JPS62201926A - ヒドロキシポリカルボン酸の重合体または共重合体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はとドロキシポリカルボン酸またはそのエステル
の重合体または共重合体の製造法に関する。

（従来の技術） 近年、生体内で分解して代謝される医療用、医薬用の高
分子素材として、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリリ
ンゴ酸等のα−オキシ酸の重合体もしくは共重合体が注
目され、これらの重合体は体内吸収性の縫合糸として利
用される（米国特許第３．６３６．９５６号、同第８．
２７７．０３３号明細￥！ｊ：）ほか、この重合体と農
薬とからなる組成物を土壌処理用農薬として用い長期間
効果を持続させた例（特開昭５１−１９９６３号、同１
９９６０４　号公報）などが知られている。

グリコール酸や乳酸のようなヒドロキシモノカルボン酸
は単なる加熱により容易に重合させうるが、リンゴ酸の
ようなヒドロキシポリカルボン酸ステルを生じ所望の重
縮合体は得られない。そのため下記のような方法で重縮
合体が得られている。

（１）　　ペニシリウム・サイクロピウム（Ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍｃｙｃｌｏｐｉｕｍ　）の培養液からポリ
リンゴ酸を単離する方法（Ａｇｒ、　Ｂｉｏｌ、　Ｏｈ
ｅｍ、　３３（４）４５９（１９６９））、（２）　　
リンゴ酸モノベンジル（またはモノメチル）エステルを
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
により直接重合させてａ−ポリリンゴ酸−β−ベンジル
（またはメチル）エステルおよびβ−°ポリリンゴ酸−
グーα−ベンジルたはメチル）エステルを得、またさら
にベンジルエステルを加水分解してα（またはβ）−ポ
リリンゴ酸を得る方法（Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｏｆ　Ｔｈｅ
　Ｆａｃｕｌｔｙ　Ｅｎｇｊ、ｎｅｅｒｉｎｇ。

Ｔｏｔｔｏｒｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　８　１２４　
（１９７７））、（３）　　ベンジルマロラクトネート
を開環重合させてβ−ポリリンゴ酸−α−ベンジルエス
テルを得、さらにベンジルエステルを加水分解してβ−
ポリリンゴ酸を得る方法（米国特許第４．２６５．２４
７号明細書）、および （４）　　マライドジベンジルエステルを開環重合さセ
てα−ポリリンゴ酸−β−ベンジルエステルを得、さら
にベンジルエステルを加水分解してα−ポリリンゴ酸を
得る方法（Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ、　Ｊ
ａｐａｎ８４（８）７４４（１９８５））。

（発明の、解決しようとする問題点） しかしながら、（１）の方法は精製に多工程を要し、（
２）の方法は高価なりＣＣが必要である。また、（３）
および（４）の方法で用いる原料ベンジルマロラクトネ
ートおよびマライドジベンジルエステルはいずれも多数
の工程を経て合成され、しかも収率が非常に低い。

また、上記の（２）　＃　（３）　＊　（４）の方法に
おいては、重合体の合成工程が長くしかも収率が低いた
め工業的規模で実施するには不適当であった。

（問題点を解決するための手段） 前記のようにリンゴ酸のようなヒドロキシポリカルボン
酸またはそのエステルを単に加熱しても重縮合物を得る
ことはできないが、本発明者らはヒドロキシポリカルボ
ン酸、たとえばリンゴ酸またはそのモノエステルをその
分解温度以下で減圧下に加熱すると分子内脱水よりも優
先的に分子間でエステル結合が起って脱水重縮合が生ず
ること、リンゴ酸モノエステルの場合はエステル基とヒ
ドロキシル基のエステル交換による重縮合とカルボキシ
ル基とヒドロキシル基の脱水重縮合の両反応が考えられ
るが、後者が優先的に生じてリンゴ酸エステルの重合体
が得られることを発見した。

本発明はこれらの新知見に基づいて展開されたもので、
式 ％式％ （式中、Ｒは水素、メチル、エチル、フェニルまたは一
〇〇ＯＨもしくは−ＯＨ，２ＣＯＯＨ基；ＸおよびＹは
それぞれ水素、メチルもしくはエチル基で、その１つが
水酸基であってもよく；ｎは０．１または２を示す。た
だし、式中の少くとも１個を除く残余のカルボキシル基
はエステル化されていてもよいものとする） で表わされるヒドロキシポリカルボン酸またはそのエス
テルの一種または２種以上の混合物を減圧下に加熱重縮
合させることを特徴とするヒドロキシポリカルボン酸ま
たはそのエステルの重合体または共重合体の製造法であ
る。

本発明に用いるヒドロキシポリカルボン酸としては、た
とえば、リンゴ酸、α−メチルリンゴ酸、α−オキシ−
α′−メメチコハク酸、α−オキシ−α′−エエチコハ
ク酸、α−オキシ−α、ａ′−ジメチルメチク酸、トリ
メチルリンゴ酸、α−フェニルリンゴ酸、タルトロン酸
、α−オキシゲルタール酸、クエン酸などが挙げられる
。それらは光学不活性のｄ６体でもよく、光学活性のｄ
体またはｅ体、またはそれらの混合物でもよい。

ヒドロキシポリカルボン酸中の少くとも１個のカルボキ
シル基を除く残余のカルボキシル基はエステル化されて
いてもよい。

エステル化されている場合の式を、ヒドロキシポリカル
ボン酸の例として、リンゴ酸について示せば次の通りで
ある。

ＨＯ−ＣＨ−Ｇ！ＯＯＲＨＯ−ＣＩＩ−Ｃ！ＯＯＨＣＨ
２−Ｃ０ＯＨＣ１（２−Ｃ００Ｒ （式中、−Ｇ！ＯＯＲはエステル化されたカルボキシル
基を示す） スナわち、α−モノエステル（＋）でもβ−モノエステ
ル（１１）でもよい。そして式中のＲは飽和または不飽
和の脂肪族基または芳香族基で、その例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、ビニル、１−プロペ
ニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ｌ
−リル、キシリル、メシチル、クメニル、ベンジル、フ
ェネチル、スチリル、シナミル、ビフェニリル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、ヒドロキシエチル、
ヒドロキシプロピル、ヒドロキシフェニル基などが挙げ
られる。

本発明にいう減圧の減圧度は原料であるとドロキシポリ
カルボン酸またはそのエステルの種類、重合時間、所望
の生成物の重合度などに依存するが、通常は２００１１
ｒｌｌｉＩｐ以下でよく、特に約１０ｆｆｆｆＨ，ｙ以
下が好ましい。減圧には水流ポンプ、真空ポンプ、オイ
ル拡散ポンプ、イオン拡散ポンプなどを利用することが
できる。

本発明における薬店温度は原料化合物のＮ類、減圧度、
所望の重合度や重合時間によって選択されるが、通常５
０〜２００　’Ｃの範囲が用いられ、持に好ましいのは
１００〜１５０°Ｃである。５０〜１００°Ｃにおいて
も充分に反応は起るが、重合時間が長くなり、また１６
０°Ｃ以上では重合反応が速くなる反面分子内脱水によ
る分解が起りやすく、所望の重合体の収率が低下する傾
向があり、かつ場合により重合体の着色を伴う。

反応温度を保つための加熱源としては、スチーム、熱媒
、電熱等のほかマイクロ波も使用できる。

重合反応に要する時間は、反応温度、減圧度等に左右さ
れるが、通常は】〜５０時間であり、特に高重合度の目
的物を得るには１０〜３０時間が好ましい。反応時間が
余り長くなると分解が起りかえって重合度の低下を来し
やすい。

本発明の反応は、一般に触媒および溶媒を用いない塊状
重合法で行われるが、所望により、適当な脱水剤やエス
テル交換触媒、さらには反応の進行を妨げない溶媒を加
えて反応させてもよい。それらの添加物や溶媒は目的の
重合体がたとえば医療材料として用いられる場合人体に
悪影響を及ぼさない等、目的物の用途に支障を来たさな
い限り選択使用することができる。

本発明においては、用いる京都化合物によって種々の構
造単位を有する重合体が得られる。

次に用いる原料とその原料から合成される重合体が有す
る構造単位を、原料としてリンゴ酸またはそのモノエス
テルを用いた場合を例として、式（ａ）　　リンゴ酸を
原料とした場合：（１）　　　　　　　　　　　（Ｉｖ
）上記式（Ｉｌｌ）（α型）、（ＩＶ）（β型）の・構
造単位を宜する重合体が得られる。

０））　　リンゴ酸−α−モノエステルを原料とした場
上記式（Ｖ）の構造単位を有する重合体が得られる。

（Ｃ）　　リンゴ酸−β−モノエステルを原料としだ場
上記式（ＶＩ）の調造単位を有する重合体が得られる。

（ｄ）　　リンゴ酸とリンゴ酸−α−モノエステルの混
合物を原料とした場合： 前記式（Ｉｌｌ）、　（ＩＶ）および（Ｖ）の三種の調
造単位を有する重合体が得られる。

（ｅ）　　リンゴ酸とリンゴ酸−β−モノエステルとの
混合物を原料とした場合： 前記式（ＩＩ）、　（ＩＶ）および（’ＩＩ”）の三種
の・調造単位を有する重合体が得られる。

（０リンゴ酸のａ−モノエステルとβ−モノエステルの
混合物を原料とした場合： 前記式（Ｖ）および（ｖｌ）の二種の調造Ｑ１位を有す
る重合体が得られる。

（ｇ）　　リンゴ酸、リンゴ酸−α−モノエステルおよ
びリンゴ酸−β−モノエステルを原料とした場合： 前記式（ＩＩＩ）、　（ＩＶ）、　（Ｖ）　オヨヒ（Ｖ
［）　０）’ＩＥＪＡＭＥ（Ｄ溝ｔｉ単位を有する重合
体が得られる。

なお、式（Ｙ）および（■１）において−〇〇〇Ｒは式
（１）および（ＩＩ）におけると同咲にエステル配され
たカルボキシル基を示し、個々の重合体中においてＲは
一種でも二種以上でもよい。

以上、リンゴ酸およびそのエステルを例として説明した
が、他のヒドロキシポリカルボン酸およびそのエステル
を原料として得られる重合物の調造単位についてもこの
例から類推することができる。

また、本発明の方法においてヒドロキシポリカルボン酸
またはそのエステルをヒドロキシモノカルボン酸と共に
重縮合させて共重合体を得ることもできる。

そのヒドロキシモノカルボン酸としては、ｊことえば、
グリコール酸、乳酸、ａ−ヒドロキシイソ酪酸、マンデ
ル酸、フェニルグリオキシル酸等のα−ヒドロキシモノ
カルボン酸；β−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシグル
タル酸等のβ−ヒドロキシモノカルボン酸；α、β−ジ
ヒドロキシイソ酪酸、β、β′−ジヒドロキシイソ酪酸
等のジヒドロキシモノカルボン酸が挙げられる。これら
は一種または二種以」−をヒドロキシポリカルボン酸ま
たはそのエステルと共重合させてもよい。

得られた重合体中のカルボキシル基は、所望により、エ
ポキシ化合物、イソシアナート化合物、エステル類と反
応させて変性することができ、また、エステル基はアン
モニア、第１級または第２級アミン、チオール、そのエ
ステル基の分解によって得られるアルコールとは異なる
アルコールまたはヒドラジン等と反応させて変性するこ
とができる。

本発明によって得られる重合体は、たとえば、体内吸収
性の諺合糸、骨接合用材料、人工）健、人工血管、医薬
、食品添加物または農薬等を固定しうる徐放性担体など
の用途のほか、それ自体医薬または食品添加物としての
用途にも共しうる。また、カルボキシル基を有する重合
体はエポキシ樹脂、ウレタン樹脂、不飽泪ポリエステル
圏脂などの硬化剤に利用することもできる。

（作用） 本発明においてはヒドロキシポリカルボン酸またはその
エステルが減圧下に加熱されるため、その分子内脱水に
よる分解反応よりも分子間でエステル結合を生ずる脱水
重縮合が愛児的に生起して重合物が生ずる。

以下に実施例の形で本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ 枝材のガラス試験管に、ｄ、７１！−リンゴ酸５．ＯＬ
ｉを入れ常圧Ｆに１４０°Ｃで加熱し、リンゴ酸を溶融
させた後、真空ポンプで徐々に減圧した。そして系内の
圧力が１．０１１ＦＩＩＨダになった時点から１０時間
１４０°Ｃで加熱を続けた。系は徐々に粘稠となり最終
的には樹脂状のポリリンゴ酸が収ｉ４．３ｙ（収率１０
０％）で得られた。この重合体の融点は６０°Ｃで、相
対粘度は０．０５　（０，５Ｉ　ｌｄｌ　Ｔ　ＦＩＦ中
、３０±０．１“’Ｃ）　、ゲルパーミエイション・ク
ロマトグラフィー（ａ　ｐ　ｃ　）測定によるボリスヂ
レン換算の重量平均分子量は３５００であった。また、
この重合体の赤外吸収スペクトルは、エステル結合ニヨ
る１７４０（Ｊｎ＝、　１１８０ＣＩｎ−’、　１０５
０Ｃ薄’（Ｊ）吸収が確認され、重合体側、噴のカルボ
ン酸をメチルエステル化した重合体の’Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルは、２．９　ｐｐｍ（ＣＨ２）、　３．７．３．
８ｐｐｍ（ＣＩ−Ｉｓ）＋　４．５ｐｐｍ（ＣＪ：Ｉ）
、　５．６ｐｐｍ　（Ｏ）Ｉ　、　Ｃ００Ｈ）　ＣＤピ
ークが得うレ、コノ重合体力ポリリンゴ酸である事が確
認された。さらに、′Ｈ−ＮＭ几スペクトルのピーク強
度より、α型溝性単位とβ型構造単位の比はｌ：ｌであ
った。

実施例２ 実施例１の操作において、１４０°Ｃで加熱溶融した後
、１３０°Ｃに調整し、圧力り、０ｐｔｘｌ−１ｙで、
２５時間市合を行なった結果、収率９６％でリンゴ酸重
合体が得られ、その重合体のゲルパーミエイシヲンクロ
マトグラフィ−（ＧＰＣ）測定による重量平均分子量（
ポリスチレン換算）は２１００であった。

実施例３ 枝付のガラス試験管に、ｄ、ｌ−リンゴ酸５．０１を入
れ１４０℃で加熱溶融させた後、温度を下げ系内温度が
１２０℃にな−）だ時点で真空ポンプで徐々に減圧した
。そして系内圧力が１．０　ｍＭＨダになった時点から
２時間１２０°Ｃで加熱し、その後さらに、オイル拡散
ポンプで系内圧力を１．０　Ｘ　Ｉ　Ｑ　−３ｒｌＨｙ
まで下げ、１２０°Ｃで１５時間加熱を続けた。その結
果、収率９８％で重用平均分子ｆｌ１０００（ＧＩ）Ｃ
測定）のリンゴ酸重合体が得られた。

実施例４ 実施例３の操作において、ｅ−リンゴ酸を吏用し、重合
温度１００°Ｃで２０時間取合を行な−）た結果、収率
ｌＯＯ％重量平均分子量２１００のリンゴ酸重合体が得
られた。

実施例５ 枝付き試験管にｄ、ｆｆ−リンゴ酸−〇−モノエチルエ
ステル５．０ｙを入れ、オイルバスで１２０°０に加熱
した後、真空ポンプで徐々に減圧し、系内圧力が１．０
ｒｌＨｙになった時点から２０時間１２０°Ｃで加熱を
続けた。その結果、生成物４．３１７が得られ、その生
成物は、■几および’ｉ（−ＮＭＲ測定の結果、β−ポ
リリンゴ酸−α−エチルエステルである事が確認された
。ＧＰＣによる分子量は２６００であった。

実施例６ 原料にｄ、ｅ−リンゴ酸−β−モノメチルエステル５．
０ｙを用い実施例５と同様に操作を行なった結果、生成
物４．４ｇが得られその生成物は、ＩＲおよび’Ｈ−Ｎ
ＭＲ測定の７結果、α−ポリリンゴ酸−β−メチルエス
テルである事が確認され、Ｇ　１．）　Ｃによる分子量
は２５００であった。

実施例７ 原料Ｒ：　ｄ　＊　ｌ！　　’Ｊ　ンコ酸５．０９　（
！：　ｄ　＊　ｅ　　’）　ンコｅ−α−モノベンジル
エステル５．０ｙのＵＩＪを使用し実施例５と同様の操
作を行なった結果、生成物８，７ダが得られ、ＩＲおよ
び’ｆ■−ＮＭ几測定の結果、リンゴ酸ＦｒＩｔ造単位
とリンゴ酸−α−ベンジルエステル溝ＧＩｉ位の比が約
３：２の共重合体である事がＶ（Ｍ　ｍされ、ＧＰＣに
よる分子量は４０００であった。

実施例８ 原料にｄ、ｅ−リンゴ酸５．０ダとｄ、ｅ−リンゴ酸−
β−モノエチルエステル５．ｏｙのＵ　合物ヲ筺ＪＪし
、実施例５と同様の操作を行なった結果、生成物８．３
ｙが得られた。生成物のＩＲおよび’Ｈ−ＮＭＲ測定の
結果、リンゴ酸−リンゴ酸−β−エチルエステル共重合
体である事が曜認され、ＧＰＣによる分子量は３０００
であった。

実施例９ 原料にｄ、ｅ−リンコ酸−α−ベンジルエステル５、Ｏ
ｆとｄ、６−リンゴ酸−β−エチルエステル５．Ｏｙの
混合物を使用し、実施例５と同様の操作を行なった。そ
の結果、８．７ｙのリンゴ酸−７２−ベンジルエステル
−リンゴ酸−β−エチルエステル共重合体がｉ尋られた
。

実施例１０ 原料ニｄ、ｅ−’）ンゴ酸５．０　ｙ、　ａ、（！−’
Ｊ　ンコ酸−α−エチルエステル５．０ｙ、ｄ、ｆｆ−
リンゴ酸−β−（２−ヒドロキシエチル）エステル５．
０ゾを使用して実施例５と同様の操作を行なった結果、
生成物ｔａ、ｏｙが得られた。生成物はリンゴ酸−リン
ゴ酸−ａ−メチルエステル−リンゴ酸−β−（２−ヒド
ロキシエチル）エステル共重合体であった。

実施例１１ 枝付きのガラス試験管に、ｄ、ｅ−リンゴ酸５．０ｇと
ｄ、ｅ−マンデル酸５．０ｇを入れ常圧下に１４０°Ｃ
で加熱し溶融させた後、真空ポンプで徐々に減圧した。

そして系内の圧力が１．０　ＭｍＨｇになった時点から
６時間１３０°Ｃで加熱を続けた。その結果無色透明の
胴脂状の生成物８．９ｇが得られた。生成物の′Ｉ丁−
Ｎ　ＭＲスペクトルおよびＩ　Ｒスペクトル（こより、
リンゴ酸−マンデル酸共重合体であることが確認され、
ＧＰＣ測定によるポリスチレン換算分子量は２０００で
あった。

実施例１２ ｅ−リンゴ酸２．５ｙとｅ−乳酸２．５ダを用いて、実
施例１１と同様の操作により、無色透明の閣脂状生成物
４．１ｇが得られ’Ｉ−Ｉ−ＮＭＲ、Ｉ　Ｉｔ、により
リンゴ酸−乳酸共重合体である事が確認され、ＧＰＣ測
定による分子量は２５００であった。

実施例■３ 枝付きのガラス試験管にクエン酸］、　０．　Ｏｆを入
れ、常圧下に１６０’Ｃで加熱溶融した後、真空ポンプ
で徐々に減圧し、１．０　ＭＬＨｇになった時点から５
．０時間１６０°Ｃで加熱を続けた結果、崩脂状の重合
体４６８ｙを得ｔこ。その重合体のＩ　Ｒ，’ＩＩ−Ｎ
ＭＲスペクトルよりクエン酸重合体である事が確認され
、ＧＰＣによる分子量は３０００であった。

実施例１４ タルトロン酸Ｉ　Ｏ，０１を使用し、実施列１３と同様
の操作を打った結果、生成物５．５ｙが得られ、その生
成物のＩ凡、’Ｈ−ＮＭＲ，スペクトルよりタルトロン
酸重合体である事が確認され、ＧＰＣによる分子量は２
０００であった。

（発明の効果） 本発明によれば減圧下に加熱するという簡単な操作によ
りヒドロキシポリカルボン酸またはそのエステルを原料
としてその重合体または共重合体を得ることができる、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、メチル、エチル、フェニルまたは−
   ＣＯＯＨもしくは−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ基；ＸおよびＹは
   それぞれ水素、メチルもしくはエチル基で、その１つが
   水酸基であってもよく；ｎは０、１または２を示す。た
   だし、式中の少くとも１個を除く残余のカルボキシル基
   はエステル化されていてもよいものとする） で表わされるヒドロキシポリカルボン酸またはそのエス
   テルの一種または２種以上の混合物を減圧下に加熱重縮
   合させることを特徴とするヒドロキシポリカルボン酸ま
   たはそのエステルの重合体または共重合体の製造法。 ２、ヒドロキシポリカルボン酸のエステルが低級アルキ
   ルまたはベンジルエステルである特許請求の範囲第１項
   記載の製造法。 ３、ヒドロキシポリカルボン酸がリンゴ酸である特許請
   求の範囲第１項記載の製造法。