキシブタノイル−２−
Ｐｒｏ−ピロリジンイミド（ｓＵａＭ　　１２９９）実
施例５（ｃｚｌに於いて０−ヒドロキシ−（ｆｆ）−ス
チルベンのかわりに、ｐ−フェノキシフェノールを用い
ることにより得られた。

（ｉ）　　ｐ−ベンゾールフェノキシブタノイル−２−
Ｐｒｏ−ピロリジンイミド（！ＩＵＡＭ　　１３６９）
実施例５（α）に於いてＯ−ヒドロキシ−ＣＢ）−スチ
ルベンのカワリに１ｐ−ベンゾールフェノールを用いる
ことにより得られた。

Ｉｊ）ｏ−ベンゾールフェノキシブタノイル−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ　　１３７０）実施例
５（α）に於いてＯ−とドロ争シー（Ｅ）−スチルベン
のかわりに、０−ベンゾールフェノールを用いることに
より得られた。

（＆）　　ｐ−プロピオニルフェノ中シブタノイルーＬ
−Ｐｒｏ−ピロリジンイミドＣ３ＵＡＭ　　１３７１）
実施例５（α）に於いてＯ−ヒドロキシ−ＣＩＯ）−ス
チルベンのかわりに、ｐ−プロピオニルフェノールを用
いることにより得られた。

（ｊ）ｏ−７”ロビオニルフエノキシブタノイルーＬ−
Ｐｒｏ−ピロリジンイミド（！ＩＵＡＭ　　１３７２）
実施例５（−に於いてＯ−ヒドロキシ−（Ｅ）−スチル
ベンのかわりに、Ｏ−プロピオニルフェノールを用いる
ことにより得られた。

（−フェノキシブタノイル−Ｌ　−Ｐｒｏ−ピロリジン
イミド（ＩＵＡＭ　　１３７８） 実施例５（α）に於いて、Ｏ−ヒドロキシ−ＣＥ）　−
スチルベンのかわりに、フェノールを用いることにより
得られた。

ＩＦＩＪ　　ｐ−ベンジルフェノキシブタノイル−Ｚ、
−Ｐｒｏ−ピロリジンイミド（：！ＩＵＡＭ　　１３７
９）実施例５（α）に於いて０−ヒドロキシ−（ｆｆ）
−スチルヘンのかわりに、ｐ−ベンジルフェノールを用
いることにより得られた。

（０）　　０−ベンジルフェノキシブタノイル−Ｌ″″
Ｐｒｏ−ピロリジンイミド（ｓｖＡｕ　　１３８１）実
ｍ例５（α）に於いて０−ヒドロキシ−（Ａ’）−スチ
ルベンのかわりに、Ｏ−ベンジルフェノールを用いるこ
とにより得られた。

（ｐ）　　Ｚ−カルコノキシブタノイル−Ｌ　−Ｐｅａ
−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ　　１３８３）実施例５
（αｉに於いてＯ−ヒドロキシ−（Ｅ）−スチルベンの
２’わＱＫｓ　２−ヒドロキシカルコンを用いることに
より得られた。

（ｑ）　　２’−力ルコノキシブタノイル−Ｌ　−Ｐｒ
ｏ−ピロリジンイミド（！ｌｌｒＡＭ　　１３８４）実
施例５（α）に於いて０−ヒドロキシ−（Ａ’）−スチ
ルベンのかわりに　２／−ヒドロキシカルコンを用いる
ことにより得られた。

＜ｒｌ　　０−　（Ａ’）−スチルベニルオキシアセチ
ル−Ｌ−Ｐｒｏ−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ　　１４
５６）実施例５（α）に於いて、４−ブロモ酪酸エチル
エステルのかわりに、ブロム酢酸エチルエステルを用い
ることにより目的化合物を得た。

また、ブロム酢酸エチルエステルのかｔ）ＱＫ、夫々ア
クリル酸エチルエステル、および５−ブロモ吉草酸メチ
ルエステルを用いることにより、（Ｊｌｌｏ　−（Ａ’
）−スチルベニルオキシプロピル−Ｌ−Ｐｒｏ−ピロリ
ジンアミド（ＳＵＡＭ　　１４５７）；ｓｒヨヒ（ｔ）
ｏ　−（Ａ’）−スチルベニルオキシバレリに−Ｌ−Ｐ
ＩＰＯ−ピロリジンアミド（ＳＵＡＭ１４５８）；をそ
れぞれ得た。

ｆｍｏ−（ＡＦ）−スチルベニルオキシブタノイル−Ｌ
　−Ｐｈｔ−ピロリジンイミドＣ８ＵＡＭ　１３９８）
実施例５　（ｃｃ）に於いて、Ｌ−プロリンメチルエス
テル塩酸塩のかわりに、Ｌ−フェニルアラニンエチルエ
ステル塩酸塩を用いることにより目的化合物を得た。

また、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩のη
為わりに、夫々Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩、お
よびＬ−バリンエチルエステル塩酸塩を用いることによ
り、（切　ａ　−（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノイ
ル−Ｌ　−Ｌａｗ−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ　　１
３９９）；および（ｔｏ）　　Ｏ−（Ａ’）−スチルベ
ニルオキシブタノイル−Ｚ、　−Ｖａｌ　−ヒロリジ７
（ミド（ＳＵＡＭ　　１４００Ｌをそれぞれ得た。

（ｚｌ　　ｐ−ベンジルフェノキシブタノイル−Ｌ−Ｐ
ｈａ−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ　　１４０１）実施
例５（ｎ）に於いて、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸
塩ので１わりに、Ｌ−７エニルアラ二ンエチルエステル
塩酸塩を用いることにより、目的化合物を得た。

ｌｆｔ、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩の
かわりに、夫々Ｌ−ロイシンエチルエｘｆル塩酸塩、お
よびＬ−バリンエテルエステル塩酸塩を用いることによ
り、（ｙｌ　　７）−ベンジルフェノキシブタノイル−
Ｌ　−Ｌｅｒｂ−ピロリジンイミド（ＳＵＡＭ　　１４
０２）；および（ＫＩ　　Ｆ−ベンジルフェノキシブタ
ノイル−ｔ、−Ｖａｌ−ピロリジンイミド（ｓＵＡＭ　
　１４０３）；をそれぞれ得た。

物理化学定数は表ＩＫ！とめて示す。

実施例６゜ （α）ｍ−フェノキシフェニルブタノイル−Ｌ−Ｐｒｏ
−ピロリジンイミド（’ｉＵＡＭ　　１２９１）扉−フ
ェノキシフェニル酪酸（５ｍモル）トＬ−フロリンメチ
ルエステルｍ酸ｋｌ　（５ｍモル）ヲ乾燥塩化ノチレン
約１ｏａｄに溶解し、等モルのトリエチルアミンを加え
九。この痔液に１，８指量のＷＳＣＤを加え、−昼夜室
温にて攪拌した。反応終了後、反応液をＩＮ塩酸飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水の順
番に先浄し、有機層を無水硫酸す）リクム上で乾燥後溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーで精製すると、扉−フエノキシフェニルブ
タノイル−Ｌ−プロリンメチルエステルが得られた。こ
れを少量のメタノールに溶解し、ｌＮ水酸化ナトリウム
水溶液１００ａを加えて室温で約３時間撹拌した。反応
終了後、１ＯＮ塩酸で反応液を酸性にしくｐＨ−２）、
酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を留去すると、ｍ−フェノキシフェニ
ルブタノイル−Ｌ−プロリンが得うれた。この様ニして
得られた。ｍ−フェノキシフェニルブタノイル−Ｌ−プ
ロリンと、ピロリジン（各３扉モルずつ）を乾燥塩化メ
チレン約１００＋ｌＪＫ溶解し、１．２当量のＷＳＣＤ
を加えて一昼夜室温で撹拌した。反応終了後、反応液を
ＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、及び飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
を用い九カラムクロマトグラフィーで精製するト、目的
のｍ−フェノキシフェニルブタノイル−Ｌ−プロリンピ
ロリジンイミドが得られた。

（ｂ）０−アリルオキシブタノイル−Ｌ−Ｐｒｏ−ピロ
リジンイミド（ＳＵＡＭ　　１３００）上記実施例（α
）に於いて、ｍ−フェノキシ７エ二ル酪酸のかわりに、
Ｏ−アリルオキシ酪酸を用いることにより目的化合物が
得られた。物理化学的データは表１に示す。

実施例？。

ベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−Ｐｒｏ−ピロリジン
イミド（ＳＵＡＭ　　１２，６３） Ｌ−プロリン（１０ｍモル）を１規定水酸化ナトリウム
溶液ｚｏｄに溶解し、これを水で３０−に希釈した。こ
の水溶液を水冷下撹拌しながら２−クロリド（１０ｗモ
ル）を、あらかじめｌｏｗ／のベンゼンに溶かした浴液
をゆっくりと滴下した。

その直後にさらに１規定水酸化ナトリウム済液を１０Ｍ
１加えた。室温にもどした後、混合物を一昼夜撹拌した
。

反応終了後、混合物を２回エチルエーテルで抽出し、未
反応の酸クロリドを除去した。水層を塩酸酸性にして沈
澱する化合物を酢酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧留
去することにより、Ｚ−Ｌ−プロリンを得た。次にこの
Ｚ−Ｌ−プロリン（１当量）とピロリジン（１当量）を
乾燥塩化メチレンに浴解しく約１００ｗｊ）、ｌ″ｊ！
ｉ量のＷＳＣＤを加え、−昼夜撹拌した。反応終了後％
１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た
（油状化合物）。得られた化合物の物理化学的データは
表１に示す。

実施例８゜ 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測足は、芳本ＣＴ
、　Ｙｏａｈｉｖｎｏｔｏおよびり、　Ｔａ５ｒｓｅ　
Ａｇｅ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｍｍ、　４２．２４１７．１９７８）等
の方法で行った。即ち、０．００２５Ｍ　　Ｚ−グリシ
ル−プロリン−β−ナフチルアミド０．２５　ｓｄ、　
０．１　Ｍリン酸緩衝液（、Ｈ７，０）　０．９９ｓｄ
および本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の
浴ｆｉ０．０１−を含む混会ｇ、會試験管中で３７℃、
３分間加温した後、プロリルエンドペプチダーゼ浴ｇ（
ｏ、ｚ単位／ｆＲｔ）ｔ−０，１ｍ加え、３５℃で１０
分間反応させた。その後、１Ｍ酢酸緩衝ｇ（ｊＲ４，０
）中のトリトンＪ−１００（Ｔｒ（感・％！−１００）
溶液２．０ｄｔ［面活性剤の最終濃度か１０％となるよ
う４こ加え、室温に１５分間放置したのち、４１０％溝
に２ける吸光度（α）を測定した。

同時に抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度（６）を測足し、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： ％式％ によｐ＃算し、５０％阻讐に必要な量〔ＩＣ，。〕を求
めた。試験結果を表２番こホす。

我　　２ 実施例９゜ ＣＤＦ−１系雄性マウス（体″Ｍ２７．２〜３０・１１
＞１用い、本発明化置物のＬＤｓ、を算出した。

マウスＦｉ１群５匹を用い、薬物を腹腔内に投与した。

結果を弐３に示す。

表　　３ 実施例１α の予防効果の測定（腹腔内投与） 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物について
、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果
を検討した。即ち、本発明の化合物１２５ダ／ｋｇ、５
ダ／ゆ、含有する生理食塩水を夫々ウィスター（Ｗｉｍ
ｇ−デ）系雄性ラット（１００〜１２０ｔ）の腹腔に１
回投与し、投与１時間後に電気ショックによる受動的回
避学習を行ない、直後にスコポラミン３１１９／ｋｌｌ
を腹腔内投与した。

効果の判冗は、２４時間後の受動的回避テストで、供試
化合物を投与しないでスコポラミン及び生理食塩水を腹
腔内投与した対照動ｖｌＪ群と、供試化合物の投与及び
スコポラミンの投与を共に行った動物群の各々につき、
健忘症ラット、非健忘症ラットの数を対比する事により
行なった。試験結果ｔ−表４に示す。

本発明はｌた脳内における器質性障害にもとすく症状の
改善・治療に有効な本発明化合物および製薬上許容され
る補助剤ｔｔ肩する医薬組成物を包含する。

これら活性成分および医薬組成物は、カプセル、錠剤お
よび粉末のような固形投薬形態に、またはエリキシール
、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態で経口投
与される。又非経口的に、例えば注射剤および生薬とし
ても用いられる。

医薬用組成物に含１れる固形投桑としての補助剤は、例
えば固形粉本状の担体、ラクトース、サッカロース、テ
キストロース、マンニット、ソルビット、セルロース、
グリシンなどが挙げられる。

又滑沢剤としては二酸化珪素、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレンクリコール、結合剤として澱
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどが例示される。

崩壊剤としては澱粉、球入などがある。

本発明の化合物の投与量は成人に対して１日当シー普通
ｌＯ〜２０００ＩＲ９好１しくは１００〜１０００ＩＩ
Ｉｇの服用量で経口投与を行なうか、あるいは１〜１１
０００１１Ｉ、好１しくは５０〜５００Ｉｎ９の服用量
で非経口投与する。投与ｉは、投与される疾患の種類・
患者の年令、体重、症状の程度、投与形態によっても異
なることは明らかである。

製剤例１゜ 活性物質　　　　　　　　１０部 乳糖　　　　　　　　　　７５都 ３を質酸化マグ不シワム　　１５都 を均一に混合し、錠剤、カプセル剤とした。

製剤例２゜ 活性物質　　　　　　　　４５部 澱粉　　　　　　　　　　１５部 乳糖　　　　　　　　　　４０部 全均−に混会し、散剤、顆粒剤とした。

製剤例３゜ 活性物質　　　　　　　　　１都 界面活性剤　　　　　　　　５部 生理食塩水　　　　　　　９４部 を加温混合、滅菌して注射剤とした。

（発明の効果） 以上に示した様に本発明による化合物は顕著な抗エンド
プロリルペプチダーゼ活性及び抗健忘症作用を示す。又
、急性１１性試験の結果から、毒性が弱い事か示され、
安全域も光分広く、健忘症の予防および治療のための医
薬として有用である。

特許出願人　　サントリー株式会社 （外５名）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０または１〜７の整数を表わし、ｎは０ま
   たは１〜８の整数を表わし、 Ｒはフェニル基、置換フェニル基、フェノキシ基または
   置換フェノキシ基を表わし、 Ｒ＾１は水素原子を表わし、Ｒ＾２は水素原子、炭素数
   ３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
   ニル基、ベンジルオキシフェニル基、炭素数１〜３のア
   ルキル基を有するアルキルチオ基、アミノ基、ベンジル
   オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、カルボン
   酸ベンジルエステル基、水酸基、ベンジルオキシ基、イ
   ンドリル基またはイミダゾリル基を表わすか、またはＲ
   ＾１およびＲ＾２はいっしょになって炭素・窒素間の結
   合を表わし、但し、 ｍが０のとき、Ｒは炭素数７〜９のアリールアルキルオ
   キシ基であり、Ｒ＾１およびＲ＾２はいっしょになって
   炭素・窒素間の結合を表わす） を有するＮ置換アミノ酸イミド誘導体。
2. （２）置換フェノキシ基または置換フェニル基の置換基
   がハロゲン原子、炭素数８〜１０のアリールアルケニル
   基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数７〜１
   ０のアリールアルキル基、炭素数７〜１１のアリールア
   ルキルオキシ基、ベンゾール基、炭素数２〜５のアルキ
   ルオキソ基、アリルオキシ基、シンナモイル基、スチリ
   ルオキソ基、ヒドロキシ基、炭素数３〜６のアルケニル
   基または炭素数１〜１０のアルキル基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜７の整数を表わし、ｎは０または１〜
   ８の整数を表わし、 Ｒはフェニル基、置換フェニル基、フェノキシ基または
   置換フェノキシ基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子、炭素数３〜５の分岐アルキル基、フ
   ェニル基、ヒドロキシフェニル基、ベンジルオキシフェ
   ニル基、炭素数１〜３のアルキル基を有するアルキルチ
   オ基、アミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
   カルボキシル基、カルボン酸ベンジルエステル基、水酸
   基、ベンジルオキシ基、インドリル基またはイミダゾリ
   ル基を表わす） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍが１〜７の整数を表わし、ｐが２または３を
   表わし、Ｒはフェニル基、置換フェニル基、フェノキシ
   基または置換フェノキシ基を表わす）を有する特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｐは２または３を表わし、Ｒ′は炭素数７〜９
   のアリールアルキル基を表わす） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）一般式 Ｒ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＸまたは〔Ｒ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ−ＣＯ〕−＿２Ｏ（式中、Ｘにハロゲン原子を表
   わし、ｍは０または１〜７の整数を表わし、 ｍが１〜７の整数のとき、Ｒはフェニル基、置換フェニ
   ル基、フェノキシ基または置換フェノキシ基を表わし、 ｍが０のとき、Ｒは炭素数７〜９のアリールオキシ基を
   表わす） を有するカルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子を表わし、ｎは０または１〜
   ８の整数を表わし、Ｒ＾２＾ａは水素原子、炭素数３〜
   ５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル
   基、ベンジルオキシフェニル基、炭素数１〜３のアルキ
   ル基を有するアルキルチオ基、ベンジルオキシカルボニ
   ルアミノ基、カルボン酸ベンジルエステル基、ベンジル
   オキシ基、インドリル基、イミダゾリル基を表わすか、
   またはＲ＾１およびＲ＾２＾ａはいっしょになって炭素
   ・窒素間の結合を表わす） を有するアミノ酸を塩基存在下または非存在下で反応さ
   せ、次いでピロリジンと縮合させ、必要によりさらに脱
   保護させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０または１〜７の整数を表わし、ｎは０ま
   たは１〜８の整数を表わし、 Ｒはフェニル基、置換フェニル基、フェノキシ基または
   置換フェノキシ基を表わし、 Ｒ＾１は水素原子を表わし、Ｒ＾２は水素原子、炭素数
   ３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
   ニル基、ベンジルオキシフェニル基、炭素数１〜３のア
   ルキル基を有するアルキルチオ基、アミノ基、ベンジル
   オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、カルボン
   酸ベンジルエステル基、水酸基、ベンジルオキシ基、イ
   ンドリル基またはイミダゾリル基を表わすか、またはＲ
   ＾１およびＲ＾２はいっしょになって炭素・窒素間の結
   合を表わし、但し、 ｍが０のとき、Ｒは炭素数７〜９のアリールアルキルオ
   キシ基であり、Ｒ＾１およびＲ＾２はいっしょになって
   炭素・窒素間の結合を表わす） を有するＮ置換アミノ酸イミド誘導体の製造法。
7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０または１〜７の整数を表わし、ｎは０ま
   たは１〜８の整数を表わし、 Ｒはフェニル基、置換フェニル基、フェノキシ基または
   置換フェノキシ基を表わし、 Ｒ＾１は水素原子を表わし、Ｒ＾２は水素原子、炭素数
   ３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
   ニル基、ベンジルオキシフェニル基、炭素数１〜３のア
   ルキル基を有するアルキルチオ基、アミノ基、ベンジル
   オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、カルボン
   酸ベンジルエステル基、水酸基、ベンジルオキシ基、イ
   ンドリル基またはイミダゾリル基を表わすか、またはＲ
   ＾１およびＲ＾２はいっしょになって炭素・窒素間の結
   合を表わし、但し、 ｍが０のとき、Ｒは炭素数７〜９のアリールアルキルオ
   キシ基であり、Ｒ＾１およびＲ＾２はいっしょになって
   炭素・窒素間の結合を表わす） を有するＮ置換アミノ酸イミド誘導体を有効成分として
   含有するプロリルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。
8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０または１〜７の整数を表わし、ｎは０ま
   たは１〜８の整数を表わし、 Ｒはフェニル基、置換フェニル基、フェノキシ基または
   置換フェノキシ基を表わし、 Ｒ＾１は水素原子を表わし、Ｒ＾２は水素原子、炭素数
   ３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
   ニル基、ベンジルオキシフェニル基、炭素数１〜３のア
   ルキル基を有するアルキルチオ基、アミノ基、ベンジル
   オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、カルボン
   酸ベンジルエステル基、水酸基、ベンジルオキシ基、イ
   ンドリル基またはイミダゾリル基を表わすか、またはＲ
   ＾１およびＲ＾２はいっしょになって炭素・窒素間の結
   合を表わし、但し、 ｍが０のとき、Ｒは炭素数７〜９のアリールアルキルオ
   キシ基であり、Ｒ＾１およびＲ＾２はいっしょになって
   炭素・窒素間の結合を表わす） を有するＮ置換アミノ酸イミド誘導体を有効成分として
   含有する脳機能改善剤。