JPS62215559A

JPS62215559A - 新規な１−（５−クロロ−４−スルフアモイル−２−置換フエノキシ）−３−（ｎ−置換アミノ）−２−プロパノ−ル系化合物

Info

Publication number: JPS62215559A
Application number: JP61058982A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Shioiri; 塩入　孝之; Toyohiko Aoyama; 青山　豊彦; Masayuki Takamori; 孝森　昌幸
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-03-17
Filing date: 1986-03-17
Publication date: 1987-09-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なｌ−（５−クロロ−４−スルファモイル
−２−置換フェノキシ）−３−（Ｎ−置換アミノ）−２
−プロパツール系化合物に関するしのである。

β−アドレナリン遮断作用活性を何する化合物は、一般
にβ遮断薬と呼ばれ、臨床的には心臓疾患（不整脈、狭
心症）や高血圧症などの治療に用いられている。（山川
浩司、金岡祐−１岩沢義部、“メディシナルケミストリ
ー、“講談比、東京１９８４．１５１−１５４ページ）
。そしてその際利尿薬を併用することが多い。我々はこ
の点に着目し、一つの化合物でβ遮断作用と利尿作用を
併Ｕ・持つ新規のβ遮断薬の創製研究を行った。その結
果１−　（５−クロロ−４−スルファモイル−２＝置換
フエノキシ）　　３　　　（Ｎ−置換アミノ）−２−プ
ロパツール系の新規化合物が、β遮断作用と利尿作用を
併Ｕ′持つことを見出し、さらにそれらの筒便な製造方
法を見出し、本発明を完成した。

本発明の化合物は一般式（１）（式中Ｒはアルギル基、Ｘはアルキル基、スルファモイ
ル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、シアノ基、アルコキン基、アルコキシカルボ
ニルアミノ基、アセトアミドＪｌ（、アミノ基を示す）
で示される１−（５−クロロ−４−スルファモイル−２
−ｆｆｌｌフェノキシ）−３−（Ｎ−置換アミノ）−２
−ブ【ｌパノール系化合物（１）ならびに、その塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイ
ン酸塩である。

以下に（［）の化合物を例示する。

１−　（５−クロ【１−４−スルファモイル−２−メチ
ルフェノキン）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−２
−ブ【１パノール。

ｌ−（５−クロロ−４−スルファモイル−２−メチルフ
ェノキシ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）−２−ブ［
１パノール。

ｌ−（５−クロロ−２，４−ジスルファモイルフェノキ
シ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−プロパツ
ール。

ｌ−（５−クロロ−２，４−ジスルフγモイルフＪ、ノ
キン）−３〜　（Ｎ−１−ブチルアミノ）−２−プロパ
ツール１−　（２，５−ジクロロ−４−スルファモイルフェノ
キシ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−プロパ
ツール。

ｌ−（２，５−ジクロロ−４−スルファモイルフェノキ
シ）−３−（Ｎ−Ｌ−ブチルアミノ）−２−プロパツー
ル。

１−　（５−クロロ−４−スルファモイル−２−メトキ
シカルボニルフェノキシ）−３−（Ｎ−イソプロピルア
ミン）−２−プロパツール。

１−　（５−クロロ−４−スルファモイル−２−メトキ
シ力ルボニルフエノキシ）−３−（Ｎ−１−ブチルアミ
ノ）−２−プロパツール。

１−　（５−クロロ−４−スルファモイル−２−カルバ
モイルフェノキシ）−３−（Ｎ−イソブ（Ｉピルアミノ
）−２−プロパツール。

ｌ−（５−クロロ−４−スルファモイル−２−カルバモ
イルフェノキシ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）−２
−プロパツール。

■−（５−クロロ−４−スルファモイル−２−シアノフ
ェノキシ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−プ
ロパツール。

ｌ−（５−クロロ−４−スルファモイル−２−シアノフ
ェノキシ）−３−（Ｎ−Ｌ−ブチルアミノ）−２−プロ
パツール。

」二足化合物（１）の無機酸塩類、ｆ１機酸塩類は、そ
れぞれ無機酸、有機酸を直接（１）に作用さＵｏろこと
により容易に製造することができろ。

／ｋ　Ａｓｈ　　／　Ｉ　）＋、）　−如ｋｆ　（ｎ　
）（式中Ｘは前と同じ意味を表わす）で示されるフＪノ
ール類を原料として以下のようにして製造される。ずな
わら、まず（１１）に５〜１０倍モルのりｒＪロスルホ
ン酸を室温乃至１００℃で反応させ、得られたスルホニ
ルクロリド体を精製゛・）。

ることなく、ただちに塩化メチレン中アンモニアガスま
たは単に濃アンモニア水と反応さＵ・ることによりスル
ホンアミド体（■）（式中Ｘは１１ｔ１と同じ意味を表
イつす）とする。

次に（１）に対しテトラヒドロフランとへキザメヂルホ
スポルトリアミドの混液またはアセトンを溶媒として、
炭酸カリウムを用いてアリルハライドと反応させれば好
収率でＯ−アリル体（１’／）（式中Ｘは０７１と同じ
意味を表わツ′）が得られる。

また、式（ＩＹ）の化合物中Ｘがシアノ基の化合物は、
　（ＩＶ）のＸがカルバモイル基である化合物に、ピリ
ジン中ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは四塩化炭
素中トリフェニルホスフィンを作用させることにより得
ることがてきる。

（ＩＶ）を塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、あ
るいはアセトニトリル中度−クロロ過安息呑酸にて酸化
すれば対応するエポキシ体（Ｖ）（式中Ｘは前と同じ意
味を表わす）を高収率で得ることができる。

次に　（Ｖ）とエタノール中イソプロピルアミン、し−
ブチルアミンなど一級アルキルアミンを直接反応さＵ・
るか、もしくは−級アルキルアミンとトリエヂルアルミ
ニウムより得、られろアルミニウＪ２塩を反応さＵ・れ
ば、［１的の（１）が得られ、　（１）は塩酸塩として
単離できろ。

以下実施例により１税明ずろ。

実施例　！２−りａ　Ｃ７−４−ヒドロキン−５−置換ベンゼンス
ルホンアミド（［）の合成（一般合成法）り【１０スルホン化２０ｔｘＱの三頚フラスコにクロロスルホン酸２．１３
１１１２　（６，３倍モル、（ＩＩ）（Ｘｉ；、！水素
）に対しては１０倍モル）を入れ、水−食塩浴（０℃）
で冷却攪拌下フェノール誘導体（ＩＴ）　５　肩Ｍを少
しずつ約１０分間で加えた。その後室温まで昇温しく（
ＩＩ）（Ｘはカルバモイル基）に対しては８０℃まで界
ｌ！！　）さらに２〜２５時間攪拌を続けた。反応液を
水中にあけて過剰のクロロスルホン酸を壊した後、塩析
し、ベンゼンまたは酢酸エチルで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。

得られたスルホニルクロリド体を次のアミド化に使用。

スルホンアミド化（方法　Ａ）２００１１１２の口頚フラスコにスルホニルクロリド（
５ＪＩＭ）の塩化メチレン溶液５０〜ｌｏＯ＊Ｉ２を入
れ、ドライアイス−アセトン浴（約−３０℃）または氷
−食塩浴で冷却攪拌下、アンモニアガスを導入して飽和
さＵ・、さらに４０分から１時間攪拌した。反応溶媒を
留去後、希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。エ
タノール−ベンゼンまたはエタノールーヘキザンより再
結晶して精製した。

（方法　Ｂ）５０ｔｐ、Ｑのナスコルベンにスルホニルクロリド（５
ｉＭ）を入れ、濃アンモニア水（２８％）、　［ａＱ（
１６倍モル）を加え、９０℃で１時間攪拌した。

希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。以下
、方法へに準する。

男１　−　　９　１．−　　ＪＩ：ｈＤ６ＩＭ（ｍ　　
）（１’＆ｈ　叩ｈｉ　＆　ｌ”、　壬十実施例２７１−アリルオキシ−２−りＵ　（７−５−メチルベン
ゼンスルホンアミド（ＩＶ）（Ｘはメチル基）の合成。

１００　ｔａ　Ｑのナスコルベンに２−クロロ−４−ヒ
ト［Ｊキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｉｌ
ｌ）（ＸはメチルＪ１ｒ、）　４３３ｍｇ（２ｘＭ）　
、無水炭酸カリウム３０４ｉ１Ｆ　（１、１当量）、ア
セＩ・ン３０ｍＱを入れ、さらに臭化アリル２９０ｍｇ
（１、２当ｍ）を加え、７時間還流した。反応終了後、
炭酸カリウムをｆ″過し、溶媒留去した。希塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた
クリーム色結晶はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
　（溶媒；クロロポルノ・：エタノール＝３０：ｌ）で
精製した。

４−アリルオキソ−２−クロロ−５−置換ベンゼンスル
ホンアミド（ＩＶ）の合成。

（一般合成法）５０　ｔｐ　Ｑのナスコルベンに２−クロロ−４−ヒド
ロキシ−５−置換ベンゼンスルホンアミド　（［１）（
２ｔｉ　Ｍ）、ｆｌｉｔ水炭酸カリウム　（１，１当量
）、テトラヒドロフラン５ｍＱ、ヘキザメチルホスホル
トリアミド５ｍＱを入れた。さらに臭化アリル（１，３
〜１．５当量）を加え、６０〜７０℃で０．５〜３時間
攪拌した。反応終了後、炭酸カリウムをＩ過し、溶媒留
去した。酢酸エチルを加え、水で数回洗浄してヘキザメ
チルホスホルトリアミドを除き、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒留去した。得られた白色またはクリーム
色結晶はシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（溶媒
：ヘキザンー酢酸エチルまたはベンゼン−酢酸エチル）
で精製した。

２−アリルオキシ−４−クロロ−５−スルファモイルベ
ンゾニトリル（ＩＶ）　　（Ｘはンアノ基）の合成。

５０ｍＱのナスコルベンに２−アリルオキシ−４−クロ
ロ−５−スルファモイルベンズアミド２９１Ｍ９（ｌ肩
Ｍ）、ｐ−）ルエンスルホニルクＩ′Ｊリド３８１ｍｇ
（２当量）、ピリジン１ｏｘｆ２を入れ、約６０℃で２
４時間攪拌した。反応終了後、ピリジンを留去し、酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チル層を分離した。

さらに、Ｒ塩酸、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、
で乾燥後、溶媒留去した。得られたクリーノ・色結晶は
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチ
ル：ヘキサノ＝ｌ：ｌ）で精製し、（１’／）　（Ｘ　
ハシ７　／基）　２２４ｚｙ（８２，１％）を　得　ノ
こ　。

得られた化合物（ＩＶ）の物理恒数、収率を表３．４に
示す。

実施例３１−　（５−クロロ−４−スルファモイル−２−置換フ
ェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（Ｖ）の合成。

（一般合成法）５０ｉ１２のナスコルベンに２−クロ［ｌ−４−アリル
オキシ−５−置換ベンゼンスルホンアミド（Ｉ！／）　
　（ｌｘＭ）、肩−クロロ過安息香酸（８０％、２．４
当量）を入れ、溶媒（塩化メチレン、［，２−ジクロロ
エタン、またはアセトニトリル）１０〜２０峠を加え、
５〜７０時間加熱攪拌した。反応終了後、（Ｖ）（Ｘが
メチルまたはスルファモイル基）では塩化メチレンを加
え、池の　（Ｖ）では溶媒留去後酢酸エチルを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。

得られたクリーム色結品はシリカゲルカラムク【！マド
グラフィー　（溶媒はクロロホルム−エタノールまたは
ヘキザンー酢酸エチル）で精製しノこ。

生成物（）の物理恒数、収率を１表５．６に示４°。

（以下余白）実施例４１−　（５−クロロ−４−スルファモイル−２−置換フ
ェノキン）−３−（Ｎ−置換アミノ）−２−ブ【ｌパノ
ール（１）・塩酸塩の合成。

（一般合成法）方法　Ａ３ＱｘＱのナスコルベンに１−　（５−クロロ−４−ス
ルファモイル−２−置換フェノキシ−２゜３−エポキシ
プロパン（Ｖ）（ｌ　ｍＭ）を入れ、エタノールｌＯｍ
Ｑに溶解または懸濁さＵ゛た。これにイソプロピルアミ
ンまたはｔ−ブチルアミン（２当ｍ）を加え、還流した
。反応終了後、溶媒および渦剰のアミンを留去し、２０
％塩化水索−メタノールを加えて塩酸塩とした。いった
んメタノールを留去し、残留物にアセトンを加えて結晶
化させ、結晶をＩ過、エーテルで洗浄し、乾燥した。精
製は、エタノール−エーテルより再結晶ずろことにより
行った。

方法　Ｂ２０　ｔｘ　Ｑ、の二頭フラスコをアルゴン置換し、塩
化メチレン５　ｍＱ、イソプロピルアミン、またはｔ−
ブチルアミン　（１，５当ｈ１）を入れた。既往しなか
らトリエヂルアルミニウム（トルエン溶液、１５当＋；
１　）を少しずつ約１０分で滴下し、さらに室温で３０
分把拌してジエヂルアルミニウムアルキルアミドをシ１
１整した。一方、５ＱｘＱの二頭フラスコに１−　（５
−クロロ−４−スルファモイル−２−置換フェノキシ）
−２，３−エポキシプロパン（Ｖ）（１ｍＭ）を入れ、
アルゴン置換し、塩化メチレン１５峠を加えて懸濁させ
た。旧拌しながら、先に調整したジエチルアルミニラｌ
、アルキルアミドの塩化メチレン溶液を少しずつ約１０
分で滴下し、そのまま既往を続けた。反応終了後、５Ｍ
の塩化アンモニラ１１水溶液ＧｔｘＱ。

を５分で加えて反応を停止した。そのまま室温で１．５
時間攪拌した後、塩化メチレンと希塩酸を加え、塩酸塩
を分離した。結晶炭酸水素すトリウムを加えて中和し、
酢酸エチルで抽出しノこ。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留ノ：した。

１ｉｔＴ−ノ：：ｔＩｚへｌ−？Ｉｋ−Ｊ’７生成物（
１）・塩酸塩の物理恒数、収率を表７．８に示す。

（以下余白）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはアルキル基、Ｘはアルキル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アセトアミド基、アミノ基を示す）で示される１−（５−クロロ−４− スルファモイル−２−置換フェノキシ）− ３−（Ｎ−置換アミノ）−２−プロパノール系化合物
（２）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
酢酸塩、洒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩。