JPS62215548A - ３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品用中間体に関する。更に詳しくは医薬品
の中間体として有用な３−（４−フルオロフェノキシ）
プロピオン酸の製造法に関−ｔ−る。

従来の技術 ５−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸はアルド
ース・レダクターゼ阻害剤として糖尿ｍＭ＆ＷＩｆｒｏ
＋−？　　Ｔｈ　　９　　　ｍ、＋　　−、Ｊ　　−−
１７−、’＋Ｍ　　＋　　％の中間体として有用な物質
である。

５−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸は従来の
技術によると例えば、ｒ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏ
ａ、　８０ｑ　ａ’　（１９ｓ　ｑ　）ではｐ−フルオ
ロフェノールとβ−クロロプロピオン酸を力性アルカリ
の共存下に縮合する方法が知られており又特開昭６０−
１３７７４にはアルカリ触媒の存在下にｐ−フルオロフ
ェノールにアクリロニトリルを反応（付加反応）させ、
しかる後得られた付加生成物を酸触媒の共存下、水中で
加水分解し、目的とする３−（４−フルオロフェノキシ
）プロピオン酸を得る方法が記載されている。

本発明が解決しようとする問題点 前記した３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸
の公知の製法のうちβ−りｐロプロビオン酸を用いる方
法では、β−クロロプロピオン酸から脱塩酸したアクリ
ル酸を副生じやすく反応の収率が１７％程度で極めて低
い。

また、特開昭６０−１３７７４に記載の方法は面１列赤
嵜姓か女手スマヵ■ローに１１ｎ、＾■ル気１４請ｔ工
業上問題であり、更に３−（４−フルオロフェノキシ）
プロピオニトリルは、水に対する親和性が低いため酸触
媒による水中での加水分解反応が極めて遅い等工業的に
生産する上で不都合な点が多い。

間倉嘔解決するだめの手段 本発明者らは３−（４−２ルオロフエノキシ）プロピオ
ン酸の製法における上記したような欠点を解決すべく鋭
意努力した結果、本発明に至ったものである。即ち本発
明は塩基性触媒の存在下ｐ−フルオロフェノールにアク
リル酸エステルヲ反応せしめて３−（ａ−フルオロフェ
ノキシ）プロピオン酸エステルを得１次いでアルカリ又
は酸触媒の存在下で加水分解することを特徴とする５−
（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸の製造法を提
供する。

本発明ｔ−ｐ−フルオロフェノールにアクリル酸エステ
ルを反応せしめる工８（付加反応）とその付加反応によ
って得られた３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオ
ン酸エステルを加水分解する工程（加水分解）に分けて
詳細に説明する。

付加反応： 付加反応におけるｐ−フロロフェノールは通常ｐ−７０
ロアニリンのジアゾ分解によって容易に得られる。又ア
クリル酸エステルとしてはアクリル酸の低級アルキルエ
ステルが用いられその具体例としてはアクリル酸メチル
、アクリル酸エチル。

アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ブチル等が挙げら
れるが中でもアクリル酸メチル、アクリルはエテルの使
用が好ましい。

その使用量はｐ−フルオロフェノールに対し。

０．２〜５０倍モル好ましくは０．８〜１５倍モルであ
る。又塩基性触媒としては金属す）ＩＪウム、金属カリ
ウムのような金属アルカリ；ナトリウムメトキシド；ナ
トリウムエトキシドのようなナトリウムアルコキシド；
ナトリウムフェノキシド；第４級アンモニウムヒドロキ
サイド；カセイカリ。

カセイソーダのよりなカセイアルカリ；炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリが使用されうる。

なお第４級アンモニウムヒドロキサイドは第４級アンモ
ニウム塩に水酸化ナトリウムを加える事により反応系で
調製するのが好都合である。

塩基性触媒の使用量は、ｐ−フルオロフェノールに対し
、０．０１倍モルから０・２倍モル好ましくは０．０２
倍モルから０・０８倍モル使用される。更に溶媒トしテ
ハ、ベンゼン、トルエン、キシレン。

ナフタレン、ヘキサン、ヘペタン、オクタン、ノナン等
の炭化水素類、クロロベンゼン、クロロトルエン等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸エチル。

酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン、アセトフェノン等のケ
トン類及び、ジメチルホルムアミド。

ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド等の非プロ
トン性極性溶媒が使用できる。なお第４級アンモニウム
ヒドロキサイドを触媒として用いた時には水又は水と前
記有機溶媒との混合物が溶媒として使用出来る。溶媒の
使用量は特に制限はないが、余り多量に用いると１反応
速度が低下するどハ　１つ　　　　１噂　〜　　ム　≠
５　ν＋　１１）　　鳴　１４　→マ　請Ｚ　計　／　
　　　４じ　偽都　朔ｔ　１噂　ψ　ｉｔしてもよい。

付加反応における実際の操作は、ｐ−フルオロフェノー
ル、アクリル酸エステル、塩基性触媒及び必要に応じて
溶媒を仕込み４０℃〜１８０℃好ましくは５０℃〜１４
０℃で攪拌を行えばよい。

急激な反応を抑えるため、所定温度でＰ−フルオロフェ
ノールを塩基性触媒を混合せしめておいてその中に溶媒
で希釈されたアクリル酸エステルを滴下していく方法、
又逆に、塩基性触媒とアクリル酸エステルを所定温度で
混合せしめておいてその中に融解又は溶媒に溶解したｐ
−フルオロフェノールを滴下していく方法等が適宜採用
される。

反応時間は、ガスクロマトグラフ等で、チェックして、
決定するのが好都合であるが通常は２〜２０時間反応を
行えば十分である。

なおｐ−フルオロフェノール及びアクリル酸エステルＩ
ｄ３−（４−フルオロフェノキシ）フロピオン酸エステ
ルとの間で平衡状態を形成するので前記したような範囲
でアクリル酸エステルの使用量を多くして反応終了後に
アクリル酸エステルを回収するのが好都合である。

以上の様にして、付加反応が終了したなら、残存スるｐ
−フルオロフェノールを力性アルカリ水溶液で抽出、除
去し１次いで過剰のアクリル酸エステル、溶媒を蒸留法
等により除去して５−（４−フルオロフェノキシ）フロ
ピオン酸エステルを得る。

加水分解： 前記のようにして得られた３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピオン酸エステルを水又は水と混和可能な有機
溶媒と水との混合溶媒中、アルカリ又は酸触媒の存在下
で加水分解する。

アルカリ触媒としては例えばカセイカリ、カセイソーダ
のような水酸化アルカリ又は炭駿ノーダ。

炭酸カリのような炭酸アルカリ塩が用いられ、その使用
量は好ましくは３−（４−フルオロフェノキシ）プロピ
オン酸エステル１モルに対シて１噌３倍モルである。加
水分解は水媒体中又はメタノール、エタノール等と水と
の混合溶媒中で１通常０〜５０℃の温度で５０分〜５時
間処理するというような条件で行われる。

なお加水分解の反応液中に後記するような相間移動触媒
を必要に応じて加えてもよい。加水分解後は反応液を中
和して目的物を結晶としてとり出す。

又酸触媒としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸。

リン酸等の鉱酸が用いられこれらのうち硫酸、塩酸の使
用が好ましい。その使用量は、３−（４−フルオロフェ
ノキシ）プロピオン酸エステルに対し０．３〜２０倍モ
ル好ましくは１〜１０倍モルである。又加水分解を行う
反応液中の鉱ば濃度は５〜６０重量％好ましくは８〜４
０重量％である。

なお加水分解においては酸触媒に加えて例えばテトラア
ルキルアンモニウムヒドロキサイド、ベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキサイドのような相間移動触媒等
を併用する事も可能である。

反応は通常水中で８０〜１１０℃の還流状態で行われる
が水と混和可能なメ″タノール、エタノールのようなア
ルコール類と水の混合溶媒中で行ったりオートクレーブ
を用い更に高温で反応を行う事も可能である。加水分解
反応の所要時間は反応条件によって異なりガスクロマト
グラフ又は液体クロマトグラフで反応状況を追跡して決
定するのが好都合であるが例えば２０％の硫酸又は塩酸
水溶液ｆ５−（４−フルオロフェノキシ）フロピオン酸
に対して１５倍用いて還流下に反応させた場合約８時間
で反応は完了する。加水分解反応終了後は冷却し、析出
する結晶を炉別するか、冷却後。

ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル、ジ
クロロメタン、パークレン等の水と混和しない有機溶媒
で抽出する。

得られた３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸
は「ツルビニル」を合成する上で十分な純度を有してい
るが所望なら再結晶法等によって精製することも可能で
ある。

本発明の方法は強い毒性をもつがためにその取扱いが面
倒なアクリロニトリルを用いないこと。

３−（４−フルオロフェノキシ）フロピオン酸エステル
の加水分解速度が３−（４−フルオロフェノキン）プロ
ピオニ）　ＩＪルのそれに比べて極めて速いこと及び５
−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸エステルの
加水分解収率が極めて高いこと等の特徴を有し工業的価
値の極めて大きい製法である。

実施例 本発明を実施例によって更に詳細に説明する。

実施例１ 四ロフラスコに、ｐ−フルオロフェノール５５１を仕込
み９０℃に昇温した。この温度で、ナトリウムメトキシ
ドを０．０９９添加し撹拌しつつ。

アクリル酸メチル６１２を５時間喪して滴下した。

滴下終了後更に、５時間９０〜９５℃で攪拌した。

（付加反応） 次いで反応混合物を冷却し、トルエン１００グを添加し
た。

ここに２０チのカ性ノーダ水溶液１００Ｌ？を加えて抽
出し未反応のｐ−フルオロフェノール＆除去した。有機
層よりトルエンを減圧で留去し３−（４−フルオロフェ
ノキシ）プロピオ／酸メチルを得た。（６ｏ、３ｆ）こ
のものは沸点２５７℃を示した。

３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオ／酸メチル６
０．５ｆを２５％硫酸水溶液６００１に加えて８時間還
流した。（加水分解）　次いで冷却しく１０℃）析出し
た結晶をＦ別し、乾燥後５１．２２の５−（４−フルオ
ロフェノキシ）プロピオン酸を得た。（融点８４〜６℃
　３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸メチル
エステルに対する収率９１・４％）（ＧＣ純度９８．０
チ）なお付加反応における未反応ｐ−フルオロフェノー
ルのアルカリ抽出液を中和しトルエンで抽出する事によ
り１＆９２のｐ−フルオロフェノールを回収した。（ｐ
−フルオロフェノールの転化率６４．３　％　） 実施例２ フラスコに、　ｐ−フルオロフェノール２０ｐ。

アクリル酸エチル１２０ｐ、ナトリウムエチラー）０．
５７ｒを仕込み８０℃に昇温しこの温度で。

２０時間撹拌した（付加反応）。ついで四−タリーエバ
ポレータで、残存するアクリル酸エチルを留去した後実
施例１と同様にしてｐ−フルオロフェノールをアルカリ
で抽出、除去し、３−（４−フルオロフェノキシ）フロ
ピオン酸エチル３０．７１を得た（沸点２６６℃）。こ
のものに２０％塩酸水溶液３５ｏｆを加え、１０時間加
熱還流した（加水分解）。次いで冷却し、塩化メチレン
７０２を加えて、目的物の３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピオン酸を抽出した。抽出液から塩化メチレン
を減圧留去したところ、２４．９９の３−（４−フルオ
ロフェノキシ）クロピオン酸が得うれた。ｐ−フルオロ
フェノールからの収率は７５．８チであった。

（融点は８３〜８５℃、ＧＣ純度９８チ）実施例５ 実施例２の付加反応において塩基性触媒としてＴｒｉｔ
ｏｎ　Ｂ　　（ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
キサイド）３ｄを用いた他は、実施例２と同様にしてｐ
−フルオロフェノールと、アクリル酸エチルの反応を実
施した。反応終了後ロータリーエバポレータで残存する
アクリル酸エチルを留去した後実施例１と同様にしてｐ
−フルオロフェノ”　ｔ　除去Ｌ　３　　（４−フルオ
ロ）フェノキシプロピオン酸エチルを得た。これに２５
−Ｈ２５ｏ４水溶液４００２を加え１２時間還流した。

次いで実施例２と同様な処理を行い収率７３．５％で３
−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸を得た。

融点は８２〜８４℃であった。（ＧＣ純度９７％）実施
例４ 塩基性触媒として、純度４６％の力性力Ｉ７１．Ｑ１を
粉砕して用いた他は、実施例１と同様にｐ　−フルオロ
フェノールとアクリル酸メチルの反応を実施して付加物
、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸メチル
を得た。これに２５チＨ２ＳＯ４水溶液６００ｄを加え
て、加水分解し１通算収率６０．２％で、５−（４−フ
ルオロフェノキシ）プロピオン酸をイＧた。融点は、８
２〜Ｂ４℃であった。

実施例５ 実施例１と同様に反応を行ってえた３−（４−フルオロ
フェノキシ）プロピオン酸メチル１１．５ｖ、１５％力
性ンーダ水浴液３２２を、＋ＧＯｇｅの三角フラスコに
取り、室温（２５℃）でマグネテツクスターラーにて強
く撹拌した。１時間後。

濃塩醒を加え液のｐＨ１に２とした。析出した白色の結
晶を炉別し、乾燥して、７．５６ｆの５−（４−フルオ
ロフェノキシ）プロピオン′＃Ｊｔｔ−得た。加水分解
反応の収率は７０・７％であった。ここで見られ九５−
（４−２ルオロフエノキシ）プロピオン酸の融点は、８
１〜８４℃であった。

発明の効果 強い毒性を有することから工業上の取扱いが面倒なアク
リルニトリルを使用することなく又短かい反応時間で高
純度の３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸を
製造することが出来るようになった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、塩基性触媒の存在下ｐ−フルオロフェノールにアク
   リル酸エステルを反応せしめて３−（４−フルオロフェ
   ノキシ）プロピオン酸エステルを得次いでアルカリ又は
   酸触媒の存在下で加水分解することを特徴とする５−（
   ４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸の製造法。