JPS6220187B2

JPS6220187B2 -

Info

Publication number: JPS6220187B2
Application number: JP53099582A
Authority: JP
Inventors: Aanesuto Sumisen Karei
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1977-08-19
Filing date: 1978-08-17
Publication date: 1987-05-06
Also published as: CA1104133A; IT7826792A0; AU516443B2; IL55351A0; AR218553A1; ATA601078A; SE7808773L; EP0000928B1; DK155367C; EP0000928A1; NO782813L; NO151240B; NZ188140A; US4241060A; DK366678A; AR220216A1; NO151240C; GR73055B; IE47132B1; ES472661A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なニトロイミダゾール、その製造
方法及び該ニトロイミダゾールを含む薬剤調製物
に関する。

本発明によつて提供されるニトロイミダゾール
は、一般式式中、R¹は水素原子または低級アルキル、ヒ
ドロキシ−（低級アルキル）、低級シクロアルキ
ル、アリールもしくは低級アラルキル基を表わ
し、そしてR²は低級アルキル、ヒドロキシ−（低
級アルキル）、低級シクロアルキル、アリールも
しくは低級アラルキル基または式の基を表わし、R³は水素原子またはオキシル・
フリーラジカル（oxyl free radical）を表わす
か、或いはR¹及びR²はこれらが結合している窒
素原子と一緒になつて５−員、６−員または７−
員の飽和ヘテロ単環式環を表わし、該環は該窒素
原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子がヒ
ドロキシ基で置換されていてもよく、或いは該環
は上記の窒素原子以外にヘテロ原子として、酸素
原子、または低級アルキル基で置換されていても
よい別の窒素原子をさらに含んでいてもよい、の化合物及びその酸付加塩である。

本明細書において用いる「低級アルキル」なる
語は、好ましくは炭素原子１〜６個を含む直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基（例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチル、ペンチル及びヘキシル）を意味する。ヒ
ドロキシ−（低級アルキル）基の例は、ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒド
ロキシブチル等の基である。「低級シクロアルキ
ル」なる語は、好ましくは炭素原子６個までを含
むシクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシル）を意味する。
「アリール」なる語は、フエニル基または１個も
しくはそれ以上の、好ましくは１個または２個の
置換基をもつフエニル基を意味し、該置換基はハ
ロゲン（即ちフツ素、塩素、臭素またはヨウ
素）、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロ、アミノ等から選らばれる。
かかる置換されたフエニル基の例は、４−クロロ
フエニル、２・４−ジクロロフエニル、ｐ−トリ
ル、４−メトキシフエニル、４−ニトロフエニ
ル、４−アミノフエニル等の基である。「低級ア
ラルキル基」なる語は、水素原子の１個が上に定
義した如きアリール基で置換された低級アルキル
基を意味する。低級アラルキル基の例は、ベンジ
ル、４−クロロベンジル、フエネチル、フエニル
プロピル等の基である。R¹及びR²とこれらが結
合している窒素原子とによつて形成され、そして
該窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原
子上にヒドロキシ基をもつことができる飽和ヘテ
ロ単環式環の例は、ピロリジノ、ピペリジノ、３
−ヒドロキシ−ピロリジノ、４−ヒドロキシ−ピ
ペリジノ、３−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−1H
−アゼピノ等の基である。R¹及びR²とこれらが
結合している窒素原子とによつて形成され、そし
て酸素原子、または上に定義した如く置換されて
いてもよい更に別の窒素原子を含む飽和ヘテロ単
環式環の例は、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジ
ノ、モルホリノ、等の基である。「低級アルコキ
シ」なる語は、好ましくは炭素原子１〜６個を含
む直鎖状または分枝状のアルコキシ基（例えばメ
トキシ、エトキシ）を意味する。

本発明によつて提供されるニトロイミダゾール
誘導体の重要な群は、R¹が水素原子または低級
アルキル、ヒドロキシ−（低級アルキル）、アリー
ルもしくは低級アラルキル基を表わし、そして
R²が低級アルキル、ヒドロキシ−（低級アルキ
ル）または低級アラルキル基を表わすか、或いは
R¹及びR²がこれらが結合している窒素原子と一
緒になつて、酸素原子、または低級アルキル、基
で置換されていてもよい更に別の窒素原子を含む
５−員、６−員または７−員の飽和ヘテロ単環式
環を表わす場合の式の化合物及びその酸付加塩
からなる。

本発明によつて提供されるニトロイミダゾール
誘導体の特に重要な群は、R¹及びR²がこれらが
結合している窒素原子と一緒になつて、酸素原子
または低級アルキル基で置換されていてもよい更
に別の窒素原子を含むことができる６−員のヘテ
ロ単環式環を表わす場合の式の化合物及びその
酸付加塩からなる。

上記式の化合物の例は次のものである：２−ニトロ−α−（ピペリジノ）メチル−１−
イミダゾール−エタノール、 α−（モルホリノ）メチル−２−ニトロ−１−
イミダゾール−エタノール、 α−（４−メチルピペラジノ）メチル−２−ニ
トロ−１−イミダゾール−エタノール、２−ニトロ−α−（ピロリジノ）メチル−１−
イミダゾール−エタノール、 α−（ジエチルアミノ）メチル−２−ニトロ−
１−イミダゾール−エタノール、 α−〔ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メ
チル−２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノー
ル、 α−（ｔ−ブチルアミノ）メチル−２−ニトロ
−１−イミダゾール−エタノール、 α−（ベンジルアミノ）メチル−２−ニトロ−
１−イミダゾール−エタノール、 α−〔（４−メトキシフエニル）アミノ〕メチル
−２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノール、 α−（ジメチルアミノ）メチル−２−ニトロ−
１−イミダゾール−エタノール、 α−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ）メチル−
２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノール、４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−１−
イミダゾリル）プロピルアミノ〕−２・２・６・
６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル、 α−〔（２・２・６・６−テトラメチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕メチル−２−ニトロ−１−
イミダゾール−エタノール、 α−（シクロヘキシルアミノ）メチル−２−ニ
トロ−１−イミダゾール−エタノール、 α−（ジシクロヘキシルアミノ）メチル−２−
ニトロ−１−イミダゾール−エタノール及び１−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−１−
イミダゾリル）プロピル〕−３−ピロリジノー
ル。

本発明によつて提供される方法によれば、上記
のニトロイミダゾール誘導体（即ち式の化合物
及びその酸付加塩は、 (a) 式のエポキシドを一般式式中、R¹及びR²は上記の意味を有する、のアミンと反応させるか、 (b) R¹が水素原子以外のものを表わす場合の式
の化合物を製造するために、式の化合物を塩基の存在下において一般式式中、R¹⁰及びR²⁰は上記のR¹及びR²と同一
の意味を有するが、但しR¹⁰は水素原子を表わ
さないものとする、のエポキシドと縮合させるか、或いは (c) 一般式式中、Ｘは塩素または臭素原子を表わす、のハロヒドリンを上記式のアミンと反応さ
せ、そして必要に応じて、得られる式の化合
物を酸付加塩に転化することによつて製造され
る。

本方法の態様(a)による式のエポキシドと式
のアミンとの反応は、不活性有機溶媒の存在下に
おいてまたは該溶媒を用いずに行うことができ
る。不活性有機溶媒を用いる場合には、該溶媒は
適当には低級アルカノール（例えばメタノール、
エタノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等であることができる。また、式
のアミンの過剰量を用いることができ、これによ
つて溶媒としての役割を果させることができる。
該反応を行う際の温度及び圧力は臨界的ではな
い；この反応は室温及び大気圧下で、或いは昇温
下及び／または加圧下で行うことができる。好適
な方法においては、該反応を約50℃ないし反応混
合物の還流温度まで及び大気圧下で行う。

本方法の態様(b)による式の化合物（アゾマイ
シン）と式のエポキシドとの縮合は、塩基の存
在下において行われる。該塩基は好ましくは触媒
量で用いるが、必要に応じて多量の塩基を用いる
ことができる。好適な塩基はアルカリ金属炭酸塩
（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）である
が、また他の塩基例えばアルカリ金属水酸化物
（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を
用いることもできる。この縮合は有利には不活性
有機溶媒の存在下において行われ、該溶媒は適当
には低級アルカノール（例えばメタノール、エタ
ノール）であることができる。この縮合は室温及
び大気圧下で、或いは昇温及び／または加圧下で
行うことができるが、好ましくは昇温下、特に縮
合混合物の還流温度及び大気圧下で行われる。

本方法の態様(c)による式のハロヒドリンと式
のアミンとの反応は、有利にはハロヒドリン１
モル当り少なくとも１モルのアミンを用いて行わ
れる。この反応は有利には酸結合剤例えばアルカ
リ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム）、または第三級有機アミン（例えばピリジ
ン）、或いは好ましくは過剰量の式のアミンの
存在下において行われる。従つて、式のハロヒ
ドリン１モル当り式のアミンの少なくとも２モ
ルを用いて反応を行うことが特に好ましい。この
反応は不活性有機溶媒の存在下において有利に行
われ、該溶媒は適当には低級アルカノール（例え
ばメタノール、エタノール）であることができ
る。該反応を行う際の温度及び圧力は臨界的では
ない。該反応は室温及び大気圧下、或いは昇温及
び／または加圧下で行うことができる。好適な方
法としては、該反応を昇温下、特に反応混合物の
還流温度及び大気圧下で行う。上記式の好適な
ハロヒドリンはクロロヒドリンである。

上記式の化合物は、無機酸例えばハロゲン化
水素酸（例えば塩化水素酸または臭化水素酸）、
硫酸、硝酸、リン酸等、または有機酸例えば酢
酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸で処理して酸付加塩に転化することが
できる。

製剤上許容し得る酸付加塩、特に塩酸塩が好ま
しい。製剤上許容し得ない酸付加塩は、塩基で処
理して式の化合物を生成させ、該化合物を製剤
上許容し得る酸で処理することにより、製剤上許
容し得る酸付加塩に転化することができる。

上記の方法に用いる出発物質、即ち式のエポ
キシド、式のアミン、式の化合物、式のエ
ポキシド及び式のハロヒドリンは公知の化合物
である。

式の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加
塩は照射（radiation）の影響に対して酸素圧低
下細胞（hypoxic cell）を敏感にする際に有用で
ある。従つて本化合物は照射による酸素圧低下腫
瘍細胞の処置に関連して酸素圧低下細胞放射線感
作体（hypoxic−cell radio−sensitiser）として
用いることができる。酸素圧低下細胞放射線感作
体としての式の化合物及びその製剤上許容し得
る酸付加塩の効果は、酸素圧低下の支那ハムスタ
ーを用いて、試験管内で立証することができる
（Adms等によるRadiation Research、1976、
67、９〜20参照）。例えば、本発明によつて提供
される２種の新規なニトロイミダゾール誘導体、
２−ニトロ−α−（ピペリジノ）メチル−１−イ
ミダゾール−エタノール塩酸塩及びα−（ベンジ
ルアミノ）メチル−２−ニトロ−１−イミダゾー
ル−エタノール塩酸塩は、それぞれ30マイクロモ
ル及び40マイクロモルの濃度で、1.6の増大比
（ER₁.₆）を与える。いずれも公知のニトロイミ
ダゾールであるミソニダゾール及びメトロニダゾ
ールによつて上記同様の増大比を得るためには、
それぞれ300マイクロモル及び4000マイクロモル
の濃度を必要とする。

また式の化合物及びその製剤上許容し得る酸
付加塩は原虫類感染（protozoal infection）、特
に膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）感
染の防除に有用である。従つてこれらは抗原虫剤
として用いることができる。

式の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加
塩は、これらを適合し得る薬剤上の担体物質との
配合物として含む薬剤調製物の形態で薬剤として
用いることができる。該担体物質は経腸（例えば
経口）または非経腸投与に適した有機または無機
の不活性担体物質であることができ、例えば水、
ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、アラビアゴム、ポリ
アルキレングリコール、黄色ワセリン等である。
該薬剤調製物は固体の形態（例えば錠剤、糖衣
丸、坐薬またはカプセル剤）、或いは液体の形態
（例えば溶液、懸濁剤または乳剤）にすることが
できる。該薬剤調製物は無菌にすることができ及
び／または補助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤
もしくは乳化剤、浸透圧を変えるための塩または
緩衝剤を含むことができる。該薬剤調製物には他
の治療上価値ある物質を含むことができる。

１回または多数回の投薬放射治療養生法との関
連で酸素圧低下腫瘍細胞の感作に用いる場合、式
の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩
は、１日当り約20mg／Kg体重〜約60mg／Kg体重の
投薬量を経口的に投与することができる。一般に
総投薬量は数回の投薬処置の過程で約200mg／Kg
体重を超えてはならない。抗原虫類剤として用い
る場合、式の化合物及びその製剤上許容し得る
酸付加塩を１日当り約20mg／Kg体重〜約60mg／Kg
体重の投薬量で経口的に投与することができる。
上記の投薬量範囲は単に例として示したものであ
り、医師の処方に従つて個々の必要性に応じて増
減させ得ることは明らかであろう。

該薬剤調製物は、公知の方法に従つて、活性成
分、即ち式の化合物またはその製剤上許容し得
る酸付加塩を、この種製剤に通常用いられる無毒
の不活性な治療上適合し得る固体または液体の担
体と混合し、このものを適当な薬剤投薬形態にす
ることにより製造される。

以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。

実施例１ (a) １−（２・３−エポキシプロピル）−２−ニト
ロイミダゾール5.1ｇ（30ミリモル）、ジエチル
アミン3.3ｇ（45ミリモル）及びメタノール100
mlの混合物を還流下で12〜18時間加熱した。溶
媒を減圧下で除去し、淡褐色の残渣8.1ｇが得
られ、このものを熱エタノール約25mlに再溶解
し、脱色用木炭で処理し、過し、結晶化さ
せ、融点92゜〜93℃の淡黄色結晶としてα−
（ジエチルアミノ）メチル−２−ニトロ−１−
イミダゾール−エタノール5.2ｇ（収率72％）
を得た。

(b) α−（ジエチルアミノ）メチル−２−ニトロ
−１−イミダゾール−エタノール3.6ｇを最少
量の温エタノールに溶解し、無水エーテル性塩
化水素のわずかに過剰量で処理した。次に混合
物を放冷し、数時間結晶化させた。クリーム色
の塩酸塩4.0ｇが得られた。このものを捕集
し、熱エタノール約40mlに再溶媒し、脱色用木
炭で処理し、過し、必要に応じて無水ジエチ
ルエーテル数mlを加えた後、晶出させ、融点
145゜〜146℃（分解）の極めて淡いクリーム色
の微結晶性固体の形態で、α−（ジエチルアミ
ノ）メチル−２−ニトロ−１−イミダゾール−
エタノール塩酸塩4.0ｇを得た。

実施例２ (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、イソ
プロパノールから結晶化した後、融点83゜〜85
℃の淡黄色の結晶性固体として２−ニトロ−α
−（ピロリジノ）メチル−１−イミダゾール−
エタノールを得た；収率79％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にして、融点
158゜〜159℃（分解）の極めて淡いクリーム色
の微結晶性固体の形態で、２−ニトロ−α−
（ピロリジノ）メチル−１−イミダゾール−エ
タノール塩酸塩を得た；収率87％。

実施例３ (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、エタ
ノールから結晶化した後、融点110゜〜112℃の
淡黄色の結晶性固体の形態で、２−ニトロ−α
−（ピペリジノ）メチル−１−イミダゾール−
エタノールを得た；収率88％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にして、融点
144゜〜145℃（分解）の極めて淡いクリーム色
の微結晶性固体の形態で２−ニトロ−α−（ピ
ペリジノ）メチル−１−イミダゾール−エタノ
ール塩酸塩を得た；収率90％。

実施例４ (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、エタ
ノールから結晶化後、融点112゜〜113℃の淡黄
色の結晶性固体の形態でα−（モルホリノ）メ
チル−２−ニトロ−１−イミダゾールエタノー
ルを得た；収率88％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にして、融点
196゜〜197℃（分解）の極めて淡いクリーム色
の微結晶性固体の形態でα−（モルホリノメチ
ル）−２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノ
ール塩酸塩を得た；収率93％。

実施例５ (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、エタ
ノールから結晶化後、融点144゜〜145℃の淡黄
色の結晶性固体の状態でα−（４−メチルピペ
ラジノ）メチル−２−ニトロ−１−イミダゾー
ル−エタノールを得た；収率62％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にして、融点
215゜〜216℃（分解）のほとんど無色の微結晶
性固体の状態でα−（４−メチルピペラジノ）
メチル−２−ニトロ−１−イミダゾール−エタ
ノール二塩酸塩を得た；収率77％。

実施例６ (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、但し
試薬の等モル量を用いて、イソプロパノールか
ら結晶化した後、融点92゜〜93℃の淡黄色の結
晶性固体の状態でα−〔ジ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ〕メチル−２−ニトロ−１−イミ
ダゾール−エタノールを得た；収率79％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にして、融点
151゜〜152℃（分解）の極めて淡いクリーム色
の微結晶性の固体としてα−〔ジ−（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ〕メチル−２−ニトロ−１
−イミダゾール−エタノール塩酸塩を得た；収
率75％。

実施例７ (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、但し
tert−ブチルアミンの２モル当量を用いて、エ
タノールから結晶化した後、融点114゜〜115℃
の淡黄色結晶性の固体としてα−（tert−ブチ
ルアミノ）メチル−２−ニトロ−１−イミダゾ
ール−エタノールを得た；収率36％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にして、融点
198゜〜199℃（分解）の極めて淡いクリーム色
の微結晶性の固体としてα−（tert−ブチルア
ミノ）メチル−２−ニトロ−１−イミダゾール
−エタノール塩酸塩を得た；収率87％。

実施例８ (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、但し
試薬の等モル量を用いて、淡黄色のゴム状でα
−（ベンジルアミノ）メチル−２−ニトロ−１
−イミダゾール−エタノールが得られ、このも
のは薄層クロマトグラフにより均質であつた。

(b) α−（ベンジルアミノ）メチル−２−ニトロ
−１−イミダゾール−エタノール4.5ｇを最少
量の温エタノールに溶解し、当量のエタノール
性マレイン酸（1.9ｇ）で処理した。この混合
物を放冷し、数時間結晶化させた。クリーム色
の水素マレイン酸塩5.2ｇが得られた。このも
のを捕集し、熱エタノール約50mlに再溶解し、
脱色用木炭で処理し、過し、必要に応じて無
水ジエチルエーテルの数mlを添加した後に結晶
化させ、融点153゜〜154℃（分解）の極めて淡
いクリーム色の微結晶性の固体としてα−（ベ
ンジルアミノ）メチル−２−ニトロ−１−イミ
ダゾール−エタノール水素マレイン酸塩3.6ｇ
を得た。

(c) 本実施例の(b)に述べた方法と同様にして、エ
タノールから結晶化させた後、融点197゜〜198
℃（分解）の無色の微結晶性固体としてα−
（ベンジルアミノ）メチル−２−ニトロ−１−
イミダゾール−エタノール水素シユウ酸塩を得
た。

実施例９ (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、但し
試薬の等モル量を用いてエタノールから結晶化
後、融点162゜〜163℃の褐色の結晶性固体（針
状晶）としてα−〔（４−ニトキシフエニル）ア
ミノ〕メチル−２−ニトロ−１−イミダゾール
−エタノールを得た；収率80％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にして、融点
156゜〜157℃（分解）の極めて淡いピンク色の
微結晶性の固体としてα−〔（４−メトキシフエ
ニル）アミノ〕メチル−２−ニトロ−１−イミ
ダゾール−エタノール塩酸塩を得た；収率97
％。

実施例 10 (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、イソ
プロパノールから再結晶後、融点78゜〜79℃の
淡黄色の結晶性固体としてα−（ジメチルアミ
ノ）メチル−２−ニトロ−１−イミダゾールエ
タノールを得た；収率40％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にして、メタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶後、融点
202゜〜203℃（分解）の無色の微結晶性の固体
としてα−（ジメチルアミノ）メチル−２−ニ
トロ−１−イミダゾール−エタノール塩酸塩を
得た。

実施例 11 (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、イソ
プロパノールから再結晶した後、融点102゜〜
108℃の淡黄色の結晶性固体としてα−（ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピノ）メチル−２−ニトロ
−１−イミダゾール−エタノールを得た。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にしてエタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶した後、融
点133゜〜134℃（分解）のほとんど無色の結晶
性の固体としてα−（ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピノ）メチル−２−ニトロ−１−イミダゾール
−エタノール塩酸塩を得た。

実施例 12 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、アルミ
ナ上でクロマトグラフにかけた後（溶離はジクロ
ロメタンで行い、赤−橙色帯の溶離物を合せ、濃
縮し、そして濃縮物を放置して結晶させた）、融
点150゜〜151℃の橙色の結晶性固体として４−
〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−１−イミダ
ゾール）プロピルアミノ〕−２・２・６−６−テ
トラメチルピペリジン−Ｎ−オキシルが62％の収
率で得られた。

実施例 13 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、イソプ
ロパノールから再結晶した後、融点151゜〜153℃
のクリーム色の固体としてα−〔（２・２・６・６
テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ〕メチ
ル−２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノール
を得た；収率60％。

実施例 14 (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、イソ
プロパノールから再結晶後、融点66゜〜68℃の
クリーム色の結晶性固体としてα−（シクロヘ
キシルアミノ）メチル−２−ニトロ−１−イミ
ダゾール−エタノールを得た；収率90％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にしてエタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶後、融点
192゜〜193℃（分解）のほとんど無色の微結晶
性固体としてα−（シクロヘキシルアミノ）メ
チル−２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノ
ール塩酸塩を得た。

実施例 15 (a) 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、エタ
ノールから再結晶した後、融点149゜〜150℃の
黄−橙色の結晶性固体としてα−（ジシクロヘ
キシルアミノ）メチル−２−ニトロ−１−イミ
ダゾール−エタノールを得た；収率31％。

(b) 実施例１(b)に述べた方法と同様にして、エタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶した後、
融点208゜〜209℃（分解）のクリーム色の微結
晶性固体としてα−（ジシクロヘキシルアミ
ノ）メチル−２−ニトロ−１−イミダゾール−
エタノール塩酸塩を得た。

実施例 16 実施例１(a)に述べた方法と同様にして、エタノ
ールから再結晶した後、融点126゜〜130℃のクリ
ーム色の結晶性固体として１−〔２−ヒドロキシ
−３−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）プロピ
ル〕−３−ピロリジノールを得た。

実施例 17 (a) エタノール150ml中の２−ニトロイミダゾー
ル5.65ｇ（50ミリモル）及び無化炭酸カリウム
250mgの混合物を還流下に15分間加熱した。最
少量のエタノール中の蒸留直後の３−ピベリジ
ノ−プロピレンオキシド7.05ｇ（50ミリモル）
を上記の混合物に加え、還流下で３時間加熱し
た。この混合物を過し、液を真空下で蒸発
乾固させ、黄色油約13ｇが得られ、このものを
酢酸エチル100ml及び水100ml間に分配させた。
水層を分離し、酢酸エチル50mlで１回洗浄し
た。合液した有機相を2N塩酸各50mlで４回抽
出した。合液した水−酸性溶液を過剰量の固体
炭酸ナトリウムの添加によつて塩基性にし、ジ
クロロメタン各100mlで３回抽出した。合液し
た有機相を無水炭酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して過した。液を真空下で蒸発乾固させ、
淡黄色の固体6.5ｇ得られ、このものを熱エタ
ノール25mlに再溶解し、脱色用木炭で処理し、
過し、放置して結晶化させ、融点108゜〜109
℃の淡黄色の結晶性固体として２−ニトロ−α
−（ピペリジノ）メチル−１−イミダゾール−
エタノール1.4ｇ（収率11％）を得た。

(b) ２−ニトロ−α−（ピペリジノ）メチル−１
−イミダゾール−エタノール1.27ｇを温エタノ
ール25mlに溶解し、やや過剰量の無水エーテル
性塩化水素で処理した。次にこの混合物を放冷
し、数時間結晶化させた。実施例３(b)に述べた
如くして製造した生成物と同一の極めて淡いク
リーム色の微結晶性固体として２−ニトロ−α
−（ピペリジノ）メチル−１−イミダゾール−
エタノール塩酸塩1.4ｇが得られた。

実施例 18 ３−クロロ−１−（２−ニトロ−１−イミダゾ
リル）−２−プロパノール4.1ｇ（20ミリモル）、
ピペリジン3.4ｇ（40ミリモル）及びメタノール
75mlの混合物を環流下で12〜18時間加熱した。溶
媒を減圧下で除去し、クリーム色の固体7.3ｇが
得られ、このものを水75mlに懸濁させ、やや過剰
量の2N塩酸で酸性にした。均質溶液をジクロロ
メタン各25mlで３回洗浄し、ジクロロメタン洗浄
液はすてた。水溶液をやや過剰量の2N水酸化ナ
トリウム溶液で処理し、新らたなジクロロメタン
各75mlで３回抽出した。ジクロロメタン抽出液を
合液し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、真空下で蒸発乾固させ、クリーム色の固体
4.3ｇを得た。この固体を熱エタノール約25mlに
溶解し、脱色用木炭で処理し、過し、晶出さ
せ、融点110゜〜112℃の淡黄色の結晶性固体とし
て２−ニトロ−α−ピペリジノ）メチル−１−イ
ミダゾール−エタノール3.3ｇ（収率65％）を得
た。この生成物は実施例３(a)に述べた如くして製
造した生成物と同一であり、実施例３(b)に述べた
方法と同様にして塩酸塩に転化した。

次の参考例は式の化合物またはその製剤上許
容し得る酸付加塩（以下には「活性成分」として
示す）を含む代表的な薬剤調製物を説明するもの
である：参考例Ａカプセル剤組成物１カプセル剤当り活性成分 500.00mg セルロース 10.00mg メチルヒドロキシプロピルセルロース 5.00mg ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 1.00mg トウモロコシ殿粉 12.00mg ステアリン酸マグネシウム 2.00mg 合計重量 530.00mg 上記の薬剤調製物は暗所で製造し且つ貯蔵すべ
きてある。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、R¹は水素原子または低級アルキル、ヒ
ドロキシ−（低級アルキル）、低級シクロアルキ
ル、アリールもしくは低級アラルキル基を表わ
し、そしてR²は低級アルキル、ヒドロキシ−（低
級アルキル）、低級シクロアルキル、アリールも
しくは低級アラルキル基または式の基を表わし、R³は水素原子またはオキシル・
フリーラジカルを表わすか、或いはR¹及びR²は
これらが結合している窒素原子と一緒になつて５
−員、６−員または７−員の飽和ヘテロ単環式環
を表わし、該環は該窒素原子に直接結合した炭素
原子以外の炭素原子がヒドロキシ基で置換されて
いてもよく、或いは該環は上記の窒素原子以外に
ヘテロ原子として、酸素原子、または低級アルキ
ル基で置換されていてもよい別の窒素原子をさら
に含んでいてもよい、の化合物及びその酸付加塩。２ R¹が水素原子または低級アルキル、ヒドロ
キシ−（低級アルキル）、アリールもしくは低級ア
ラルキル基を表わし、そしてR²が低級アルキ
ル、ヒドロキシ−（低級アルキル）、アリールまた
は低級アラルキル基を表わすか、或いはR¹及び
R²がこれらが結合している窒素原子と一緒にな
つて５−員、６−員または７−員の飽和ヘテロ単
環式環を表わし、該環は上記の窒素原子以外にヘ
テロ原子として酸素原子、または低級アルキル基
で置換されていてもよい別の窒素原子をさらに含
んでいてもよい特許請求の範囲第１項記載の化合
物及びその酸付加塩。３ R¹及びR²がこれらが結合している窒素原子
と一緒になつて６−員のヘテロ単環式環を表わ
し、該環は上記の窒素原子以外にヘテロ原子とし
て、酸素原子または低級アルキル基で置換されて
いてもよい別の窒素原子を含んでいてもよい特許
請求の範囲第１項記載の化合物及びその酸付加
塩。４２−ニトロ−α−（ピペリジノ）メチル−１
−イミダゾール−エタノールである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。５ α−（モルホリノ）メチル−２−ニトロ−１
−イミダゾール−エタノールである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。６ α−（４−メチルピペラジノ）メチル−２−
ニトロ−１−イミダゾール−エタノールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。７２−ニトロ−α−（ピロリジノ）メチル−１
−イミダゾール−エタノールである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。８ α−（ジエチルアミノ）メチル−２−ニトロ
−１−イミダゾール−エタノールである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。９ α−〔ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕
メチル−２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノ
ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。１０ α−（tert−ブチルアミノ）メチル−２−
ニトロ−１−イミダゾール−エタノールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。１１ α−（ベンジルアミノ）メチル−２−ニト
ロ−１−イミダゾール−エタノールである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。１２ α−〔（４−メトキシフエニル）アミノ〕メ
チル−２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノー
ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。１３ α−（ジメチルアミノ）メチル−２−ニト
ロ−１−イミダゾール−エタノールである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。１４ α−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ）メチ
ル−２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノール
である特許請求の範囲第７項記載の化合物。１５４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−
１−イミダゾリル）プロピルアミノ〕−２・２・
６・６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１６ α−〔２・２・６・６−テトラメチル−４
−ピペリジニル）アミノ〕メチル−２−ニトロ−
１−イミダゾール−エタノールである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１７ α−（シクロヘキシルアミノ）メチル−２
−ニトロ−１−イミダゾール−エタノールである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。１８ α−（ジシクロシキシルアミノ）メチル−
２−ニトロ−１−イミダゾール−エタノールであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。１９１−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−
１−イミダゾリル）プロピル〕−３−ピロリジノ
ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。２０式のエポキシドを一般式式中、R¹は水素原子または低級アルキル、ヒ
ドロキシ−（低級アルキル）、低級シクロアルキ
ル、アリールもしくは低級アラルキル基を表わ
し、そしてR²は低級アルキル、ヒドロキシ−（低
級アルキル）、低級シクロアルキル、アリールも
しくは低級アラルキル基または式の基を表わし、 R³は水素原子またはオキシル・フリーラジカ
ルを表わすか、或いはR¹及びR²はこれらが結合
している窒素原子と一緒になつて５−員、６−員
または７−員の飽和ヘテロ単環式環を表わし、該
環は該窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭
素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよく、
或いは該環は上記の窒素原子以外にヘテロ原子と
して、酸素原子または、低級アルキル基で置換さ
れていてもよい別の窒素原子をさらに含んでいて
もよい、のアミンと反応させ、そして必要に応じて、得ら
れる化合物を酸付加塩に転化することを特徴とす
る一般式式中、R¹及びR²は上記の意味を有する、のニトロイミダゾール誘導体及びその酸付加塩の
製造方法。２１ R¹が水素原子または低級アルキル、ヒド
ロキシ−（低級アルキル）、アリールもしくは低級
アラルキル基を表わし、そしてR²が低級アルキ
ル、ヒドロキシ−（低級アルキル）、アリールまた
は低級アラルキル基を表わすか、或いはR¹及び
R²がこれらが結合している窒素原子と一緒にな
つて５−員、６−員または７−員の飽和ヘテロ単
環式環を表わし、該環は上記の窒素原子以外にヘ
テロ原子として、酸素原子、または低級アルキル
基で置換されていてもよい別の窒素原子をさらに
含んでいてもよい場合の式の化合物またはその
酸付加塩を、式のエポキシドと、R¹及びR²が
上記の意味を有する場合の式のアミンと反応さ
せて製造し、そして必要に応じて、得られる式
の化合物を酸付加塩に転化することからなる特許
請求の範囲第２０項記載の方法。２２ R¹及びR²がこれらが結合している窒素原
子と一緒になつて６−員のヘテロ単環式環を表わ
し、該環は上記窒素原子以外にヘテロ原子とし
て、酸素原子または低級アルキル基で置換されて
いてもよい別の窒素原子をさらに含んでいてもよ
い場合の式の化合物またはその酸付加塩を製造
する特許請求の範囲第２１項記載の方法。２３式の化合物を塩基の存在下において一般式式中、R¹⁰は低級アルキル、ヒドロキシ−（低級
アルキル）、低級シクロアルキル、アリールもし
くは低級アラルキル基を表わし、そしてR²⁰は低
級アルキル、ヒドロキシ−（低級アルキル）、低級
シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキ
ル基または式の基を表わし、 R³は水素原子またはオキシル・フリーラジカ
ルを表わすか、或いはR¹⁰及びR²⁰はこれらが結合
している窒素原子と一緒になつて５−員、６−員
または７−員の飽和ヘテロ単環式環を表わし、該
環は該窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭
素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよく、
或いは該環は上記の窒素原子以外にヘテロ原子と
して、酸素原子または、低級アルキル基で置換さ
れていてもよい別の窒素原子をさらに含んでいて
もよい、のエポキシドと縮合させ、そして必要に応じて、
得られる化合物を酸付加塩に転化することを特徴
とする一般式式中、R¹⁰及びR²⁰は上記の意味を有する、のニトロイミダゾール誘導体及びその酸付加塩の
製造方法。２４一般式式中、Ｘは塩素または臭素原子を表わす、のハロヒドリンを式式中、R¹は水素原子または低級アルキル、ヒ
ドロキシ−（低級アルキル）、低級シクロアルキ
ル、アリールもしくは低級アラルキル基を表わ
し、そしてR²は低級アルキル、ヒドロキシ−（低
級アルキル）、低級シクロアルキル、アリールも
しくは低級アラルキル基または式の基を表わし、 R³は水素原子またはオキシル・フリーラジカ
ルを表わすか、或いはR¹及びR²はこれらが結合
している窒素原子と一緒になつて５−員、６−員
または７−員の飽和ヘテロ単環式環を表わし、該
環は該窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭
素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよく、
或いは該環は上記の窒素原子以外にヘテロ原子と
して、酸素原子または、低級アルキル基で置換さ
れていてもよい別の窒素原子をさらに含んでいて
もよい、のアミンと反応させ、そして必要に応じて、得ら
れる化合物を酸付加塩に転化することを特徴とす
る一般式式中、R¹及びR²は上記の意味を有する、のニトロイミダゾール誘導体及びその酸付加塩の
製造方法。２５一般式式中、R¹は水素原子または低級アルキル、ヒ
ドロキシ−（低級アルキル）、低級シクロアルキ
ル、アリールもしくは低級アラルキル基を表わ
し、そしてR²は低級アルキル、ヒドロキシ−（低
級アルキル）、低級シクロアルキル、アリールも
しくは低級アラルキル基または式の基を表わし、 R³は水素原子またはオキシル・フリーラジカ
ルを表わすか、或いはR¹及びR²はこれらが結合
している窒素原子と一緒になつて５−員、６−員
または７−員の飽和ヘテロ単環式環を表わし、該
環は該窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭
素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよく、
或いは該環は上記の窒素原子以外にヘテロ原子と
して、酸素原子または、低級アルキル基で置換さ
れていてもよい別の窒素原子をさらに含んでいて
もよい、の化合物その製剤上許容し得る酸付加塩を有効成
分として含有することを特徴とする酸素圧低下細
胞放射線感作剤。