JPH02243627A - 狭心症治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、狭心症、心筋梗塞等の治療に有用なアルカロ
イドに関するものである。

［従来の技術および課題］ 粉防己は、ツヅラフジ科Ｑｌｅｎｉｓｐｅｒｍａｃｅａ
ｅ）の５ｔｅｐｈａｎｉａ　ｔｅＬｒａｎｄｒａ　Ｓ、
ＭＯＯＲＥの根を基原とする生薬であり、中国における
薬理研究の結果、鎮痛、消炎、抗アレルギー、降圧作用
等を有することが証明されている。粉防己の根には、テ
トランドリン、ファンチノリン、メニシン、メニシジン
およびシフラノリン等のアルカロイドが約１．２％含ま
れていることが知られており、本発明者等はこのアルカ
ロイド成分の探求を行い、また誘導することにより既に
いくつかの新規アルカロイド（特願昭６１−４７１８２
号、特願昭６１ １３６２６０号、特願昭６２−１１２３４号）およびア
ンジオテンシンＩ変換酵素阻害作用を有する既知アルカ
ロイド（特願昭６１−４８２７９号）を得ている。

一方、狭心症は成人病の一つとして大きくクローズアッ
プされ、その治療のために数々の治療薬が開発されてい
るが、さらに有効な狭心症治療薬の開発が望まれていた
。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、上記の問題点を解決できる狭心症治療薬
を開発すべく、上述したアルカロイドのうちのファンチ
ノリンに着目し、これを原料として化学的修飾を加え説
き研究した結果、下記式Ｉで表される化合物に狭心症治
療薬として何州である心機能抑制作用を有することを見
いたし本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は下記式１ （式中、Ｒは低級アルキル基を示する。）で表されるア
ルカロイド（以下、式の化合物と称する。）を有効成分
とする狭心症治療薬である。

式の化合物を得るには例えば次のような方法が挙げられ
る。

粉防己を水、アルコール類または水とアルコール類の混
合溶媒で抽出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣を水
とアルコール類の混合溶媒に溶解した後、ｎ−ヘキサン
、石油エーテル等の有機溶媒により分配し、該有機溶媒
に移行する脂溶性成分を除去した後、ｐｌ（９のアンモ
ニア水に溶解し、さらにクロロホルムで抽出し、アンモ
ニア水抽出エキスとクロロホルム抽出エキスを得る。次
いて、クロロホルム抽出エキスを水、メタノール、クロ
ロホルム、エーテル、ヘキサン、ベンゼン、酢酸エチル
より選ばれる少なくとら−っを溶出溶媒として、セファ
デックスＬ　ｌ−１２０等のセファデックス、ダイアイ
オンＨＰ　２０等のポーラスポリマーアルミナまたはシ
リカゲル等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに
数回付し、薄層クロマ］・グラフィーで目的成分を確認
しながら分画することにより下記式■ で表されるファンチノリンを得、このファンチノリンを
原料として、これをメタノール、エタノール、クロロホ
ルム、エーテル、アセトン、ジクロロメタンより選ばれ
ろ溶媒に溶解し、炭酸カリウムおよびイソプロピルプロ
ミド、ｎ−プロピルプロミド、ｎ−ブチルブロミド、ノ
アジメタン、フェニルトリエチルアンモニウムエトキシ
ド等を用いたアルキル化を行うことにより、得ることが
できる。

反応終了後は、アルミナまたはシリカゲル等の担体を用
いてカラムクロマトグラフィーに付し、薄層クロマトグ
ラフィーで目的成分を確認しながら、分画することによ
り、式の化合物を得ることができろか、場合によっては
エタノール、水、アセトン等の適当な溶媒を用いて再結
晶することにより精製してもよい。

次に式の化合物の製造の具体例を示す。

具体例１ 粉防己７．７６ｋｇを３０１２のメタノールで抽出し、
抽出液よりメタノールを除去してメタノールエキス４１
０９を得た。このメタノールエキスを９０％メタノール
−水混合液１．５１２に溶解し、ｎ−ヘキサン１．５Ｑ
で３回抽出して脂溶性成分を除去し、次いで９０％メタ
ノール−水画分を減圧上濃縮して得た残渣にｐｉ（９の
アンモニア水１．５Ｑを加えて溶解し、クロロホルム１
．５ａで５回抽出し、アンモニア水層、クロロホルム層
をそれぞれ減圧上濃縮してアンモニア水抽出エキス、ク
ロロホルム抽出エキスを得た。次いでクロロホルム抽出
エキスをアルミナ（アルミニウムオキシド９０、メルク
社製）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、薄層
クロマトグラフィーにより目的成分を確認しながらクロ
ロホルムで溶出してＦｒ、−１（フラクション１を意味
する。以下同じ）およびＦｒ−２を得、Ｆｒ、−２をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（キ−ゼルゲル６０
、メルク社製）に付し、クロロホルム−メタノール（２
０：Ｉ）で溶出してＦｒ、　２−１、Ｆｒ、２−２、Ｆ
ｒ、２−３およびＦｒ、２−４を得、Ｆｒ、　２１から
溶出溶媒を除去し、アセトンで再結晶することにより、
Ｒｆ値０．３４　［薄層プレート：キーゼルゲル６０　
Ｆｔ、４、展開溶媒；クロロホルム−メタノール（３：
ｌ）、発色試薬：ドラーゲンドルフ試薬］の無色針状晶
であるファンチノリンを得た。

次に、フェニルトリエチルアンモニウムエトキンド１．
５ｇをエタノール！００−に溶解し、酸化銀１．３９を
加えて一夜撹拌した後、濾過した濾液にファンチノリン
２．２ｇを加えて１２０℃、４時間還流した後溶媒を留
去し、アルミナカラムクロマトグラフィー（アルミニウ
ムオキシド９０、メルク社製）に付し、クロロホルムで
溶出し、溶媒を留去し、エタノールと水の混液で再結晶
することによりＲｆ値０．３７［薄層プレート：キーセ
ルゲル６０Ｆ＊ｓ−１展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（９：ｌ）、発色試薬：ドラーゲンドルフ試薬］の
無色針状晶１．４９を得た。この無色針状晶は下記の理
化学的性質を有し、７−０−エチルファンチノリンであ
ると決定した。

融点：１０９．５〜１１１℃ 比旋光度［α］”ｇ：＋　２７６．３゜（ｃ　＝　０　
、６８　、Ｃｌ１Ｃ１３）Ｅ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ
（％）： ６３６（Ｍ”、６５．９）、４０９（５５，７）。

赤外線吸収スペクトルνｍ：ｘｅ７１！２９３２．２８
０６，２７９６，１６０８゜１５８２．１５０８．１４
６４．＋４４４゜１４１６．１３５４，１２６８．＋２
３０１２１６．１１２４，８３８ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ０．８０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ）。

２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）３．３　
　７（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）３．９３（３
Ｈ，ｓ）、５．９６（１）（、ｓ）。

６．３０（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

６．３　２（ｔ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　　＝　８．３．１　
．９　５１−（ｚ）。

６．５　１　（Ｉ　　Ｈ，ｓ）、６．５４　（Ｉ　　Ｉ
−１，ｓ　−１ｉｋｅ）。

６．８　２（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．３．２．４
　４　　Ｈｚ）。

６．８　５（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。

６　．９　０　（ｌ　　Ｉ−１、ｄ　−１ｉｋｅ）。

７．１　　５（Ｌ　　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．４
　　４ｌ−１ｚ）。

７．３　７（Ｉ　　Ｉ−１，ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．９
　５Ｈｚ）３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： １４．８（ｑ）、２２．３（Ｑ）、２４．６（ｔ）４０
．６（ｔ）、４２．０（ｔ）、４２．５（Ｑ）。

４２．７（ｑ）、４４．４（ｔ）、４５．７（ｔ）。

５５．９（２Ｃ，ｑ）、５６．３（ｑ）、６１．６（ｄ
）。

６４．５（ｄ）、６８．２（ｔ）、１０６．０（ｄ）。

１１１．９（ｄ）、１１３．０（ｄ）。

１１６．０（ｄ）、１２０．２（ｄ）。

１２１．９（２Ｃ，ｄ）、１２２．９（ｄ）。

１２３．１（ｓ）、１２７．９（ｓ）。

１２８．２（２Ｃ，ｓ）、１３０．２（ｄ）１３２．７
（ｄ）、１３５．０（ｓ）。

１　３５．１（ｓ）、１３６．９（ｓ）。

１４４．０（ｓ）、１４７．２（ｓ）。

１　４　８．６　（ｓ　）、　１　４　８．８　（ｓ　
）。

１　４　９．５（ｓ）、１　５　１．６（ｓ）。

１５４．０（ｓ） 具体例２ 具体例１で得たファンチノリン１．２３９をメタノール
８０７ｄに溶解し、少量の炭酸カリウムおよびイソプロ
ピルプロミド５ＩＲ１Ｑを加えて４時間加熱還流した後
、溶媒を留去し、クロロホルムで抽出し、その抽出物を
アルミナカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムで溶出してＲｆ値０．３７［薄層プレート：キーゼル
ゲル６０Ｆｙｓい展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（９：Ｉ）、発色試薬：ドラーゲンドルフ試薬］の化合
物１２５ｇを得た。

これは下記の理化学的性質を有し、７−０−イソプロピ
ルファンチノリンであると決定した。

比旋光度［αド８：＋２６３．２゜ （ｃ　＝　０　、７３　、Ｃｌ１Ｃ１３）マススペクト
ル１１／ｚ（％）： ６　５　０（Ｍ”、４　６）、４　２　３（４４）。

２＋２（６５）、１９＋（１００） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３） ０．７５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）。

０．９０（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝５．８６Ｈｚ）。

２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）。

３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）。

３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．８７（ＬＨ，ｓ）。

６．３０（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

６．３６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．９５Ｈｚ）
。

６．５０　（ｌ　Ｈ，ｓ　）、６．５３　（ｌ　Ｈ，ｓ
　−１ｉｋｅ）。

６．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３．２．４４ｔｔｚ）
。

６．８６　（２Ｈ、ｍ）。

７．１６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．３．２．４４Ｈｚ）
。

７．３８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．９５Ｈｚ）１
３０−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐ＠　ｉｎ　ｃｏｃｔ、）： ２１．３（ｑ）、２１．７（ｑ）、２２．２（ｔ）。

２４．１（ｔ）、４１．０（ｔ）、４２．０（ｔ）。

４２．４（ｑ）、４　２．６（ｑ）、４　４．３（ｔ）
。

４　５．５（ｔ）、５　５．６（ｑ）、５　５．９（ｑ
）。

５６．２（ｑ）、６　１．６（ｄ）、６４．６（ｄ）７
　３．９（ｄ）、１　０　５．５（ｄ）１　１　１．６
（ｄ）、１　１　３．０（ｄ）。

１　１　５．９（ｄ）１　２　０．２（ｄ）。

１　２　１．９（２Ｃ，ｄ）、１　２　２．８（ｄ）。

１　２　２．９（ｓ）、１　２　７．５（ｓ）。

１２７．７（ｓ）、１２？、９（ｓ）。

１　３　０．２（ｄ）、１　３　２．７（ｄ）。

１　３４．８（ｓ）、１　３４．９（ｓ）。

１　３　５．２（ｓ）、１　４　３．５（ｓ）。

１　４　７．０（ｓ）、１　４　８．７（ｓ）。

１　４　８．９（ｓ）、１　４　９．４　（ｓ）。

１　５　２．０（ｓ）、１　５　３．８（ｓ）次に、式
の化合物が狭心症治療薬として有用であることについて
実験例を挙げて説明する。

実験例１〈心機能抑制作用〉 ベンドパルビタールＣ３０Ｑ７に９、ｉ、ｐ、）で麻酔
したウィスター系雄性ラットの胸部を開き、大動脈を上
部で切断して心臓を摘出した。水冷したクレブス液に心
臓を入れ、拍動を停止させ、大動脈に逆向性にカニユー
レを挿入し、７５α（６０１ｘ−＋ｇ）の静水圧でラン
ゲンドルフ式に潅流した。

潅流液には３７℃に保ったクレブス液を用い、９５％酸
素、５％二酸化炭素混合ガスを通気し、酸素分圧（ｐｏ
ｔ）は６００朋Ｈｇ程度になるようにした。大動脈カニ
ユーレの直前につけた電磁流量計プローブを介して冠潅
流量を測定するとともに、圧トランスジューサーに接続
したバルーンを左房から左心室内に挿入して、左心室内
圧（ＬＶＰ）を記録し、同時にその脈動で心拍数（ＨＲ
）の測定を行った。なお、式の化合物は０．２ｄ１分の
速度で１分間持続注入した。

結果を第１表および第２表に示した。

（ただし表中、ｄｐ／ｄｔは拍出速度、Ｌ　Ｖ　Ｐ　Ｘ
　ＨＲは心仕事量をそれぞれ表し、式の化合物を注入し
ない場合を対照群とし、これを１００％としたときの百
分率で示しである。） 第１表 く具体例１で得た化合物の心機能抑制作用〉第２表 く具体例２で得た化合物の心機能抑制作用〉以上の結果
より、式の化合物の心機能抑制作用が確認された。

また、式の化合物の急性毒性をｄｄＹ系雄性マウスを用
いて調べたところ、１９の経口投与で死亡例は認められ
なかった。

従って、式の化合物は安全性が高く、心機能抑制作用を
期待する医薬、例えば狭心症等の疾患の治療薬として有
用である。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として３０〜４５０ｍｇを、１日数回
に分けての服用が適当と思われる。

ボ発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用
いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルンウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤コ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、ンロツ
ブ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよ
い。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、ｒ者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日０．１〜５０１９までの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる
。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に
応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を
加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

以下に、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明する
が本発明はこれにより何等制゛限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　　４４ｇ■結晶セルロー
ス　　　　　　４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０，５９■具体例１で得た化合物　　　
１０９ 計　　　　　１００９ を記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００　ｙｔｉの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例！で得た化合物２０１ｇが含
有されており、成人１日５〜１５錠を数回にわけて服用
する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネンウム　０．５９■カルボキシメヂル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■具体例２で得た化合物　　　！０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打鍵機にて圧縮成型して一部２００１！ｙの
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０ＩＩ９が
含有されており、成人１日５〜Ｉ−５錠を数回にわけて
服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０，５ｇ■具体例１で得
た化合物　　　ｔｏ９ 計　　　　　１００４？ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねっ和し、押し出し造粒機に上り造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００　Ｒ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例１で得た化合物２０ｍｇが含
有されており、成人１日５〜１５錠を数回にわけて服用
する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■具体例２で得
た化合物　　　ｌｏｇ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１９には、具体例２で得た化合物１００１１
９が含有されており、成人１日１〜３ｇを数回にわけて
服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■１０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液３５９ ■具体例１で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねっ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例１で得た化合物１００１１
ｇが含有されており、成人１日１〜３ｇを数回にわけて
服用する。

実施例６ ■コーンスターヂ　　　　　８９．５ｇ■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０゜５ｇ■具体例２で得た化合物　　　
１０９ 計　　　　　ｌ　００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　Ｍ
９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、具体例２で得た化合物
２０１１９が含有されており、成人１［］５〜１５カプ
セルを数回にわけて服用する。

実施例７ ■注射用′ｆ１．苗水　　　　　　　適…■ブドウ糖　
　　　　　　　　２００２Ｖ■具体例１で得た化合物　
　２００−９全量　　　　　　　１００献 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５−のアン
プルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って注
射剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。） で表されるアルカロイドを有効成分とする狭心症治療薬
   。