JPS6223576B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は獣医学的薬剤の持続的放出を与える装
置に関するものである。 反芻動物、特に牛及び羊は各種病状を治療及び
軽減するため獣医学的薬剤の定期的投与を必要と
する重要な動物の一群をなす。例えば、このよう
な動物を治療的にまたは予防的に駆虫剤で処理す
ることがしばしば望ましい。このような獣医学的
薬剤を動物に頻繁に繰返し投与することは高価で
あり、不便である。 英国特許第1318259号は持続性獣医学的薬剤処
方を瘤胃（rumen）に長期間滞留させ、従つて所
望の結果が得られる装置を多数記載している。こ
の瘤胃における長期間の滞留は装置が経口投与さ
れて瘤胃に届くよう比較的狭い第一の形状を有
し、次いで瘤胃の中で、これらが瘤胃から出て行
くのを妨害または防止できるよう装置が比較的広
い第二の形状をとるかまたはとるようにされる装
置によつて得られる。 この特許中に記載されたこのような装置の典型
的な例は牛における浮腫を制御するための洗浄剤
を含有するプラスチツク円筒状カプセル剤であ
る。カプセルは長さ10mm及び幅30mmであり（従つ
て、経口投与可能であり）、一端に沿つて丁番で
留められた２個の半円筒からなる。丁番はゴム製
であり偏らせてあるので２個の半円筒は瘤胃の中
ではじけ離れて瘤胃を通過したりまたは食道を通
つて吐出されるには広すぎるようになる。各半円
筒は長期間に亘り、瘤胃液によりゲルから滲出さ
れる所望の抗浮腫剤を含有するエチルセルロース
ゲルを含有している。丁番は瘤胃条件下で効果的
な薬剤の放出後、この半円筒から離れていき、か
くしてバラバラになつた装置の吐出を促進するよ
う構成されている。 この特許中に記載されたこのような装置の他の
例は所望の抗浮腫剤を含有するエチルセルロース
ゲルからなる「ドーナツ形」環である。この環体
を投与するためには、ゼラチンテープを用いて環
が細長い形状で歪められる。瘤胃内でこのゼラチ
ンテープは溶解し、環が弾性であるためその元の
形状に戻り、かくしてその吐出を防止または妨害
する。 本発明者らによる西独特許公開明細書第
2824288号において、水溶性薬剤の所望の持続的
放出は薬剤を水不溶性重合体に分散させることに
より得ることができ、このシートは投与できるに
充分な程狭く縮められ、しかも瘤胃内でこれが吐
出を防止するのに充分広くなる姿勢へと移ること
ができる大きさ及び組成を有している。これは特
に驚くべきことである。なぜならば英国特許第
1318259号中どこにもこの問題を解決するこの簡
単、安価、強力かつ容易に製造できる装置がいか
なる方法によつても示唆されていないからであ
る。実際、この特許中に開示された重合体の唯一
の関連した使用はその中に入れられて、プラスチ
ツク円筒状カプセルによつて投与された薬剤が瘤
胃を迂回できるようにする保護材料としてであつ
た。 本発明者らによる西独特許公開明細書第
2824288号中に開示された装置はその薬剤放出を
本質的に水不溶性の重合体マトリツクスからの水
溶性薬剤の滲出に頼つたものであつた。 本発明の目的の一つはその水溶液にかかわらず
任意の薬剤の瘤胃における持続的放出を与えるこ
とができる、簡単、安価、強力かつ製造容易な装
置を提供することである。 従つて、本発明は獣医薬剤を均一に分散させた
浸食可能な（erodable）エチレン−酢酸ビニル共
重合体の第一の弾性シートと水不溶性重合体の第
二の弾性支持体シートとからなる獣医薬剤を反芻
動物へ投与するための装置であり、前記第二のシ
ートは前記第一のシートと少くとも平面的に同一
の広がりを有し且つ該第一のシートと結合したも
のであり、そして前記装置は経口投与を可能にす
る巻取られた（rolled−up）形状に強制的収縮が
可能であり且つ瘤胃内中で該収縮が除かれた時広
げられた形状を引き続いてとることができるよう
な大きさ及び構造のものであることを特徴とする
装置を提供するものである。 好適な薬剤の例には水溶性駆虫剤、例えばモラ
ンテル、ピランテル、テトラミゾール、ラバミゾ
ール、ブタミゾール、ニトラミゾール及びジエチ
ルカルバマジン及びその塩及びニトロキシニルの
塩（例えばＮ−エチルグルカミン塩）が含まれ、
より好適にはモランテル、ピランテル、テトラミ
ゾール、レバミゾールまたはそれらの塩、例えば
塩酸塩である。ピペラジン及びその塩もまた使用
できる。水溶性駆虫剤の好ましい例にはモランテ
ル及びその塩、例えば有機酸との塩（例、クエン
酸塩及び酒石酸塩）及びレバミゾールまたはその
塩、例えば塩酸塩がある。上記水溶性駆虫剤の難
溶性塩もまた使用できるが、特にパモエートが用
いられる。 水溶性または難溶性の駆虫剤も使用できる。こ
れらには好適にはアルベンダゾール、フエンベン
ダゾール、オクスフエンダゾール、オキシベンダ
ゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、
チアベンダゾール、フエバンテル、チオフアナー
ト、ジアンフエネチド、フルアニド、フルベンダ
ゾール及びメベンダゾールが含まれる。 同じく好適に西独特許公開明細書第2836690号
及び英国特許出願第23071／78号（これらの特許
出願の開示内容は実質的に同等である）中に記載
された任意の駆虫剤、例えば式 で表わされる１−〔２−（４−クロルベンジリデン
アミノ）−５−ｎ−プロピルチオフエニル〕−３−
メトキシカルボニル−ｓ−メチルイソチオ尿素も
使用できる。 特に好適には本装置に用いる駆虫剤は39℃で10
％以下の水溶解性を有する。 他に好適な薬剤には殺虫剤、メタン阻害剤、コ
クシジウム制菌剤、ビタミン剤、ミネラル補充剤
（例えば、銅、セレン、コバルトまたはマグネシ
ウム）、生長促進剤及びトリパノソーマ病、バビ
シア症及びこれらに関連した疫病を制御するのに
有用な薬剤が含まれる。 好適には、薬剤はシートの５〜50重量％、より
好適には15〜40重量％を占める。 シートは瘤胃内で浸食される任意の薬学的に適
当な材料から製造することができる。この浸食は
瘤胃内の物理的、化学的及び／または生物学的因
子、例えば瘤胃内の連続的振動及び瘤胃液中の酵
母等との接触により起こされる。そして、このシ
ートの浸食によりその中に均一に分散された薬剤
の所望の持続的放出が与えられるのである。 好ましくは、シートは瘤胃内で６〜12週間で実
質的に完全に浸食されてしまい、かくして装置の
全薬剤仕込分がこの期間に放出されることを確実
にする。 浸食可能なシートの正確な性質は本質的に重要
ではないが、好適な材料は、既にこのような材料
のこの用途が見出されているので、当業者はその
一般常識からまたは簡単な実験により容易に決定
できる。しかしながら、本発明者らはシートが重
合体からなることが応々にして都合が良いことを
見出した。このような場合、重合体は浸食可能な
重合体でよく、そのような場合、シートは単に重
合体から構成してもよく、あるいは必要な浸食性
をシートに付加するための生分解性物質を含有す
る不活性重合体であつてもよい。あるいは特定の
浸食可能な重合体の浸食特性をその中に生分解性
物質を入れることにより変えてもよい。 本発明者らは好適な浸食可能なシートはエチレ
ン／酢酸ビニル共重合体から製造できることを見
出した。通常、このような共重合体は40〜70％、
好ましくは60％の酢酸ビニルを含有する。使用で
きるこの性質を有する特定の共重合体の例にはエ
チレン／酢酸ビニル共重合体等級EY902、
EY903、EY904、EY906及びEY907であり、これ
らは各々41％、45％、52％、55％及び60％の酢酸
ビニルを含有しており、これら共重合体はU.S.I.
Europe N.V.P.O.Box529、Ｂ−2000 Antwerp、
Belgiumから入手できる。 本発明に用いるのに好ましいこのような共重合
体にはEY904等級共重合体が含まれると考えられ
る。 使用できる他の重合体にはポリウレタン類及び
ポリ塩化ビニルが含まれる。 重合体シートの浸食性はその中に生分解性物
質、例えば麦、とうもろこしまたはバレイシヨ澱
粉のような澱粉、乳糖のような二糖類及び小麦
粉、メチルセルロース、エチルセルロース及びカ
ルボキシメチルセルロースのようなセルロース類
及びゼラチンのような蛋白質を配合することによ
り好適に変化させる、すなわち与えることができ
る。 これら生分解性添加剤が存在するときはこれら
はシートの10〜50重量％、より好適には20〜40重
量％を占める。 一般にエチレン／酢酸ビニル共重合体の場合、
生分解性物質の存在は得られたシートが浸食性で
あることを確実にするのに好ましい。しかしなが
ら、本発明者らは特にEY904等級の共重合体が何
の添加物も存在させずに充分浸食されることを見
出した。勿論、この場合所望ならば浸食速度を変
化させるためにその中にこのような添加物を含有
させることができる。 本発明の装置は経口投与可能な第一形態へ強制
的に縮まされ、かつ瘤胃内で装置をそこに滞留さ
せる第二形態をとることができなければならな
い。 経口投与ができるため装置に必要な強制的収縮
は動物自身ののどによつて装置に与えることがで
きる。しかしながら、投与目的のために装置をこ
の姿勢に保つためある種の強制的収縮手段を装置
に組合せるのが通常好ましい。強制的収縮手段は
シートが本発明の方法によつて一旦瘤胃に入つた
ら開くことができるように瘤胃環境下で速かに除
去できるよう選択される。この強制的手段は投与
のためこの強制的収縮姿勢に装置を保持できるが
瘤胃環境下で容易に溶解、破壊、破裂または他の
方法で除去される任意の要素であつてよい。好適
な強制的収縮手段の例には糸、ゼラチンテープ、
水溶性接着剤を裏面につけた糸細片及び水溶性紙
が含まれる。 装置は巻取られることによりその強制的収縮形
状に形成される。 この縮まされた装置はその外観を改善するため
プラスチツク、ゼラチンまたは類似物質の、投与
を容易にするための、かつ装置の貯蔵安定性を高
めるための水溶性包袋で被覆することができる。
勿論、所望ならば、この被覆はそれ自身必要な強
制的収縮を与えてもよい。 装置が瘤胃内で必要な第二の形態をとる能力は
（勿論、瘤胃の連続的振動により助けられて）シ
ートを開くことができるシート自体の弾性によつ
て簡単に与えられることができるが、シートは開
かれたときに、瘤胃からの装置の排出を防ぐため
充分大きな断面積を有していなければならない。 しかしながら、シートのこのような実質的部分
が装置の有効寿命中に浸食されるのが望ましい場
合があり、この浸食がその実質的な寸法の縮少に
より装置の早期排出を起しうることが理解されよ
う。従つてこのような情況下では装置がその第一
形態から第二形態に転換する（そして、この第二
形態をその有効寿命中保つ）能力はシートに結合
させたまたはそれを包囲し結合する弾性支持体
（弾性支持部材）シートにより与えることができ
る。 この支持部材は浸食可能なシートの片面または
両面に融着させた弾性水不溶性重合体からなるシ
ートであると都合良く、この場合、低含量の、例
えば５〜30％、より好ましくは20％の酢酸ビニル
を含有するエチレン−酢酸ビニル共重合体である
と好適である。このような用途に特に適した共重
合体はエチレン−酢酸ビニル共重合体等級UE631
であると考えられ、これは20％の酢酸ビニルを含
有しておりU.S.I.Europe N.V.から入手できる。 あるいは、支持部材は低密度ポリエチレン、ポ
リプロピレン及びポリアミドのようなプラスチツ
ク材料の網状物または繊維であり、浸食可能なシ
ート中に埋められるか、または融着される。 非常に好ましい実施態様において、支持部材は
浸食可能なシートを入れた有孔、弾性包袋または
袋からなる形をとりうる。この包袋または袋は浸
食可能なシートをゆるく保持するプラスチツクス
網状材料から構成することができる。 この装置のシートが非常に浸食可能であるとき
は、好適には支持体はシートを構造的に支えるも
のが選択されることが理解されよう。 特定の重合体のように、装置のシート中に用い
るのが好ましいであろう材料のある種のものは多
少粘着性であろう。このような場合には、シート
が瘤胃内にあるとき完全に広げられるようシート
に水溶性被覆を与えるのが有利であろう。好適な
被覆材料の例にはライスペーパーまたは他の水溶
性紙が含まれる。あるいは、装置に水吸収性シー
トを挿入してもよい。 装置の構成部分の大きさは装置が投与に充分な
程小さく縮められ、そして瘤胃内では排出を防ぐ
のに充分大きいようなものでなければならない。
本発明者らは羊の場合この浸食可能なシートは好
適には１〜３mmの厚さ及び５〜８cmの長さ及び３
〜５cmの幅を有することを見出した。同様に、牛
の場合はシートの好適な寸法は各々２〜４mm、７
〜10cm及び４〜７cmである。 好適には支持部材が存在するときは、これは同
等の寸法を有する。例えば、融着シート支持部材
が用いられると、これは、好ましくは0.5〜1.5mm
の厚さを有し、これが融着する浸食可能なシート
は好適には0.5〜2.0mmの厚さを有する。 装置に含有される薬剤の量は勿論、用いた特定
の薬剤、動物のタイプ、及び必要な放出期間によ
つて異なる。例えば、パルベンダゾールの場合、
約12週間に亘り有効な薬剤放出を与えるには羊用
装置は0.5〜2.0ｇを含有し、牛用装置は２〜５ｇ
を含有するであろう。 装置は好適には羊には約５〜10ｇ、そして牛に
は約６〜20ｇの重量であろう。 本発明はまた、反芻動物に本発明装置を経口投
与することからなるこの動物における障害を治療
する方法も提供する。 本発明装置は瘤胃内で薬剤の持続的放出を与
え、かくして疫病の制御または予防を行なうのに
必要な投薬回数を減らすことができることが見出
された。 本発明はまた、薬剤を浸食可能なシート全体に
均一に分散させることからなる本発明装置の製造
方法も提供する。 本法が実施される正確な方法はシート材料の性
質により異なる。 シート材料が重合体であるとき、この方法は予
め形成した重合体を軟化させ、その中に薬剤を配
合することにより行なうのが応々にして適してい
る。例えば、この方法は重合体の細片をロールミ
ルに通すことにより好適に行なわれ、このミルは
重合体を軟化させるには充分高いが薬剤を分散さ
せるには充分ではない温度に加熱される。次いで
薬剤が一様にミルのニツプに添加され、そして必
要な組成が得られるまで重合体細片は循環され
る。 必要ないかなる生分解性物質も薬剤添加前、後
または同時に重合体に添加できる。 次いで細片は所望寸法のシートへと、好適には
裁断によりシート状に形成される。必要ならば、
これを先ず所望の厚さまで、例えば２枚の磨いた
鋼板間で熱間圧縮できる。 支持部材を用いる場合は、これは支持体の性質
に応じた方法で装置内に組込まれる。例えば支持
体が重合体であるときには、これは単に浸食可能
なシートに対して所望位置に融着させるだけでよ
い。支持部材が弾性袋または包袋であるときは、
その端を、浸食可能なシートの周囲で封じること
によりシートを完全に封入できる。 本発明は色々な方法で行なうことができ、好ま
しい実施態様２種を添付図面により以下に説明す
る。 第１図は非浸食性シートに結合させた浸食可能
なシートを有する装置の斜視図である。 第２図は投与形態をした第１図の装置の斜視図
である。 第３図はプラスチツクス網状包袋に入れた浸食
可能なシートを有する装置の斜視図である。 第１図の装置はとうもろこし澱粉を配合したエ
チレン−酢酸ビニル共重合体（E.V.A.）等級
EY907からなる浸食可能なシート１を有してい
る。シート１はまたその中全体に均一に分散させ
たパルベンダゾールを含有しており、このパルベ
ンダゾールは装置の20重量％を占め、EVAは45
重量％を占め、とうもろこし澱粉は35重量％を占
める。シート１はほぼ厚さ２mm、幅４cm、そして
長さ６cmである。 シート１は熱融着により不活性エチレン−酢酸
ビニル共重合体等級U.E.631からなるシート２と
面同志で結合されている。このシート２はほぼ厚
さ１mm、幅５cm、そして長さ５cmである。 第２図は羊に経口投与できるよう第一形態に縮
められた第１図の装置を示し、この第一形態はこ
の装置を巻上げ、水溶性接着剤を貼付した２枚の
紙片３で２枚の重合体シートの弾性を妨げるよう
この姿勢に強制的に縮めることにより簡単に形成
される。 羊に経口投与を行なつた後、紙片３は粘着性で
なくなり、装置は（第２図に示したように）その
第一形態から広がつて、重合体の弾性の下、羊の
瘤胃内で見られる振動の助けにより（第１図に示
したように）実質的に平坦な第二の形態をとり、
かくして装置は瘤胃内に滞留する。 第３図の装置は予めメチルセルロースを配合し
たエチレン／酢酸ビニル共重合体（EVA）等級
EY904からなる浸食可能なシート１０を有する。
シート１０はまた全体に均一に分散されたパルベ
ンダゾールを含有している。シート１０の組成百
分率は20〜60％のEVA、20〜50％のパルベンダ
ゾール及び20〜40％のメチルセルロースである。
ゼラチン、澱粉またはアルギン酸ナトリウムが生
分解性充填剤としてメチルセルロースの代りに使
用してもよい。EVAの他の等級、例えば
EY902、EY903及びEY906もまた使用できる。シ
ート１０はほぼ厚さ0.15mm、幅４cmそして長さ６
cmであり、ほぼ幅４cm、長さ７cmのプラスチツク
ス網状包袋１１中に収められている。網状包袋１
１はその端をこの網状物に熱融着させたポリセン
片１２により封じられている。 第３図の装置は羊に経口投与するために第２図
に示したものと同様の形状に巻上げことができ、
これは瘤胃内でその平坦な形状へと開かれる。 この網状包袋は瘤胃液が制御された方法でシー
ト１０を徐々に浸食できるようにし、かつ余りに
も早い段階で瘤胃から排泄されてしまうかもしれ
ないより小さな片へのシート１０の早期分解の防
止を助ける。 以下、実施例により、本発明の特徴を更に説明
する。 実施例 １ 以下の方法を用いて20ｇのパルベンダゾール、
60ｇのエチレン／酢酸ビニル共重合体（EVA）
等級EY907及び20ｇのとうもろこし澱粉を含有す
るシートを製造した。 EVAを25cm×７cmの２本ロールミル上で溶融
させ、これが滑かな練生地として流動しはじめた
ら、とうもろこし澱粉、次いでパルベンダゾール
を一様にニツプに添加した。練生地を数回切断
し、裏返すことにより均一性を確実にした。機械
を100℃の温度まで油加熱した。この温度は樹脂
を溶融するには充分であるが、ロールに付着した
配合物または薬剤が分解する程高くはない。 この100ｇの混合物から、ミルからの粗練生地
として50ｇずつ２個とり、これらを鋼鉄製ワク
（内のり15.5×10.5cm）内かつ磨いた鋼板に挾ん
で２分間280Kg／cm²の圧力及び100℃の温度で熱間
圧縮することにより厚さ２mmのシートにした。共
重合体がプレスから容易に離型されるように
Melinexポリエステス箔を面材として用いた。 これらのシートから６×４cmの長方形として試
料を切り取つた。 実施例 ２ 第１表に示した組成を有する浸食可能なシート
（寸法６×４×0.2cm）を実施例１の方法により製
造し、寸法７×５×0.1cmの純粋なEVA（等級
UE631）のシートの片面に熱融着させた。各装置
の試料を６頭の羊に経口投与した。投薬後１、３
及び６週間後各２匹ずつ殺した。 回収した装置を洗浄し、37℃で乾燥し、次いで
秤量した。３枚の円板（直径13mm）を回収した各
装置から取り、以下の方法で処理した。 各円板を秤量し、小さな片に切断し、既知容積
（50ml）の２％酸（HCl）アルコール中で７日間
34℃で放置した。 これらの円板から放出された薬剤をPerkin
Elmer分光光度計（Model137UV）を用いて289
Å及び304Åにおける吸光の読みの差をとり、標
準薬剤溶液を用いた検量線と比べることにより分
析した。 下表に示した結果は異なる時間間隔で羊から回
収した多数の装置からのパルベンダゾール損失率
（処理前後の値を用いたもの）を示している。 この結果は野外条件下で少なくとも６週間活性
薬剤の連続放出が得られることを示している。

【表】 実施例 ３ 下記の第２表に示した組成物を有する浸食可能
なシート１０を、実施例１と同様な方法で、但
し、とうもろこし澱粉の代りにメチルセルロース
を、そして等級907の代りにEVA等級904を用い
て、製造した。低密度ポリセン網状物「Netlon」
（商標）で寸法約３mm×３mmの孔を有するものか
らプラスチツクス網状包袋を製造した。この材料
の正方形のもの（寸法27cm×27cm）を鋼板に挾ん
で通常の電気プレスで100℃で20トンの圧力下２
分間プレスした。プレス後、網状物は厚さが0.35
〜0.4mmであり、直径約２mmの孔を有していた。
各浸食可能なシート１０を寸法７cm×４cmのプレ
スした網状物のシート２枚の間に挾み、この２枚
の網状物シートの端を電気溶封機で封じた。この
溶封を強化するために網状物の２端間にポリエチ
レン片を熱融着させた。 シート１０を入れたプラスチツクス網状包袋１
１を巻上げ、第２図に示したように紙片３で固定
し、羊に経口投与した。包袋は投薬後１及び３週
間後に回収し、実施例２と同様な方法で第２表に
示したパルベンダゾール損失率（％）を得た。第
２表の結果は野外条件下で少なくとも３週間活性
薬剤の連続放出が得られることを示している。

【表】

【表】 【図面の簡単な説明】

第１図は非浸食性シートに結合させた浸食可能
なシートを有する装置の斜視である。第２図は投
与形態をした第１図の装置の斜視図である。第３
図はプラスチツクス網状包袋に入れた浸食可能な
シートを有する装置の斜視図である。 １……浸食可能なシート、２……支持体シー
ト、３……紙片、１０……浸食可能なシート、１
１……網状包袋、１２……ポリエン片。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 獣医薬剤を均一に分散させた浸食可能なエチ
   レン−酢酸ビニル共重合体の第一の弾性シートと
   水不溶性重合体の第二の弾性支持体シートとから
   なる獣医薬剤を反芻動物へ投与するための装置で
   あり、前記第二のシートは前記第一のシートと少
   くとも平面的に同一の広がりを有し且つ該第一の
   シートと結合したものであり、そして前記装置は
   経口投与を可能にする巻取られた形状に強制的収
   縮が可能であり且つ瘤胃内中で該収縮が除かれた
   時広げられた形状を引き続いてとることができる
   ような大きさ及び構造のものであることを特徴と
   する装置。 ２ 獣医薬剤が駆虫剤である特許請求の範囲第１
   項記載の装置。 ３ 薬剤がシートの15〜40重量％を占める特許請
   求の範囲第１項記載の装置。 ４ 支持体が浸食可能なシートを入れた有孔、弾
   性包袋または袋である特許請求の範囲第１項記載
   の装置。 ５ 袋または包袋がプラスチツクス網状材料から
   構成されている特許請求の範囲第４項記載の装
   置。