JPS6223725B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6223725B2 JPS6223725B2 JP13768678A JP13768678A JPS6223725B2 JP S6223725 B2 JPS6223725 B2 JP S6223725B2 JP 13768678 A JP13768678 A JP 13768678A JP 13768678 A JP13768678 A JP 13768678A JP S6223725 B2 JPS6223725 B2 JP S6223725B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorouracil
- anticancer
- compound
- thymidine
- fluorouracils
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は制癌効果増強剤に関する。
癌化学療法に関する研究は従来より広範囲な分
野において行なわれているが、核酸代謝制御をね
らいとする癌の化学療法は1940年代後半より始ま
り、核酸代謝抑制剤として先ず６―メルカプトプ
リンが合成され、次いで５―フルオロウラシルが
見い出された。 ５―フルオロウラシルは1957年ダシンスキーに
よつて合成され、ハイデルベルガーらによりその
制癌活性が見い出されて以来、広い制癌スペクト
ルをもち、特に腺癌に優れた効果をもつことから
現在臨床で最も広く用いられている制癌剤の１つ
である。５―フルオロウラシルは核酸関連代謝拮
抗物質の代表的な化合物であることから、これを
基本骨格とする化合物の研究開発は現在もなお活
発に行なわれており、最近では２、３の優れた化
合物の報告がなされている。例えば、ソ連で開発
された１―（２―テトラヒドロフリル）―５―フ
ルオロウラシルは、いわゆる５―フルオロウラシ
ルのマスクドタイプ（masked type）であり、
生体内で徐々に５―フルオロウラシルに変換する
ため、５―フルオロウラシルを投与した場合に見
られるような直接的な毒性がほとんどなく、経口
投与が可能な制癌剤として、我国においてその治
療方法が確立された。しかしながら、その反面、
効果は５―フルオロウラシルよりも若干劣るとい
われており、制癌効果と副作用のバランスの上
で、さらに優れた５―フルオロウラシル誘導体の
開発が望まれている。 １―（２―テトラヒドロフリル）―５―フルオ
ロウラシルは前記のように直接的副作用、例えば
経口投与した場合の消化器系への影響が軽減され
た点でその存在意義は大であるが、残された問題
としてはいかにして制癌効果を高めるかにあろう
と思われる。一般に５―フルオロウラシルを基本
骨格とする誘導体は、生体内で５―フルオロウラ
シルに変換することによりその制癌効果が発現さ
れるといわれているが、これが充分な効果を発揮
し得ない現由の１つは変換された５―フルオロウ
ラシルが、さらに分解、不活性化されてしまうた
めにあると考えられる。ちなみに５―フルオロウ
ラシルを静脈内投与した場合の血中半減期は約15
〜20分といわれている。一方下山らによれば５―
フルオロウラシルのような代謝拮抗物質の効果発
現の作用機序である殺細胞様式は、時間依存性で
あり、癌組織の一定レベルの濃度を長時間持続す
るのが望ましいとされている。このような点か
ら、５―フルオロウラシル類の制癌効果を高める
には生体内で変換された５―フルオロウラシルの
分解、不活性化を減ずる必要があり、望ましくは
この現象が正常組織よりも癌組織においてより特
異的なものであれば好ましいと考えられる。以上
の観点より、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、
５―フルオロウラシル類にウラシルを配合するこ
とにより所期の目的が達成され得ることを見い出
し先に特許出願した。 本発明者らは前記発明に引続き、５―フルオロ
ウラシル類の制癌効果を高めた制癌剤を得るべく
更に研究を重ねた結果、５―フルオロウラシル類
に対してチミジンが制癌効果増強作用を有するこ
とを見い出し、本発明を完成するに至つた。 即ち本発明は、チミジンを有効成分として含有
し、５―フルオロウラシル類の有する制癌効果を
増強させることを特徴とする制癌効果増強剤に係
る。 本発明で５―フルオロウラシル類としては、一
般式 〔式中R1及びR2は同一又は相異なつて水素原
子、アルコキシメチル基、テトラヒドロフリル基
又はアルキルカルバモイル基を示す〕 で表わされる５―フルオロウラシル類を挙げるこ
とができる。 本発明に依れば、チミジン自体には制癌効果は
ほとんど認められないが、これと５―フルオロウ
ラシル類とを併用することによつて制癌効果が著
しく増大し、治療係数も著しく増大する。 本発明で使用される５―フルオロウラシル類は
上記一般式(1)で表わされる化合物であり、これら
の式で表わされる化合物を広く使用し得る。ここ
で一般式(1)のR1及びR2において、アルコキシメ
チル基のアルコキシ基としては炭素数１〜６のも
のを、またアルキルカルバモイル基のアルキル基
としては炭素数１〜８のものを使用できる。具体
的には、エトキシメチル、ブトキシメチル、ヘキ
シルオキシメチル、エチルカルバモイル、ブチル
カルバモイル、ｎ―オクチルカルバモイル等の基
を挙げることができる。 一般式（）で表わされる化合物のうち代表的
なものを以下に掲げる Γ ５―フルオロウラシル（化合物１） Γ １―（２―テトラヒドロフリル）―５―フル
オロウラシル（化合物２） Γ １，３―ビス（２―テトラヒドロフリル）―
５―フルオロウラシル（化合物３） Γ １―ｎ―ヘキシルカルバモイル―５―フルオ
ロウラシル（化合物４） Γ １―エトキシメチル―５―フルオロウラシル
（化合物５） Γ ３―（２―テトラヒドロフリル）―５―フル
オロウラシル（化合物６） またこれら一般式で表わされる化合物以外の化
合物でも５―フルオロウラシル誘導体であれば生
体内で５―フルオロウラシルに変換され、チミジ
ンと併用することにより制癌効果が増強されるも
のと考えられる。 一般式（）で表わされる化合物はいずれも公
知の化合物であり、これらは公知の方法に従つて
あるいは公知の方法に準じて製造される。例えば
化合物１は特公昭36―3873号に、化合物２は特公
昭49―10510号に、化合物３は特開昭50―50384号
に、化合物４は特開昭50―14836号に、化合物５
は特開昭50―37787号に、化合物６は特開昭52―
51373号に記載されている。 本発明の制癌効果増強剤において５―フルオロ
ウラシル類とチミジンとの使用割合は通常前者の
１モルに対して後者を0.5モル以上使用するのが
良い。該使用割合は５―フルオロウラシル類の種
類に応じて異なり一概には言えないが、一般には
前者１モルに対して後者を100モルまで使用する
こともできる。また前者１モルに対して後者を50
モル以下、更には20モル以下使用すれば良い場合
もある。本発明では５―フルオロウラシル類とチ
ミジンとをそれぞれ別個に投与することもできる
が、両者を予め配合しておきこれらを配合剤とし
て投与するのが好ましい。本発明に係る制癌効果
増強剤又はその配合剤である制癌済の投与単位形
態としては各種の形態を治療目的に応じて選択で
き、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口用剤等を挙げること
ができる。斯かる投与単位形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものが使
用され、この分野で慣用されている手段に従つて
製造される。斯かる種々の投与単位形態中に配合
されるべき５―フルオロウラシル類の量は５―フ
ルオロウラシル類の種類及びチミジンの使用割合
に応じて異なり特に限定することはできないが、
一般に経口剤では10〜200mg、注射剤では50〜
1000mg、坐剤では250〜1000mgが望ましい。また
１日当りの投与量も５―フルオロウラシル類の種
類及びチミジンの使用割合に応じて異なり特に限
定することはできないが、実際の臨床用量及び基
礎的効力実験から推定される臨床用量は１日当
り、５―フルオロウラシル類として一般的には経
口剤では20〜1200mg、注射剤では50〜2000mg、坐
剤では250〜2000mgであるのが望ましい。 次に本発明制癌効果増強剤の配合剤である制癌
剤の代表的な処方例を掲げる。 処方例 １ 化合物２ 100mg チミジン 100mg 乳糖 70mg 結晶セルロース 27mgステアリン酸マグネシウマム ３mg １カプセル当り 300mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ２ 化合物３ 50mg チミジン 150mg 結晶セルロース 35mg ステアリン酸マグネシウム ２mg タルク ３mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １錠当り 250mg 上記配合割合で錠剤を調製する。 処方例 ３ 化合物４ 100mg チミジン 500mg 乳糖 330mg コーンスターチ 40mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 30mg １包当り 1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ４ 化合物１ 100mg チミジン 200mg トリスアミノメタン 170mg注射用蒸留水 適量 １アンプル当り ５ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 処方例 ５ 化合物６ 500mg チミジン 350mgウイテプゾールＷ―35 1150mg １個当り 2000mg 上記配合割合で坐剤を調製する。 次に本発明制癌効果増強剤の配合剤である制癌
剤のマウスにおける急性毒性、制癌効果及び治療
係数を示す。 (1) 急性毒性試験 体重22±１ｇのICR系雄性マウスを１群５匹と
して実験に使用した。使用薬剤は下記第１表に示
す割合で５―フルオロウラシル類とチミジンとを
配合し、５％アラビアゴム溶液にて懸濁し、経口
ゾンデにて強制的に投与した。投与量は１ml／
100ｇとなるように調製した。試験開始より３週
間にわたつて一般中毒症状、体重および死亡の有
無を連日観察した。LD50値の算出は３週間後に
Up and Down法により行なつた。その結果は第
１表の通りであり、その値は５―フルオロウラシ
ル類の量（mg／Kg）で表わした。 (2) 制癌試験 ザルコーマ180癌細胞２×106個をICR系雄性マ
ウス（１群６匹）の背部皮下に接種した。癌細胞
接種24時間後から下記第１表に示す割合で５―フ
ルオロウラシル類とチミジンとを配合したものを
５％アラビアゴム溶液に懸濁し、１日１回連続７
日間経口投与した。投与量は各薬剤とも4doseを
設け、１ml／100ｇとなるように調製した。癌細
胞接種後10日目に癌を摘出し、その重量を測定し
て薬剤投与群（Ｔ）と対照群(C)との平均癌重量比
（Ｔ／Ｃ）を求め、投与量と効果（Ｔ／Ｃ）の用
量―反応曲線から50％癌抑制を示す用量
（ED50）を求めた。その結果は第１表の通りであ
り、その値は５―フルオロウラシル類の量（mg／
Kg）で表わした。 (3) 治療係数 前記試験で得られた薬剤処置群のLD50値と
ED50値の比（LD50／ED50）をもつて治療係数とし
た。結果を第１表に示す。
野において行なわれているが、核酸代謝制御をね
らいとする癌の化学療法は1940年代後半より始ま
り、核酸代謝抑制剤として先ず６―メルカプトプ
リンが合成され、次いで５―フルオロウラシルが
見い出された。 ５―フルオロウラシルは1957年ダシンスキーに
よつて合成され、ハイデルベルガーらによりその
制癌活性が見い出されて以来、広い制癌スペクト
ルをもち、特に腺癌に優れた効果をもつことから
現在臨床で最も広く用いられている制癌剤の１つ
である。５―フルオロウラシルは核酸関連代謝拮
抗物質の代表的な化合物であることから、これを
基本骨格とする化合物の研究開発は現在もなお活
発に行なわれており、最近では２、３の優れた化
合物の報告がなされている。例えば、ソ連で開発
された１―（２―テトラヒドロフリル）―５―フ
ルオロウラシルは、いわゆる５―フルオロウラシ
ルのマスクドタイプ（masked type）であり、
生体内で徐々に５―フルオロウラシルに変換する
ため、５―フルオロウラシルを投与した場合に見
られるような直接的な毒性がほとんどなく、経口
投与が可能な制癌剤として、我国においてその治
療方法が確立された。しかしながら、その反面、
効果は５―フルオロウラシルよりも若干劣るとい
われており、制癌効果と副作用のバランスの上
で、さらに優れた５―フルオロウラシル誘導体の
開発が望まれている。 １―（２―テトラヒドロフリル）―５―フルオ
ロウラシルは前記のように直接的副作用、例えば
経口投与した場合の消化器系への影響が軽減され
た点でその存在意義は大であるが、残された問題
としてはいかにして制癌効果を高めるかにあろう
と思われる。一般に５―フルオロウラシルを基本
骨格とする誘導体は、生体内で５―フルオロウラ
シルに変換することによりその制癌効果が発現さ
れるといわれているが、これが充分な効果を発揮
し得ない現由の１つは変換された５―フルオロウ
ラシルが、さらに分解、不活性化されてしまうた
めにあると考えられる。ちなみに５―フルオロウ
ラシルを静脈内投与した場合の血中半減期は約15
〜20分といわれている。一方下山らによれば５―
フルオロウラシルのような代謝拮抗物質の効果発
現の作用機序である殺細胞様式は、時間依存性で
あり、癌組織の一定レベルの濃度を長時間持続す
るのが望ましいとされている。このような点か
ら、５―フルオロウラシル類の制癌効果を高める
には生体内で変換された５―フルオロウラシルの
分解、不活性化を減ずる必要があり、望ましくは
この現象が正常組織よりも癌組織においてより特
異的なものであれば好ましいと考えられる。以上
の観点より、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、
５―フルオロウラシル類にウラシルを配合するこ
とにより所期の目的が達成され得ることを見い出
し先に特許出願した。 本発明者らは前記発明に引続き、５―フルオロ
ウラシル類の制癌効果を高めた制癌剤を得るべく
更に研究を重ねた結果、５―フルオロウラシル類
に対してチミジンが制癌効果増強作用を有するこ
とを見い出し、本発明を完成するに至つた。 即ち本発明は、チミジンを有効成分として含有
し、５―フルオロウラシル類の有する制癌効果を
増強させることを特徴とする制癌効果増強剤に係
る。 本発明で５―フルオロウラシル類としては、一
般式 〔式中R1及びR2は同一又は相異なつて水素原
子、アルコキシメチル基、テトラヒドロフリル基
又はアルキルカルバモイル基を示す〕 で表わされる５―フルオロウラシル類を挙げるこ
とができる。 本発明に依れば、チミジン自体には制癌効果は
ほとんど認められないが、これと５―フルオロウ
ラシル類とを併用することによつて制癌効果が著
しく増大し、治療係数も著しく増大する。 本発明で使用される５―フルオロウラシル類は
上記一般式(1)で表わされる化合物であり、これら
の式で表わされる化合物を広く使用し得る。ここ
で一般式(1)のR1及びR2において、アルコキシメ
チル基のアルコキシ基としては炭素数１〜６のも
のを、またアルキルカルバモイル基のアルキル基
としては炭素数１〜８のものを使用できる。具体
的には、エトキシメチル、ブトキシメチル、ヘキ
シルオキシメチル、エチルカルバモイル、ブチル
カルバモイル、ｎ―オクチルカルバモイル等の基
を挙げることができる。 一般式（）で表わされる化合物のうち代表的
なものを以下に掲げる Γ ５―フルオロウラシル（化合物１） Γ １―（２―テトラヒドロフリル）―５―フル
オロウラシル（化合物２） Γ １，３―ビス（２―テトラヒドロフリル）―
５―フルオロウラシル（化合物３） Γ １―ｎ―ヘキシルカルバモイル―５―フルオ
ロウラシル（化合物４） Γ １―エトキシメチル―５―フルオロウラシル
（化合物５） Γ ３―（２―テトラヒドロフリル）―５―フル
オロウラシル（化合物６） またこれら一般式で表わされる化合物以外の化
合物でも５―フルオロウラシル誘導体であれば生
体内で５―フルオロウラシルに変換され、チミジ
ンと併用することにより制癌効果が増強されるも
のと考えられる。 一般式（）で表わされる化合物はいずれも公
知の化合物であり、これらは公知の方法に従つて
あるいは公知の方法に準じて製造される。例えば
化合物１は特公昭36―3873号に、化合物２は特公
昭49―10510号に、化合物３は特開昭50―50384号
に、化合物４は特開昭50―14836号に、化合物５
は特開昭50―37787号に、化合物６は特開昭52―
51373号に記載されている。 本発明の制癌効果増強剤において５―フルオロ
ウラシル類とチミジンとの使用割合は通常前者の
１モルに対して後者を0.5モル以上使用するのが
良い。該使用割合は５―フルオロウラシル類の種
類に応じて異なり一概には言えないが、一般には
前者１モルに対して後者を100モルまで使用する
こともできる。また前者１モルに対して後者を50
モル以下、更には20モル以下使用すれば良い場合
もある。本発明では５―フルオロウラシル類とチ
ミジンとをそれぞれ別個に投与することもできる
が、両者を予め配合しておきこれらを配合剤とし
て投与するのが好ましい。本発明に係る制癌効果
増強剤又はその配合剤である制癌済の投与単位形
態としては各種の形態を治療目的に応じて選択で
き、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口用剤等を挙げること
ができる。斯かる投与単位形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものが使
用され、この分野で慣用されている手段に従つて
製造される。斯かる種々の投与単位形態中に配合
されるべき５―フルオロウラシル類の量は５―フ
ルオロウラシル類の種類及びチミジンの使用割合
に応じて異なり特に限定することはできないが、
一般に経口剤では10〜200mg、注射剤では50〜
1000mg、坐剤では250〜1000mgが望ましい。また
１日当りの投与量も５―フルオロウラシル類の種
類及びチミジンの使用割合に応じて異なり特に限
定することはできないが、実際の臨床用量及び基
礎的効力実験から推定される臨床用量は１日当
り、５―フルオロウラシル類として一般的には経
口剤では20〜1200mg、注射剤では50〜2000mg、坐
剤では250〜2000mgであるのが望ましい。 次に本発明制癌効果増強剤の配合剤である制癌
剤の代表的な処方例を掲げる。 処方例 １ 化合物２ 100mg チミジン 100mg 乳糖 70mg 結晶セルロース 27mgステアリン酸マグネシウマム ３mg １カプセル当り 300mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ２ 化合物３ 50mg チミジン 150mg 結晶セルロース 35mg ステアリン酸マグネシウム ２mg タルク ３mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １錠当り 250mg 上記配合割合で錠剤を調製する。 処方例 ３ 化合物４ 100mg チミジン 500mg 乳糖 330mg コーンスターチ 40mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 30mg １包当り 1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ４ 化合物１ 100mg チミジン 200mg トリスアミノメタン 170mg注射用蒸留水 適量 １アンプル当り ５ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 処方例 ５ 化合物６ 500mg チミジン 350mgウイテプゾールＷ―35 1150mg １個当り 2000mg 上記配合割合で坐剤を調製する。 次に本発明制癌効果増強剤の配合剤である制癌
剤のマウスにおける急性毒性、制癌効果及び治療
係数を示す。 (1) 急性毒性試験 体重22±１ｇのICR系雄性マウスを１群５匹と
して実験に使用した。使用薬剤は下記第１表に示
す割合で５―フルオロウラシル類とチミジンとを
配合し、５％アラビアゴム溶液にて懸濁し、経口
ゾンデにて強制的に投与した。投与量は１ml／
100ｇとなるように調製した。試験開始より３週
間にわたつて一般中毒症状、体重および死亡の有
無を連日観察した。LD50値の算出は３週間後に
Up and Down法により行なつた。その結果は第
１表の通りであり、その値は５―フルオロウラシ
ル類の量（mg／Kg）で表わした。 (2) 制癌試験 ザルコーマ180癌細胞２×106個をICR系雄性マ
ウス（１群６匹）の背部皮下に接種した。癌細胞
接種24時間後から下記第１表に示す割合で５―フ
ルオロウラシル類とチミジンとを配合したものを
５％アラビアゴム溶液に懸濁し、１日１回連続７
日間経口投与した。投与量は各薬剤とも4doseを
設け、１ml／100ｇとなるように調製した。癌細
胞接種後10日目に癌を摘出し、その重量を測定し
て薬剤投与群（Ｔ）と対照群(C)との平均癌重量比
（Ｔ／Ｃ）を求め、投与量と効果（Ｔ／Ｃ）の用
量―反応曲線から50％癌抑制を示す用量
（ED50）を求めた。その結果は第１表の通りであ
り、その値は５―フルオロウラシル類の量（mg／
Kg）で表わした。 (3) 治療係数 前記試験で得られた薬剤処置群のLD50値と
ED50値の比（LD50／ED50）をもつて治療係数とし
た。結果を第１表に示す。
【表】
本発明の制癌剤の急性毒性試験、制癌試験及び
治療係数を前記と同様にして行ない得られた結果
を以下に示す。
治療係数を前記と同様にして行ない得られた結果
を以下に示す。
Claims (1)
- １ チミジンを有効成分として含有し、５―フル
オロウラシル類の有する制癌効果を増強させるこ
とを特徴とする制癌効果増強剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13768678A JPS5564518A (en) | 1978-11-07 | 1978-11-07 | Carcinostatic composition |
| GB7908960A GB2016921B (en) | 1978-03-27 | 1979-03-14 | Anti cancer compositions containing uracil derivatives |
| CH272679A CH639274A5 (de) | 1978-03-27 | 1979-03-23 | Antikrebsmittel. |
| FR7907523A FR2420974A1 (fr) | 1978-03-27 | 1979-03-26 | Medicament a base de derives de l'uracile |
| DE2912112A DE2912112C2 (de) | 1978-03-27 | 1979-03-27 | Antikrebs-Präparat |
| IT67629/79A IT1119283B (it) | 1978-03-27 | 1979-03-27 | Composizione anti cancro |
| US06/552,263 US4650801A (en) | 1978-03-27 | 1983-11-16 | Anti-cancer compositions for delivering 5-fluorouracil |
| US06/932,516 US4914105A (en) | 1978-03-27 | 1986-11-20 | Anti-cancer compositions for delivering 5-fluorouracil |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13768678A JPS5564518A (en) | 1978-11-07 | 1978-11-07 | Carcinostatic composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5564518A JPS5564518A (en) | 1980-05-15 |
| JPS6223725B2 true JPS6223725B2 (ja) | 1987-05-25 |
Family
ID=15204428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13768678A Granted JPS5564518A (en) | 1978-03-27 | 1978-11-07 | Carcinostatic composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5564518A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055493A1 (fr) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Mori, Takahide | Substances naturelles antitumorales ou antivirales et leur utilisation |
-
1978
- 1978-11-07 JP JP13768678A patent/JPS5564518A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055493A1 (fr) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Mori, Takahide | Substances naturelles antitumorales ou antivirales et leur utilisation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5564518A (en) | 1980-05-15 |
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