JPS62246577A

JPS62246577A - オクタヒドロピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジノンおよびヘキサヒドロピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジンジオン

Info

Publication number: JPS62246577A
Application number: JP62022281A
Authority: JP
Inventors: ケリィ　ウォリス　ファウラー; ロバート　ジョン　ショーバット
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1986-02-03
Filing date: 1987-02-02
Publication date: 1987-10-27
Also published as: US4680295A; EP0234331A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景（ａ）発明の分野本発明は５心臓不整脈の迎制薬として役立ち。

それ数年規則な心拍の治療に有用であるオクタヒドロピ
リド［１，２−Ｃ）ピリミジノンおよびヘキサヒドロピ
リドＣ１，２１〕ピリミジンジオンに関する。

不整脈は心臓内の電気的インパルスの発生に関係する病
気である。この病気は心房または心室内の異常なまたは
異所性の病巣から起る早過ぎる収縮（期外収縮）、心房
粗動、心房細動、および心室の頻拍と細動ｆｔ言む。こ
れらの疾患の解説については、Ｌ、Ｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ
とＡ、　Ｇｉｌｍａｎ　編ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ−Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ、第６版、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｍａｃｍｉｌｌａ
ｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、。

１９８０年、第７６１−７６７頁？参照されたい。

心拍数おひび心臓の律動に関係する心血管の機能を変え
るために従来多数の化合物が開発されＬ　。

ＧｏｏｄｍａｎとＧｌｌｍａｎの本の第７３０−７３１
頁、第７５０−７５１頁、第７６８−７８６頁な参照さ
れたい。強心性配糖体（ジギタリスな包む）はその薬効
学的特注として心筋収縮の力を増加させる能力を有する
。この陽性の筋肉の収縮に影響する作用はこれらの強心
性配糖体のうっ血性心不全。

ｊなわち、増υ口した心拍出徽、減少しに８庸の大きさ
、静脈の圧力、および血液Ｉｔ、並びに利尿および水腫
の軽減における有益な効果の根拠である。

キニジンは心室細動の治療に役立つが１例えばキニーネ
中毒のような若干の毒性反応な示す。プロ力インアミド
は本質的にキニジンと同様に作用し、そして毒性副作用
も示す。リドカインは広（夏用されている局所麻酔薬で
あって、これは心室細動の治療に使用することができる
が、注射により投与されなければならない。プロプラノ
ロールは上室頻拍および心室不整脈の治療に役立つが、
しかしそれは著しい低血圧症、圧心室不全、または心血
管虚説さえもｎ発することがあるので、大いに注意して
使用しなければならない。シンビラミドは幾分プロ力イ
ンアミドとキニジンに似た効果を有し、これらはみない
わゆる１タイプ−１”の抗不整脈薬である。治療水準に
おいてジンビラミドは洞房結節回復時間？短縮させ、心
房の有効抗療性勘間を延長し、また房室結節の抗療注勘
間に最小の効果を有する。しかし、例えばジンビラミド
のような、若干００タイプ−１”抗不整脈薬の抗コリン
注作用のために、それらの薬刑はｕＣ円陣、重症ＷＪ無
力症、または尿の停滞の問題のある患者に便用してはな
らない。

（ｂ）従来の技術前述のように、多数の化合物が心臓の不整脈の治療に有
用である。米国特許第４．５６０．７５４号はある種の
抗不整脈性の１．６−ジアずビシクロ［４，４，０）”
？”カン−４−オンおよび１．６−ジアデビシクロ［４
，４，０）−９”クー２−エン−４−オンケ開示してお
り、それらには仄の一般構造の化合物を言む。

上式中、　Ｒ１は水素、低級アルキル、または任意に置
換フェニルであってよい。Ｒ２とＲ３は低級アルキルで
ある。Ｒ４は水素であってもよいが、環窒素が二東結合
に言まれない＠会に限る。セしてＸは数種の置換基のい
ずれであってもよい。従って、本発明と著しく対照的に
％米国特許第４，５６０．７５４号は、前記構造式中Ｒ
１がＯＨ。

＝＝Ｑ、　Ｎｌ２　ｅ　１　Ｌは＝ＮＨである化ｅ’ａ
ｙ、あるいはＲ４が水系以外のいかなる置換基であって
よい化合物のいずれも開示していない。

さらに、米国特許第４．５６７．２７０号はある種のへ
キサヒｒロインｒリジノン（または１−アゾビシクロＣ
４，３−０１ノナン−９−オン）を開示している。本発
明の化合物と着しく対照的に。

ｖＩ記出願第′２１０号は、ブリッジヘッドの位置に単
独の環窒素を言む縮合しｒｓ　５員環と６員環の二環式
骨格な特徴とし、かつ明らかに異なる位置でそれらの環
の周囲に置換基を有している。

発明の要約本発明は式Ｉの化合物。

および医薬品として許容できる酸付加塩に関する。

上式中　Ｒ１はａ）水素。

ｂ）　　ａｌ−ａ６アルキル。

Ｑ）　　Ｃ２−０６ヒドロキシアルキル、またはｄ）　
　−（ＣＨ２）ＨＹ　、であり。

上式中ｎは１まπは２であり。

Ｙを家ａ）　　０５−０６シクロアルキル、または上式中Ｒ５
とＲ６は独立に、ａ）水素、ｂ）　　０ｘ−０６アルキル、０）　　ｃｌ−ａ６アルコキシ、またはｄ）ハロゲン、
であり。

Ｒ２とＲ３は独立にｃｌ−ｃ６アルキルであり、Ｒ４はａ）水素。

ｂ）　　０ｘ−Ｏｓアルキル。

０）　　Ｃ１−０６アルコキシ。

ｄ）ハロゲン、またはｅ）フェニル、であり。

モして２は＝０または＝　ＮＲ’であり、上式中Ｒ７はａ）　水素、またはｂ）　　Ｃ２−０６フルカノイルである。

式■に示される構造は一つの互変異性体の形を示すが、
この表現はただ便宜のためであり、そして本発明の範囲
は、同等物としてこの発明の化合物の丁べての互変異性
体の形な旨むことが理解される。さらに、前記の構造は
また実施列に例証されるように、そのいろいろな異性体
およ゛びラセミ体なも代表するものであることが理解さ
れる。

′″０１−Ｃ，０１−Ｃ，アルキル１〜６炭素原子な有
する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、また低級
アルキルとも呼ばれる。ｃｌ−ｃ６アルキルのガはメチ
ル、エチル、ｆａビル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
およびそ扛ららの異性体である。

”Ｃ，−０，ヒドロキシアルキル”なる用語は２〜６炭
素原子ｌｋ′有しかつ環窒素が付着している炭素原子の
他の炭素原子にヒｒロキシ基ケつけている直鎖または分
枝顧のアルキル基な意味するｏ　Ｃ２−Ｃ６ヒ１０キシ
アルキルのクリは、２−ヒドロキシエチル、６−とドロ
キシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒーロキ
シブチル、３−ヒＶロキシブ牛ル、２−ヒげクキシブチ
ル。５−ヒトａキシペンチル、４−ヒ−口キシペンチル
、６−ヒドロキシペンチル、２−ヒげロキシペンチルｓ
６−ヒｒロキシヘキシル、５−ヒドロとシヘキシル、４
−ヒーロキシヘキシル、３−ヒドロキシヘキシル、２−
ヒドロキシヘキシル、およびそれらの異性体の形である
。

″ｃ、−ｃＢシクロアルキル”なる用語はシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロへブチル、およびシクロオ
クチルな包言する。

”ｃｌ−ａ６アルコキシ”なる用語は、１〜６炭１ｇ原
子？有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基な意味する
。Ｃ１−０，５アルコキシの列はメトキシ、エトキシ、
ゾロボキシ、デトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、およ
びそれらの異性体の形である。

’ｃ２−ａ６アルカノイル”なる用瞼は、２〜６炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイル基す意味す
る。ｃ’２−ｃ６アルカノイルの例はアセチル、−ｆロ
バノイル、ブタノイル、ペンタノイル。

ヘキサノイル、およびそれらの異性体の形である。

ハロｒンの列はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素であ
る。

１医薬品として許容できる酸付加塩”なる用語は、式Ｉ
の化合物を１人間の消費にその陰イオンが適当であると
一般に考えらｎている酸と接触させることにより製造さ
れる塩を意味する。医薬品として許容できる酸付加塩の
列に言まれるのは塩ａ！塩、臭酸塩、ヨウ化水素塩、硫
＃Ｒ塩、リン酸塩、酢酸塩、ｆロビオン酸塩、乳酸塩、
マレイン＃Ｒ塩。

リンゴ酸塩、コハク酸塩、および酒石酸塩である。

発明の説明本発明の化合物は次の図式に説明される方法により製造
することができる。別に明記されなければ、いろいろな
置換基は前記式Ｉに関して定められている。図式Ａは本
発明のへキサヒドロピリド〔１，２−Ｃ〕ピリミジンジ
オンを製造する方法な説明する。

図式Ａ式■の２−ピペリジンアセトアミｒの製造は米国特許ｊ
ｉｇ４，５６０．７５４号に開示され、またさらにＲＪ
、　ＣｈｏｒｖａｔらによりＪ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
　、　’ｌ　８　＊１２８５−１２９１　（１９８５）
に記載されている。式■の化合物は、適当な塩基と式Ａ
−ＣＯ〜Ｂ（式中ＡとＢとは適当な脱離基）の適当なカ
ルボニル化剤な含む適当な有機溶媒中で環化されて弐■
のへキサヒドロピリドＣ１，２−０１ビリミジンゾオン
な生成する。環化のため適当な溶媒は。

その中に反応物が醪解されるかまたは＠濁させられるこ
とができるが、その他の場合には化学的に不活性である
有機液体である。適当な有機溶媒の例に言まれるものは
アルカンとシクロアルカン。

エーテルとシクロエーテル、芳香族炭化水素。

Ｎ、Ｎ−ジアルキルホルムアミド、およびその他の当菓
界に公知の溶媒である。好まれる有機溶媒はテトラヒド
ロフランである。還化出に適当な塩基は、環化反応が起
り優るように式■の化合物からアミーグロトンな引抜く
ために十分塩基性である化合物である。適当な塩基の列
に言まれるものは、アルカリ金属水素化物（例えば、水
素化ナトリウムと水素化カリウム）、アルカリ金属アル
コキシＦ　（ＰＪえば、ナトリウムメトオキシド、ナト
リウムエトキシド、およびカリウムヱープトキシド）、
アルカリ金属アルキル（列えば、ニーブチルリチウムと
ｔ−ブチルリチウム）、アルカリ金属アミド（例えば、
ナトリウムアミドおよびリチウムジインプロピルアミド
）である。好まれる強塩基は水素化ナトリウムである。

式Ａ−Ｃｏ−Ｂの適当なカルボニル化剤は、その脱離基
ＡおよびＢが環化反応を起工に十分なほど励き易いが、
アミド基な脱水して相当するニトリル基にするほどカル
ボニル化剤を反応性にしない化合物である。丁なわち１
式Ａ−００−Ｂの適当なカルボニル化剤は、Ａがイミダ
・戸−ル、アルコキシ−などであり、そしてＢがイミダ
１戸−ル、アルコキシド、ハロｒノ。

アルコキシカルボニルなどである化合物で夛こる。

適当なカルボニル化剤の例に言まれるものはカルボニル
ゾイミダ・ｌ−ル、メチルクロロカルボナート、エチル
クｃＩａ力ルダナート、インツクビルクロロカルざナー
ト、ジメチルカルボナート、ジエチルカルざナート、ジ
エチルジカルボナート、ジーｔ−ブチルカルボナートな
どである。好まれる速比条件は水素化ナトリウムを富む
テトラヒドロフラン中のカルボニルジイミダゾールな使
用する。

図式Ａ弐■のへキサヒトミ１５リド（１，２−（！］ピリミジ
ンジオンなアルキル化すると弐〜の化合物を生成する。

アルキル化は当業者に公知の条件の下に行なわれる。特
に好ましいアルキル化条件は、適当な塩基と式■の化合
物を富む過当な有機溶媒中でｃｌ−ｃ、のハロダン化ア
ルキルをＶ用する。アルキル化用に適当な有機溶媒は、
その中に反応物が溶解または一閤されるが、それ以外に
は化学的に不活性である有機液体である。適当な有機溶
媒の列にｔまれるのはアルカンとシクロアルカン、エー
テルと速成エーテル、芳″４族炭化水素、Ｎ、Ｎ−シア
ル中ルホルムアミド、゛およびその他の当業界に公知の
溶媒である。アルキル化用に過当な塩基は、アルキル化
が起り得るように式■の化合物から環式アミドブａトン
ケ引抜くために十分塩基性である化合物である。適当な
塩基のガにｆｆまれるものはアルカリ金属水素化ｖＪ（
飼えば、水系化ナトリウムと水素化カリウム）、アルカ
リ金属ア　　。

ルコΦシト（闘えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、およびカリウム１−ブトキシド）、アル
カリ金属アルキル（例えば、二一テチルリチウムおよび
３−ブチルリチウム）、およびアルカリ金属アミド（向
えば、ナトリウムアミドおよびリチウムジインデミピル
アミド）である。

待に好まれるアルキル化条件は水系化ナトリウム１に＃
富むジメチルホルムアミド中に０１−０５ヨウ素化アル
キル、列えは、ヨウ素化メチル、ヨウ素化メチル、なｉ
ｌ！用する。

図式Ｂは本発明のオクタヒｒクビリド〔１，２−ｃｌビ
リはジノンを製造する方法１！／説明する。

図式Ｂ式■の２−ぎベリジンアセトアミドが式Ｄ−Ｃｏ−にυ
適当なカルボニル化剤（式中、ＤとＥは過当な脱離基）
ケ甘む過当な有機溶媒中で反応させられて式Ｖの２−（
１−シアツブｃｔぎル）−１−ピペリジンカルざニルク
ロリドな生成する。カルボニル化用の適当な有機溶媒は
、その中に反応物が醪−または＠濁させられるが、それ
以外には化学的に不活性である有機液体である。適当な
Ｎ磯醪媒（１）　Ｉ’ｌｌ　Ｋ言まれるものはアルカン
とシクロアルカン。

エーテルと環式エーテル、芳香族炭化水素、Ｎ、Ｎ−ゾ
アルキルホルムアミｒ、ハロゲン化災化水索（り１１え
ば、クロロホルム、ジクロ口メタン、エチレンジクｏ　
ＩＪ　ｆなど）、およびその他の当業界公知の溶媒であ
る。式Ｄ−（’！Ｏ−Ｅの過当なカルボニル化削は式■
のアミｖ基を脱水して（相当するニトリルケ形成し）か
つピペリシン窒素原子なアシル化するために十分反応性
？有する化合物である。

適当な脱離基りとＥの別に含まれろものはハロゲノ、好
ましくは塩素である。特に好まれる反応条件はクロロホ
ルム中のホスダンを便用する。

■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
■式Ｖの化合物？１図図式に示される２槌の方法を言め
で、数種の方ｆｆ：を用いて式Ｒ”Ｎｌ２の化合物と反
応させることにより式Ｖ…のオクタヒｒロビリド（１１
，２−（）ピリミジノンに変換することができる。一つ
の方法において、式Ｖの２−＜１−シアノゾロビル）−
１−ビペリジン力ルボニルクｃｙ　ＩＪドは適当な溶媒
中で式Ｒ”Ｎｌ２の化合物と反応して式■の単離可能な
中間体尿素な形成する。その反応用の適当な有磯浴媒は
、その中に反応物が＠牌または懸陶させられるが、それ
以外には化学的に不活性である有機液体である。適当ｒ
ｘ有有溶溶媒列に冨まれるものはエーテルと速成エーテ
ル。

Ｎ、Ｎ−シアルキルホルムアミド、低級アルカノール（
例えば、メタノール、エタノール、プロパツールなど）
、およびその他の当業界公知の溶媒である。典型的な場
合には１式Ｖり化＠−吻が低級アルカノール中で過剰の
式Ｒ”Ｎｌ２の化合物と、またはほぼ凹モル鎗の弐Ｒ”
Ｎｌ２の化合物と適当な弱塩基の存在で反応させられる
。その反応用に過当な塩基は反応媒体な＃を注になるこ
とから防ぐために十分塩基性であるが、それ自身式Ｖの
化合物との反応によりかなりの皺の副生成物を形成する
ことのない化合物である。適当な塩基の例に苫まれるも
のはアルカリ金属の炭酸塩（飼えば、リチウム、ナトリ
ウム、またはカリウムの炭酸塩）、および第６級アミン
（−えば、トリエチルアミン。

トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンナト）である
。弐Ｒ’ＮＨ２（式中のＲ１は水素でない）の化合物に
ついて、符に好ま牡る条件は２倍モル披の弐Ｒ”Ｎｌ２
の化合物を還流加熱下のエタノール中で使用する。アン
モニア（ｆなわち　ＨＡが水系である場合の弐Ｒ”Ｎｌ
２）については、好まｒしる反応条件はテトラヒ）−′
ロスラン中に浴解されて、室温で攪拌されているアンモ
ニア水ｆｆ便用する。

式■の化合物のその後の適当な有機醇媒中で適当な塩基
による処理は環化な引き起して式ＶＵの化合物を形成す
る。環化用に適当な塩基は、環化反応が起るように式■
の化合物からアミドプロトンな引き抜くために十分な塩
基性を有する化合物である。適当な塩基の例に言まれる
ものはアルカリ金属の水素化物（例えば、水素化す）　
ＩＪウムと水素化カリウム）、アルカリ金属アルコキシ
ｒ（向えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シ−１およびカリウムと一ブトキシド）、アルカリ金属
アルキル（例えば、丑−ブチルリチウムとｔ−ブチルリ
チウム）、およびアルカリ余端アミド（列えば、ナトリ
ウムアミドとリチウムジイイゾａビルアミド）である。

移に好まれる塩基は水素化ナトリウムである。環化用に
過当な有機ｆｇ媒は、その中に反応物が溶解または＠濁
させられるが、それ以外は化学的に不活性である有機液
体である。適当な有機・溶媒のガに冨まれるものはアル
カンとシクロアルカン、エーテルと環式エーテル。

芳香族炭化水素、Ｎ、Ｎ−ジアルキルホルムアミド、お
よびその他の当業界に公知の溶媒である。

将に好まれる溶媒はテトラヒドロフランである。

式Ｖの化＠ｒ’ｌｌ）？式■のオクタヒドロピリド〔１
゜２−Ｃ〕ピリミジノンに変臭するＫめの図式Ｂに示さ
れる他の一つの方法もまた弐ＲＩＮＨ２の化合物な使用
する。しかし、この第２の反応において。

式■の化合物は中間体尿素な単離せずに得られる。

典型的な場合に１式Ｖの化合物は水または低級アルカノ
ール（圀えば、メタノール、エタノール。

プロパツールなど）の中で過剰の弐Ｒ”Ｎｌ２の化合物
と共に、適当な弱塩基？添ｎΩして、または添７Ｊ［ｌ
せずに、還流下に加熱される。環化用に適当な弱塩基は
反応媒体が酸性になることから防ぐために十分塩基性で
あるが、それ自！式Ｖの化合物と反応することによりか
なりの旨の副生成物な形成することのない化合物である
。過当な塩基の列に苫まれるものはアルカリ金＠災酸塩
（例えば、リチウム、ナトリウム、またはカリウムのＩ
Ｒ１！塩）、および第６級アミン（飼えは、トリエチル
アミン。

トリデチルアミン、Ｎ−メチル七ルホリンなど）である
。弐Ｒ五ＩＩ（２（Ｒ’が水素でない）Ｋついて。

好まれる条件はエタノール中で還流下に７１０熱される
過剰の式Ｒ↓ＮＨ２の化合ｖｌＪｆｆｆ用する。アンモ
ニア（丁なわち　ＨＡが水素である弐Ｒ”Ｎｌ２）につ
いて・、好まれる反応条件は約８０”Ｃで相当する式■
の化合物が形成するまで加熱される濃アンモニア水を便
用する。

式■の化合物は当業者に公知のいずれかの方法によりア
シル化されて式ＩのＮ−アシル化合物を生成することが
できる。特に好まれるアシル化条件はピリジン中の詣り
ｆＲ無水物（ガえば、無水酢酸、無水デクピオン酸など
）な便用する。

式■のオクタヒドロピリド［１，２−０１ビリミゾノン
はまた本発明のある棟のへキサヒドロビリ）’（１，２
−（！］ピリミジンジオンの他の代りの製造法を提供す
る。当業者に公知の方法を用いる式■の化合物の説アミ
ノ（好ましくはその場で生成される亜硝酸を使用する）
は式■のヘキサヒドロビリ）’〔１，２−〇〕ビリミジ
ンゾオンな与える。式■の化合物？生成するため好まれ
る脱アミノ条件は式■のオクタヒドロピリド［１，２−
Ｃ〕ビビリゾノンを希薄な酸水溶液（好ましくは酢酸水
Ｉ＠液）中でアルカリ金属亜硝陵塩（好ましくは亜硝酸
ナトリウム）により処理することを甘む。

本発明の好ましい態様は矢の一役構造の化ｆｒｗおよび
医薬品として許容できる酸付加塩ｔｉむ。

上式中、Ｒよはａ）水素。

ｂ）　メチル、Ｃ）ヒトクキジエチル、またはｄ）　　−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ　、であり。

上式中ｎは１または２であり。

Ｙ＆工ａ）　　０５−０９シクロアルキル、まＵは上式中Ｒ５
とＲ６は独立にａ）水素、またはｂ）メトキシ、であり。

Ｒ２とＲ３は独立に０１−０６アルキルであり、そして
２は＝０または＝Ｎ−Ｒ’であり。

上式中、Ｒ７はａ）水素、またはｂ）アセチルである。

本発明の最も好ましい態様は次の一般構造の化合物およ
び医薬として許容できる酸性７ＪＯ塩な富む。

上式中、２は＝０または＝Ｎ−Ｒ７であり、そして式中
のＲ７は水素またはアセチルである。

本発明のオクタヒドロビリー（１，２−Ｃ〕ピリミジノ
ンｐよびヘキサヒドロビリー［１，２−１）ピリミジン
ジオンは、心室不整脈が冠状動脈の結紮により引き起さ
れた犬において抗不整脈活性を示した。この方法により
引き起される不整脈は人間の心筋梗塞から生ずる不整脈
にその性質において類似すると考えられている。キニゾ
ン、グロ力インアミｒ、およびジンビラミーはこれらの
条件において活性でありかつ人間において活性である。

実施例ｉｃ例示される本発明の化合物の抗不整脈活性は
次の方法により試験されＬｏ冠状動脈結紮により誘発される心室不１ｉ脈の抑制２匹またはそれより多くの犬のそれぞれにおいて左の冠
状動脈の曲部下り枝管の２段階結紮により、心室不整脈
が誘発された。谷化合物は＃＄脈内に初め５１１Ｉｇ／
ゆ体重の用ｔヶ便用して投与さｎ、そして時々最大２０
　ｔｔｑ／に９まで追卯用敏が与えられた。もしある化
合物が、半数以上の犬において少なくとも１０分間異１
５１ｒ性拍動に少な（とも２５優の減少な生じさせた場
合には、その化合物は有効であると評価されに。谷化合
物につき平均最小有効川波が計算された。

初めの５　ｍｙ　／　Ｋｌｌの用オで死をもたら丁かま
たは心室不整脈において７５−１００％の減少な生じさ
せた化合物は、５分間隔で前記のように注射される１■
／ゆの用量な用いてさらに試験された。

前記のように、もしある化合物が半数以上の犬において
少なくとも１０分関異所注拍動に少なくとも２５％の減
少な生じさせた場合には、その化合物は有効であると評
価された。各化合物につき平均最小有効用量が計算され
た。

＠１表は若干の好ましい式Ｘの化合物の抗不整脈活性を
例示している。

第１表　冠状動脈結紮により誘発される心室不整脈の抑
制化合１１１　　　　　平均継手（実施ガ査号）　　　　有効用ｉｔ　　　　　　　旺（
ｍｐｋ）４、　６　　　　　８．７５７７．５９１．２１０　　　　　　　３．０１１　、１２　　　　１１．３１３　　　　　　１５．０１４　　　　　　１０．０１５　　　　　　　１．０１６　　　　　　　　＜５．０　　　　　近似の活性度
１７　　　　　　　　４．２１８　　　　　　　　２．５１９　　　　　　　１２．５ジンビラミｒ　　　　　　９．２　　　　人間用緻（ｉ
、　Ｖ、　）約２ｍｐｋ七の抗不整脈作用のおかげで１式■の化合物は哺乳類動
物の心臓不整脈の治療に有用である。普通の熟練した医
師または獣医は、ある被検者が心臓不整脈を示すかどう
か？容易に診断できる。選択される投与の経路のいかん
に拘わらず１本発明の化合物は当業者に公知の慣用の方
法によって医薬品として許容できる剤形に製剤される。

これらの化合物は医薬品として許容できる酸付加塩な便
用して製剤されてもよい。さらに、それらの化合物また
はその塩は適当な水和物の形でデ用されてもよい。

本発明の化＠−物は１錠剤、カプセル剤、粉末娯。

顆粒剤、エリキシル剤、またはシロップ剤のような油口
投薬形態で投与されることができる。それらはまた製薬
栗界に公知の削形を市いて、脈管内に、腹腔内に、ＨＬ
下に、または筋肉内に投与されてもよい。一般に、好ま
しい投与の杉は経口的である。経口投与される不発明の
薬剤組底物および方法について、ｓｔｒ紀の有効成分は
通常、意図される投与剤形１丁なわち、経口錠剤、カプ
セル剤。

エリキシル剤、シロップ剤など、に応じて過当に選択さ
れかつ従来の製剤技術と一致する適当な薬用希釈剤Ｓ添
７Ｘｌ物、または担体（これら？まとめて以後１キヤリ
ヤー”（″（Ｂａｒｒｉｅｒ″）と呼ぶ）と湿分して投
与されることになる。例えば、錠剤またはカプセル剤の
形の経口投与のために、有効薬組底物はいずれかの経口
非″ａ注の医薬品として許容できる不活性キャリヤー、
例えば、乳糖、９″ンｆ７．　白′ｌＩＭ、セルロース
、ステアリン酸マグネシウム、リン酸シカルシウム、滅
酸カルシウム、マンニトールなど、またはそれらのいろ
いろな組会せ、と配合されることがある。液体の形での
経口投与のために、有効薬成分はいずれかの経口非毒性
の医薬品として許容できる不活性キャリヤー、例えば、
水、生理食塩液、エタノール、ポリエチレングリコール
、グロビレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ラ
ッカセイ油、ビマ油、ベンジルアルコール、いろいろな
緩［液など、またはそ・れらのいろいろな組合せ、と配
合されることがある。さらに、望ましい一合または心安
な一合には、過当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着
色剤もまたその混合物中に入れることができる。過当な
結合剤の例にｔまれるものはデンプン。ゼラチン、天然
のｍ類、コーン甘味料、天然および台底のゴム（例えば
、アラビアがム）、アルイン鍍ナトリウム、カルざキシ
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワ
ックス、またはそれらの組合せである。これらの剤形に
使用の滑沢剤の的に言まれるものはホウ酸、安息香酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど、また
はそれらの組合せである。崩壊剤のガＫｔまれるものは
、制限なく、デンプン、メチルセルロース、カンテン、
ベントナイト、グアーガムなど、またはそれらの組合せ
である。甘味剤と着色剤、および保存剤もまた適当な場
合に富まれることができる。

脈管内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与のために、有
効薬成分は適当なキャリヤー、例えば水。

生理食塩液、９″キストロース水溶液などと配合されて
もよい。

いかなる投与経路が選択されるとしでも、有効なしかし
非毒性の鎗の化合物が治療に使用される。

本発明の化合物による不整脈の治療のための用法は、患
者の類型、年令、体重、性別、および治療条件、その条
件の厳しさ、投与の経路、および使用される特定の化合
物など、いろいろな因子に従って選択される。普通に熟
練した医師または獣医きる。そのように進行する際に、
医師または獣医はまず比較的低い用ｔＶ用いてから、そ
の故鍾スの反応が優られるまでその用ｔｖＪ１１１てこ
とができた。本発明の化合物の投与は通常的０．ｌｖ／
１ｃ９から約２０ｙ／に＃までの範囲内である。

次の実施ガは本発明の化学物の製造について詳細をさら
に説明する。前記の開示において述べられている本発明
はこれらの実施ガにより精神または範囲において解釈ま
たは限定されるべきではない。次の製造方法の条件と＋
１＠の公知の変形なこれらの化合物を製造するために用
い得ることな当業者は容易に理解するであろう。丁べて
の温度は。

特に指定されなければセ氏温度である。

実施列１　（±）αＲ−［２−［ビス（１−メチルエチ
ル）７ミ／）エチル〕−α−フェニルー２Ｒ−ピペリジンアセトアミ− （″ラセミ体Ａ”）１０５　、Ｖ　（０，５１モル）のラセミ体２−フェニ
ル−２−（２−ピリゾル）−４−（Ｎ、Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）アミノコブタンアミドと２７−（約０．
５２モル）の濃塩酸水溶液との２．５１リ工タノール中
混台物を酸化白金な触媒として用いて５　［Ｊ　％ｉで
水素化した。その反応混合物を濾過し、濾液な真空濃縮
しに。か（して得られたシロップ状残留物を水−水混液
中に浴解し、僅かに過剰の２５％水酸化す）　ＩＪウム
水浴液で中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した。

エーテル層？硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、
そして鎖線乾固させＴこ。その粗生ｆｊ５ｊ、物な、少
旨のジエチルエーテルな冨むヘキサンより２回再結晶さ
せて２６ｊＪの主題の化合物を白色の結晶（融点１０７
−１０８°）として得１こ。構造の帰属はｎｍｒスペク
トルにより支持された。

ｎｍｒ　（（３ＤＣＪＬ　３　）　”−δ（ｐｐｍ）　
Ｑ、８３　、０．９２　、７．５３実施列２　（１）α
Ｒ”−〔２−〔ビス（１−メチルエチル）アミン〕エチ
ル〕−α−フェニル−２８”−ピペリシンアセトアミド（″ラセミ体Ｂ
”）実施１３１１よりの最終濾液を窒素気流下に濃縮して得
られた油は徐々に固化した。シリカデル上のクロマトグ
ラフィは１７．９の主題の化合物を白色結晶（融点８１
−８２°）として与えた。構造の帰Ｋ　ハｎｍｒスペク
トルにより支持されに０Ｈｍｒ（ＣＤＣＣｌ３ン　：　
δ（１）Ｉ）ｍ）　　０．ゾ　６．　　１．Ｃｌ５．　
　７．３０実施列６　（１）２Ｒ”−〔６−〔ビス（１
−メチルエチル）アミノ〕−１Ｒ”−シアノ−１−フェ
ニルプｏｉル］−１−２ぺｌＪジン力ルポニルクロリｐ０ＣＩ２２．５ＭＣ６５，２ミリモル）の（＝）αＲ−〔２−
〔ビス（１−メチルエチルンアミノ〕エチル〕−α〜フ
ェニル−２Ｒ”−ピペリジンアセトアミド（ラセミ体Ａ
）の２００−のクロロホルム中の冷い（０℃）浴液にア
ルゴン下に攪拌しながら１１７ｍ１Ｏ）１．２６Ｍホス
ｒンのトルエン＃液な滴下して７ＪＯえた。ｍ　７ＪＯ
が完了してから１時間後に、その混合ｗｌＪを重炭酸ナ
トリウム飽和水浴漱中に注いだ。

クロロホルム１ｍ　ｔＬ−分離し、連続して水と飽和塩
水で洗い、蝋酸マグネシウム上で乾燥し、備遇し。

そして真空濃縮した。その残留ｖｌＪなへブタンから再
結晶すると２２．５．！１’（２回の収音で）の主題の
化合物を白色結晶（融点１２８．５−１２９０）として
与えた。構造の帰属はスペクトルのデータによ０および
元素分析により支持さｒｔた。

赤外（ＯＨＣＪ−３）：　３９８０，２２６０−１７２
５ｃｕ−１質址分元測定：　ｍ／ｚ　３８９　（Ｍ”）
　、　３７４　（Ｍ−１５）。

１４６．１１４ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　：δ（Ｐ））ｍ）　０．９４
　（ｄ、　１２Ｈ，インプａｆルｃＨ’ｓ）　：　１．
４−２．５　（ｍ）　：　２−９５　（Ｕ１２Ｈ，イア
プロピ／Ｌ／　Ｃ！Ｈ’　Ｉ　：　４−７０　（）　：
　７−２　！：）−７，６（ｍ、　５　Ｈ，ｙｘニルＯ
Ｈ’ｓ）分析：　ｃ２□Ｈ３２Ｎ３０ｔＪＫツき計ＪＥ
Ｉ［：　ｃ、　６７．７６：Ｈ，８，２７：Ｎ、１０゜
７８　：ＣＪ、、　９．０９゜実ｄ這１ｊ　イ直　：　
　０．　６７．７５　　：ａｔ　　８．３０　　：　　
Ｎ、　　　ＩＬｌ、７７：巴、９．０６゜実施列４　（±）トランス−６−アミノ−４−〔２−〔
ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル）−４，４ａ
、５．６．７．８ −ヘキサヒドロ−４−フェニル−１Ｈ −ぎリド［１，２−Ｃ）ビリミシン− １−オン、万ｌ５ＥＡ３．０　＆　（７，７ミリモル）のく±）２Ｒ−［３−
（３−（ビス（１−メチルエチル）アミノ〕−１Ｒ′に
一シアノー１−フェニルプロピル〕−１−ビペリソン力
ルポニルクロリドの１００−の濃水酸化アンモニウム中
の＠濁液ｆｆ８０°で一晩中〃口熱した。その混合物な
りロロホルムにより抽出し。

有ａ層を連続して水と塩水で洗い、（ｉＩｉＣ酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、直空濃縮してゴム状残留物
を得た。シリカダル上のフラッシュクロマトグラフィ（
溶離剤として８５二１４：１のクロロホルム−エタノー
ル−水酸化アンモニウムを使用する）は１．７ｙの主題
の化合ｖｌＪな吸温性の固体として生成した。構造のＮ
ＩＶ４はスペクトルのデータにより支持された。

赤外＜ｃＨＣｔ、）：　６４４０．３０１ＪＯ，２９８
０゜２８６０．１６７５．１６５０．１５６０ｃｍ−’
。

質量分光測定：Ｉｎ／Ｚ３２７（Ｍ−インプロピル）。

２７０．２４２，１８７，１２８，１１４．８４ｎｍｒ
（ＯＤＣｊ３）　：δ（ｐｐｍ）　Ｌ］、８７　（ｄ　
、　１２　Ｈ、インノロビルＣ！Ｈ’　ｔｓ＞　：　１
．３−３．６　＜コンプレックスｍ’ｓ）　：４．３３
（ｔ＋ｒｄ　）　ｅ　７．３３（８，５）１．　フェニ
ルＣｉ′θ）実施列５　（±＞２Ｒ”−〔６−〔ビス（１−メチルエ
チル）アミノ）　−１１”−シアノ−１−フェニルプロ
ピル］　−１−ｅへ＋）ｙンー力ルポキシアミド、−水
和吻１．０．９　（２，６ミリモル）の（±）２Ｒ”−［６
−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ］−１１”−シフ
／−１−フェニルプロピル）−１−ピペリジン−カルざ
ニルクロリＶと２−の濃水酸化アンそニウム水浴液の６
−のテトラヒドロフラン中溶液な室温で攪拌した。１８
時間後、その混合脅な真空濃縮した。残留物なゾクａロ
メタンに溶解し、連続して水と塩水で洗い、ｖ１２マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮すること
により０．９４　＆の主題の化合物な白い発泡体として
得た。

このものは薄層クロマトグラフィ（シリカダル上。

８５：１４：１クロロホルムー二タノールー水酸化アン
モニウム）により均一であった。構造の帰属はスペクト
ルデータによりおよび元素分析により支持された。

赤外（ＣＨＣＬ３）：　３５００．３４００．２９９５
゜２９８０．２２２０．１６５０．１５８０ｃｍ−”。

質皺分元則定：ｍ／ｚ３５５（Ｍ−１５）、２４４゜２
２９．１８７，１２７，１１４．８４ｎ！ｎ？’（ＣＤ
Ｃ：１３）　：δ（ｐｐｍ）　０．９４　（ｄ、　１２
　Ｈ，インノロビルＯＨ３’ａ）　：　１．３−６．４
　（ｍ）　：　４．２３　（ｂｒｓ。

２Ｈ９ＮＨ２：Ｄ２０ト父喚され７．：　）　：　４．
６３　（１）ｒ　ｔ）ニア−３０−７，６７（ｍ、５Ｈ
，７ｚ＝ルｃＨ’ａ）分析：Ｃ２□Ｈ３，Ｎ、０−Ｈ２
Ｏにつき計算１ＦＬ：　ｃ　、　６８．００　：Ｈ，ソ
、６４：Ｎ、１４．４２実測値：　０．６８．５０：Ｈ，８，９８：Ｎ、１４．
２６実施例６　（±）トランス−６−アミノ−４−〔２
−〔ビス（１−メチルアミン〕エチル〕−４，１Ｌ、Ｓ
、６．７．８−へキサヒダロー４−フェニル−１Ｈ−ピリド［１，２−（り２リミジン−１−オン。

万ｆｉＢ主題の化合物な実施列９（後記の）の方法により（±）
２Ｒ”−〔６−〔ビス（１−メチルエチル）７ミ／］−
１１−シフ／−１−フェニルプａビル〕−１−Ｃベリジ
ンカルボキシアミｒを（ｊ）　２　Ｒ”−（３−Ｃビス
（１−メチルエチル）アミン〕−１Ｒ−シフ／−１−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−（２−（ｔ、４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕−・１−ピペリシンカルボキシアミド
の代りに使用して製造した。

実施例７　（±）トランス−Ｎ−［４−［２−［ビス（
１−メチルエチル）アミノコエチル）−４，４ａ、５，６，７．８−ヘキサヒダロー１−オキンー４−フエニル−１Ｈ−ピリドＣ１，２−（］］ピリミジンー６−イル〕アセトアミド３．５　、Ｖ　（９，４ミリモル）の（ｊ：）　）ラン
ス−６−アミノ−４−（２−［ビス（１−メチルエチル
）アミノエチル］−４，４ａ、５，６．７．８−ヘキサ
ヒトａ−４−フェニル−ＩＨ−？ｌＪト［１，２−ｃ］
ピリミジン−１−オンとＬＤ　、ｕ　（９，８ミリモル
）の無水酢酸の２５−のピリジン中の混合物を室温で６
日間撹拌した。揮発Ｗな窒業気流の下に除去したｆｌｋ
１１Ａ留物をクロロホルムに溶解してから、連続して恵
炭瞭ナトＩＪウム水浴液、水、および塩水で洗った。ク
ロロホルム噛な諌酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し
、真空乾燥して白色固体な得た。ｌ１ｒ１．酸エチルか
ら再結晶すると２．８Ｍ（２回の収線に）の主題の化合
’ｍ？白色粉体（融点１７６−１７８’）として与えた
。構造の帰属はスペクトルデー夕により、および元素分
析により支持された。

赤外（ＯＨＣｊ５）：３３８０．５２３０，２９７０゜
１６９０．１５９０．１４７０，１３６５Ｃｎｔ−１゜
質歓分子ｔ、ｆｌｌ１１定：　ｍ／ｚ　４１０　（Ｍ　
−２）　、　６　’７’　７（Ｍ−１５）、３２７（Ｍ
−４３）、３１２（Ｍ−Ｉ　Ｄｏ）、２８５（Ｍ−１２
７）。

２１：１４．２７０，１４９，１２８，１２７．８４ｎ
ｍｒ（Ｃ！ＤＣＪ３）　：δ（１）ｐｍ）　ｔｌ、８　
Ｌｌ　、　０．８５　（１ｉｉのｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ、１２Ｈ，イン７′ロビルＯＨ’　ｓ　）
　：　１．２　！ｂ−２，２（ｍ）　：　２．６０　（
８，３Ｈ，アセチ／ｌ／　ＣＨ３）　：２．８５（ｍ、
２Ｈ，イングロビ／’　ＱＨ’ｓ　）　：　６．７　り
（ｄ、Ｊ＝１０ｔｌｚ、ＩＨ）：４−２５（ｄ、Ｊ＝１
２．５ｔｌｚ＊　Ｉ　Ｈ）　：　７．２８　（ｓ　、　
ｂＨ＋フェニルＣ「θ　）分析：　０２４Ｈ３６Ｎ４０について計算ｆ［：ｏ、６
９．８７：Ｈ，８，８０：　　Ｎ、　　１　３．５８冥
山ＩＩ　ｆ厘：　Ｃ！　、６９．６７　　：　　Ｈ，８
，７０：　　Ｎ、１３４６゜実施例８　（±）２Ｒ”−
〔３−〔ビス（１−メチルエチル）アミン〕−１Ｒ”−
シアノ−１−フェニルプロビル）−Ｎ−［２− （３，４〜ジメトキシフエニル）エチル〕−１−ピペリジンカルざキシアミ１．５　、？　（４，０ミリモル）の（±）２Ｒ−Ｃ３
−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ］−１ｆ−シアノ
ー１−フェニルグロビル］−１−ビベリシンーカルポニ
ルクａリドと１．５　、Ｍ　（８，１ミリモルンの６．
４−ジメトキシフェネチルアミンの２５−のエタノール
中溶液を還流下に一晩中加熱してから、矢に真空１１１
！縮してガムを得に０シリカｒル上（１）　７　？ツシ
ュクロマトグラフイ（爵離液として９２．５　：　７　
：　０．５クロロホルムー二タノールー水酸化アンモニ
ウムを使用する）は１，６ｙの主題の化合物な遊離塩基
として与えた。構造の帰属はスペクトルデー夕により支
持された。

赤外（ＣＨＣｊａ）　：　３４５０　、６４２０　、２
９６０　。

２２４０　（ｃＮ）、　１６４０．１５１０ｃｒＩＬ−
１＊皺分光測定：ｍ／Ｚ　５３４（Ｍ”）、５１９゜４
９１．２９１．２２９，１６４．１５１ｎｆｆｉＺ”（
（１！Ｄ　’Ｊ３ン：δ（ｐｐｍ）　０．９４　（ｄ、
　　１２Ｈ，イソプロぎルＯＨ３’８　）　：　１．２
−３．４　（１１１１）　；　３．８５　（ｓ。

６Ｈ、ＯＣＨ３’８）　；　４．７０　（ｍ）　：　６
．４７−６−８６（ｍ＋　５　Ｈｅジメトキシフェニル
Ｃ！Ｈ’８）　：　７．３−７．６　（ｍ、　５Ｈ，）
ｘニルｃＨ’ａ　）王−化合物の塩酸塩もまた王粗化合
物の遊離塩基のジエチルエーテル中饅液の中へ塩化水素
ガスを吹込むことにより形成された。濾過と直窒乾様に
より１．５ｙの塩酸塩を得た。

分析：　０３２Ｈ４６Ｎ４０３　”ＨＣｊ　Ｋついて計
算値：０．　６７．２８　　：ｌ（、８，３０：ＮＩ　
　９．８１　　：ユ、６．２１　　。

笑測値：０．６７．０５：Ｈ，８，２４：ＩＩｌ、９．
６３：ｃｔ、６．４８実施例９　（±）トランス−４−（２−（ビス（１−メ
チルエチル）アミノコエチル〕− ２−Ｃ２−Ｃ５，４−ジメトキシフェニル）エチル〕オクタヒドロ−６−イミツー４−フェニル−１ａ−ｔリド［１，２１］ピリミジン−１−オン。

二塩酸塩・−水和物４．２ミリそルの油を富まない水素化ナトリウムの２−
のテトラヒドロフラン中懸濁液Ｋ　１．４　、Ｖ（２，
６ミリモル）の（±）２Ｒ”−［３−（ビス（１−メチ
ルエチル）アミノ）　−１Ｒ”−シアノ−１−フ二二・
ルプロピル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル）−１−ピペＩＪジンカル〆キシアミｒの１
０−のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。その混ｅ物
な一時間還流下に７１０熱してから、慎重に水で冷却し
た。その混合物をクロロホルムで抽出してから、有機層
な連続して水と塩水で洗い、硫酸マグネシウムの上で乾
燥し、そして真２２！讃縮した。残留Ｗなジエチルエー
テルに溶解してから、ジオオキサン中で過剰の塩酸によ
り酸性にした。かくして得られた固体な濾過することに
より１．２ｙの主題化合物を二塩酸塩として得た。構造
の帰属はスペクトルデータおよび元素分析により支持さ
れた。

赤外（ＫＢｒ）：　３４００，２９４０，２６８０゜１
７１５ｃＩＩＬ−１質量分光測定（遊離塩基）　：　ｍ／Ｚ　５３４　（Ｍ
”）。

４９１．４３４，４０７，４０６，３７８゜３２７．３
１２，２７０，２５６，２４３゜１６４．１２８，１１
４ｎｍｒ（ＯＤＣＪ３）　　：　　δ（１）ｐＨ）　　Ｏ
−８５（（１、Ｊ　＝　６１１ｚ　。

３　ＨＩインプｏｆルｏＨｒｓ＞　：　０．９０　＜　
ｄ、　５ｍｅインプロピルＯＨｓ　）　：　１−２−３
−２　（ｍ）　：　３−８０　ｍ３．８３（一対のｓ　
ｅ　６Ｈ１００Ｈ３’ｌｉ　＞　：　３．４−４．４（
ｍ）：　６．７７　（８，３ａ＊　ジメ）ｄＰシフｚ＝
ルＯＨ’ａ　）　：　７．２５　（ａ　、　５１１．　
ｙ工＝ｔｂａｄａ　）分析：　０３２Ｈ４，Ｎ、０３−
２ＨＣ１−［２０ニ’）き計算値：０．６１．４２：Ｈ
ｅ　８．０６：Ｎ、８．９６：ツ、１１．３３゜実測ｔ：ａ、６１．２１　：ａ、７．９３：Ｍｅ　８．
７１：Ｃｊ、１１．９８゜実施ガ１０　（±）シス−４−［２−（ビス（１−メチ
ルエチル）アきノコエチル〕− ２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕オクタヒトｃｌ−Ｓ −イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ビリｌ’（１，２−ｃ）ピリミジン−１ −オン、二塩酸塩・−水和物主題の化合物を実施例３．８．および９に記載の方法に
より（±）αｆ−（２−ｃビス（１−メチルエチル）ア
ξノ〕エチル〕−α−フェニル−２８−一ペリシンアセ
ドアζｙ（ラセき体Ｂ；実施例２参照）を（±）２ｆ−
（２−（ビス（１−メチルエチル）アキノ〕エチル〕−
α−フェニル−２ｔ−ピペリジンアセトアミド（ラセζ
体Ａ；貢施例１参照）の代りＫｉｌ！崩して製造した。

構造の帰属はスペクトルデータおよび元素分析により支
持された。

赤外（ｘｎｒ）：　５４２０．２９５０．２６８０゜１
７２０ＣＩＩ−１質量分光測定（遊離塩基）　：ｍ／Ｚ　４９１　（Ｍ−
イアｆｃ１！：ｋ）、４３４，４０６．１６４ｎｍｒ（
ＤＩＯ）　：δ（１）Ｉ）ＩＩｌ）　Ｌ５１　（ｄ、　
Ｊ＝　７１Ｚ、　１２Ｈ，インプロピルＣ）（’Ｉｌ］
　）　：　３．８　Ｄ、　　３．８６　（−幻の８，６
Ｈ＋　ｏｃＨ’ａ＞　：６．９０−７．６５（ｍ＋３Ｈ
，芳香族ＣＨ′ｓ）分析：　０３２Ｈ４６Ｎ４６Ｎ４０３・２１（’Ｊ・Ｈ
２Ｏについて計算筐：　Ｃ，６１，４３；　Ｈ，８，０
６：　Ｎ、８．９６：ｃｔ、　　１　１．３　３災測埴：ｃ、６１．３３：）ＩＩ　　８．００：Ｎ、　
　８．６３：ユ、　　１　２．０３実施例１１　（±）トランス−４−［２−（ビス（１−
メチルエチル）アミン〕エチル〕へキサピーロー４−フエニルーＩＨ−ピリ）’［：１，２−Ｃ］ピリミジン−１，３（２Ｈ）−ジオン、万云Ａ８８ミリモルの油？苫まない水素化ナトリウムの４０−
のテトラヒーロフラン中＠燭液に１０９０．９　（２８
，９ミリモル）の（工〕２Ｒ−［：６−［ビス（１−メ
チルエチル）アミン］−１Ｒ“−シアノ−１−フェニル
プロピル］−ｉ−ピペリジン（実施ＰＪ１参照）の５０
ｔｎｔテトラヒドロフラン甲溶液を７１０　、ｔ　ｙ、
−。カルポニルジイミダプール（７，２、＆　。

４４ミリモル）？注意深（冷却しながら卯えた。

その湿分物ｆ！？２時間還流下にｎ■熱してから、砕い
た氷の上に注いだ。混合物を６回に分けたジエチルエー
テルで抽出してから、有機層な連続して水と塩水で洗い
、滅酸マグネシウムの上で乾燥し。

濾過し、そして真空濃縮して白色固体ケ得に。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶すると７．６ｙの主題の化合物
な白色粉体（融点１８２．５−１８５°）として与えに
０構造の帰属はスペクトルデータと元素分析により支持
された。

赤外（ＯＨＣＪ３）：　３３８０．２９５０．１６９０
ｃｍ−’質量分光画定（化学的イオン化）　：　ｍ／２
３７１．９（ＭＨ”）ｎｍｒ（ＣＤ　（Ｊ３　）　：δ（ｐｐｍ）　０．８２
　、０．８８　（一対のｄ。

１２Ｈ，インゾロピルａａ３’ｓ　）；　１．２−２．
９　（ｍ）　；２．９０Ｃｍ、２Ｈ，インプロピルａａ
’ｓ　）：　３．７７（ｍ）：４．３３（＋）ｒｄ）ニ
ア、３０（８，５Ｈ％　７ＣニルＣＨ’ｓ　）分析”　０２２Ｈ３３Ｎ３０２　ｉＣツイテ計に１直　
：　　ｃ、　　７１．１　２．　　Ｈ，８，９５：　　
Ｎ、　　１　１．３１５ｊ！測１直　：　　ａ、　　７
０．７９＊　　Ｈ，９，００：Ｎ、　　１　１．２０゜
実施例１２　（±）トランス−４−（２−（ビス（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル〕へキサヒｒクー４−フェニルー１Ｈ−ピリド（１，２−１ビリミシン−１，３（２Ｈ）−ジオン、方法Ｂ２．９　＆　（７，１：３ミリモル）の（±）トランス
−６−アミノ−４−Ｃ２−Ｃビス（１−メチルエチル）
アミン）−４，４＆、５．６，７．８−ヘキサヒげロー
４−フェニル−１Ｒ−ピリドＣ１，２−ＣＩピリミジン
−１−オンの言水昨酸中浴液に１．０　、ｕ（１４，５
ミリモル）の亜硝酸ナトリウム水浴液を少しづつ加えた
。室温で一晩中攪拌した後、その混合物な真空濃縮した
。残留ｗｌＪな酢酸エチルと水酸化カリウム水溶液との
間に分配して、その有機層を真空濃縮しＴこ。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶すると１．２Ｍの主題の化合物
？与えた。このものは実施例１１の化合物と同一であっ
た。

実施列１３　（１）トランス−４−（２−［ビス（１−
メチルエチル）アミン〕エチル〕へキサヒドロ−２−メチル−４ −フェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２ −ｃ　　〕　−ヒ′　リ　ミ　ジ　ン　−１，３（２Ｈ
）−ジオン６．０ミリモルの油ｆｆすまない水素化ナトリウムの１
５−の乾燥ジメチルホルムアミＶ中懸濁液に。

１．５　、Ｓ／　（４，０ミリモル）の（±）トランス
−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノコエチ
ル〕へキサヒｒロー４−フェニル−Ｉ　Ｈ−ｅ　ＩＪ　
Ｖｌｌｌ、２−Ｃ）ぎりミジン−１，３（２）１）−ジ
オンの７−のジメチルホルムアミド中溶液を卯えに。水
素の発生がおさまった後、０．５ｔＲｔ（８ミｌＪモル
〕のヨウ化メチルを卯えた。その混合物な６０分間攪拌
してから、水中に注いだ。混合物をジエチルエーテルで
抽出し、有機層を水で洗い、＠酸マグネシウムの上で乾
燥し、濾過し、そして真空濃縮した。ヘプタンから再結
晶すると１．１ｙの主題の化合物（融点１０５−１［Ｊ
７°）？与えに０構造の帰属はスペクトルデータおよび
元素分析により支持された。

赤外＜ＫＢｒ＞　：　２９５０．２８５０．１７００゜
１６５０．１４６５．１４４０ｃｍ−１質皺分光測定：
　ｍ／Ｚ　３８５　（Ｍ”）、　３７０（Ｍ−１５）、
　６４２（Ｍ−４３）、２８５（Ｍ−１００）、２５７
（Ｍ−１２８）、２０２゜ｎｌｎｒ（ＣＤ（Ｊ３）　：
δ（］）Ｉ）ｍ）　０．８２　、０．８８　（−Ｎのｄ
。

１２Ｈ，インプロピＡ／　ＣＨ３’８　）　：　１−３
−２−２−６（：２．８３（ｍ、２Ｈ，インプロピルｃ
ｕ’ｓ　）　：　６．１７（ｓ、５Ｈ，ＮＣＨ３）：　
　３．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）：４−３０（ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１　４Ｈｚ）ニア−１７（８，５Ｈ。

フェニルｃａ’ａ）分析：　０２ｓＨｓｓＮｓＯ２について計算ｆ直　：　
　Ｃ，７１，６５：Ｈ，９，１５：Ｎ、　　１　０．９
０実１１４１１埴：　０．７１．３７：Ｈ，９，５１：
Ｎ、ＩＬｌ、５５゜実施例１４　（±）トランス−４−
Ｃ２−Ｃビス（１−メチルエチル）アミン〕エチル〕オクタヒドロ−６−イミノ−２ −メチル−４−フェニル−１Ｈ−ビリ）’（１，２１）ピリミジン−１ −オン、二塩酸塩・−水和物主呟化合物の遊離塩基を実施例４０方法により４０％メ
チルアミン水溶液を水酸化アンモニウムの代りに使用し
て製造した。その遊離塩基な実施例８に述べたように二
塩酸塩に変換した。構造の＃属はスペクトルデータおよ
び元素分析により支持された。

赤外（Ｃ’Ｈ（Ｊ３中の遊離塩基）：３３２０．３３０
０゜２９６０．１６７０．１６１５．１４７０゜１４５
０ｃＩＩＬ−” 質置分元測定：　ｍ／ｚ　３４１　（Ｍ−インプロピル
）。

２８４．２５７，２５６，２２８，２０１．１１４ｎ！
Ｉｌｒ　（０ＤＣＪ３中の遊離塩基）　：　ｄ（ｐｐｍ
）　０．９０　（ｂｒ　ｄＬ。

１２Ｈ，インプロピルＣＨ３′８）　＊　１．２−６．
６　（！ｎ）：３−３０　（Ｂ＝　３ｎｔ　Ｎ０Ｈ３）
　：４，３３　（ｂｒｄ　）　ニア、２３　（ｇ　ｅ　
５　Ｈ、ｙｘニルｃ＆ａ　）分析：　０２ｓＨｓｓＮａ
０・２Ｈ（Ｊ　−Ｈ２Ｏについて計算値：　ｃ、　５８
．０９　：Ｈ，８，４８：　Ｎ、　１１．２８；ＣＪ、
１４．９１実測値：（！１５８．１３：Ｈ，８，３５：Ｎｌ　１１
．５４；（Ｊ、１４．６６実施ガ１５　（±）トランス−４−（２−（ビス（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル］−２−ヘキシルオクタヒドロ− ６−イミノ−４−フェニル−１Ｈ− ぎリドＣ１，２−（りピリミジン− １−オン主題の化合′ｓ（融点１３２．５−１３４．５町を実施
例８と９の方法によりヘキシルアミンを６．４−ジメト
キシフェネチルアミンの代りに使用して製造し、塩酸塩
よりむしろ遊離塩基として単離した。その化合物をヘキ
サンから再結晶させた。構造の帰属はスペクトルデータ
および元素分析により支持された。

赤外（ＯＨ鍋）：３３５０．３３２０．１６７０゜１　
６１　５　ＣｒｒＬ−’ ｎｍｒ　（ＣＤ　ＣＤ５　）　：δ（ｐＩ）ＩＩＱ）　
ＬＪ、８３　、０．８８　（−Ｒのｄ。

１２Ｈ，インプロピ／ｌ／　ＱＨ３’ｇ　）；　１−１
−２−２５　（ｍＬ２．９０（ｍ、２Ｈ，インプａ　ｅ
ルｃＨ’ｓ　）　：　３．６０（ｂｒｄ　）；　　３−
８９　　（ｂｒ　　ｔ　　）：　　４−３０　　（ｂｒ
ｄ＊Ｊ＝１３Ｈｚ）ニア、２５　（ｓ　＊　５　Ｈ、）
ｚ二ｈａｄｓ）分析：　（！２８Ｈ４６Ｎ４０　ＦＣツ
イテ計算１［：　Ｃ，７３，９＜Ｓ　：　１３，１０．
２０　；Ｎｌ　１２．３２実損ＩＮ直　：　　ｃ、７３
．７Ｑ：Ｈ，１０，３０：Ｎｌ　　１２．３６実施列１
６　（±）トランス−４−［２−Ｃビス（１−メチルエ
チル）アミン〕エチル〕オクタヒドロ−６−イミノ−４ −フェニル−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ〕ビリミシン−１−
オン、二塩基酸・１．７水和物主題の化合物な実施列８と９の方法によりフェネチルア
ミフケ６．４−ゾメトキシフエネチルアミンの代りに使
用して製造した。構造の帰属はスペクトルデー夕および
元素分析により支持されたー赤外＜ａＨｓｔ３＞　：　
１７２０　ａｎ−”ｎｍｒ（Ｄ２０）　：δ（ｐｐｍ）
　１．００　（プンイドｔ＋６５ｉ＋インプロピルＣＨ
３′８）：１．６６（ｄ、６Ｈ，インゾロビルａｎ、’
ｓ　＞　：　６．９０−７．６５　（ｍ、　５Ｈ。

フェニルｃｆａ）分析：　０３Ｑ）（，２Ｎ、０−２ＨＣＪ・１．７　Ｈ
ｚＯについて計算値：０，６２．３１　；Ｈ，７，９７
：Ｎ、９．６９：ユ、　１２．２６実測［：　Ｃ，６２，２７：　Ｈｌ　８．１８　：　Ｎ
、　９．６１：Ｃ１，１２，３９実施ガ１７　（土）トランス−４−［２−４ビス（１−
メチルエチル）アミノコエチル）−２−（２−シクロヘキシルエチル）オクタヒトｒ：１−１−イミ７−４−フェニル−
１Ｈ−ピリド〔１，２ −ｃ〕ピリミジン−１−オン主題の化合物（融点１３１４．５−１３６０）を実施例
８と９０方法により２−（シクロヘキシル）エチルアミ
ンｆ３．４−ゾメトキシフエネチルアミンの代りに使用
して製造し、ヘプタン−ジクロロメタンから再結晶させ
た。構造の帰属はスペクトルデータおよび元素分析によ
り支持された。

赤外（ＯＨＣｊ３）：　３３４０，３３２０．２９７０
゜２８８０．１６６０．１６１０．１４６５゜１４４５
ｃｍ−１装置分光測定：ｍ／Ｚ　４８１　（Ｍ”Ｈ）、　４３７
゜３８０．５５５．３２４ｎｍｒ（Ｄ２０）　：δ（ｐｐ”）　Ｌｌ−８６（ｄ＊
　Ｊ　＝６１（ｚ　、６　Ｉ（−インゾロビルＯＨ３’
θ）　：　０．９１　（ｄ、　Ｊ＝６ＬＩＺ。

６Ｈ＋イン−ｆｒｙピＡ／　ａＨ３／ｓ　）　＊　１．
Ｌ）　−２−３（ｍ）　Ｃ２，９５（ｔｎ、２ｕ、イン
プロぎル””　）　：　３　”６３（ｂｒ　ｄ　　）　
　：　　３．９５　（１）ｒ　ｔ　　）　　：　　４．
４０　　（ｂｒ　ａ。

Ｊ−１３ｆ（ｚ）　：　７−２８　（θ、５Ｈ１）ｚ＝
ニルＯＨａ　）分析：　０３０Ｈ４８Ｎ４０について計算［：　Ｃ，７４，９５：Ｉ（、Ｉ　Ｏ，０６：Ｎ、
１１．６６実測値：　Ｃ，７５，０６：Ｈ，１０，３１
：Ｎ、　１１．７１実施例１８　　　（±）トランス−
４−［２−１ｍビス（１−メチルエチル）アミノコエチル）−２−（２−シクロヘキシルエチル）オクメヒーロー６−イミノー４−フェニル−１Ｈ−ぎりｌ’［１，２−ｃ）ピリミジ
ン−１−オン、二塩基酸塩−１，２５水和物主題の化合物な実施列８と９の方法によりシクロヘキシ
ルメチルアミンな３．４−ゾメトキシフエネチルアミン
の代りに便用して製造した。構造の帰属はスペクトルデ
ー夕と元素分析により支持された。

赤外ＵｃＢｒ）：　２９３０．２８５０．１７２０ｃｍ
−”質量分光測定：　ｍ／Ｚ　４２３　（Ｍ−イングロ
ビル）。

３６６．３３９，３３８，２８３，２７０゜１８６．１
１４．８４ｎｍｒ（Ｄ２０）　：　Ｊ（ｐｐｍ）　７．５０　（Ｂ
　＊　５　Ｈ＊　フェニルＯＨ’Ｂ）分析：　Ｃ！２９Ｈ４６Ｎ４０・２ＨＣｊ・１−２５Ｈ
ａＯ計算値：　０．６１．９６．Ｈ，シ、０５：Ｎ、９
．９７：Ｃｊ、、１２．６１実測値：　ｃ、　６１．９３　：　Ｈｌ　８．７６　：
　Ｎ　、　９．７シ：ｃ’ｚ、１２．ソ９実流量１９（：！：））クンスー４−Ｃ２−（ビス（１
−メチルエチル）アミン〕エチル〕オクタヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−イミノ−４− フェニル−１Ｈ−ピリド（１，２１）ピリミジン−１−オン主題の化合物（融点１２４−１２５’）を実流量８と９
の方法によりエタノールアミンな６．４〜ジメトキシ７
エネチルアミンの代りに１！ｅ用して製造し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶させた。

構造の帰属はスペクトルデー夕および元素分析により支
持された。

赤外（ＣＦ−＞　：３３６０，５５４０．５２ＬｌＯ。

２９７０．１６７０．１６１５．１４６５゜１４４５ｃ
ｍ−１＊１分光醐定：　ｍ／Ｚ　（Ｍ−イアｆＱピｋ）３１４
゜２８７．２８６，２６８．１１４Ｈｍｒ（ＣＤＣｊａ　）　：δ（１）Ｐｍ）　０．８６
　（ｄ　、　Ｊ”　１２Ｈｚ。

６Ｈ，イ：／グａ　％５　ｋ　ＣＨ３’Ｂ　）　：　１
−５　ｂ　（ｂｒ　ｍ　）　：１．９５（ｍ）：２．９
１　（ｍｅ　２１！、イングロビルＯＨ’８　）　：　
３．５−４．４　：　５．５−４．４　（ｍ）　：　７
．２５（ｍｅ　５Ｈ，７ｘ二ｋＣｋｆＢ　）：　８．４
５＜　Ｂｅ１Ｈ。

ＯＨ：　Ｉ）２ｏと交換）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はａ）水素、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｃ）Ｃ＿２−Ｃ＿６ヒドロキシアルキル、またはｄ）−
（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙであり、上式中ｎは１または２であり、Ｙはａ）Ｃ＿５−Ｃ＿８シクロアルキル、またはｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼であり。上式中Ｒ＾５とＲ＾６は独立にａ）水素、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、またはｄ）ハロゲン、であり、Ｒ＾２とＲ＾３は独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり
、Ｒ＾４はａ）水素、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、ｄ）ハロゲン、またはｅ）フェニルであり、そしてＺは＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ＾７であり、上式中Ｒ＾７はａ）水素、またはｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノイルである。）の化合物お
よび医薬品として許容できる酸付加塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はａ）水素、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｃ）Ｃ＿２−Ｃ＿６ヒドロキシアルキル、またはｄ）−
（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙであり、上式中ｎは１または２であり、Ｙはａ）Ｃ＿５−Ｃ＿８シクロアルキル、またはｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼であり、上式中Ｒ＾５とＲ＾６は独立にａ）水素、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、またはｄ）ハロゲンでありＲ＾２とＲ＾３は独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり
、Ｒ＾４はａ）水素、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、ｄ）ハロゲン、またはｅ）フェニルであり、そしてＲ＾７はａ）水素、またはｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノイル、である。）を有する
、特許請求の範囲第１項に記載の化合物および医薬品と
して許容できる酸付加塩。
（３）Ｒ＾４が水素である、特許請求の範囲第２項に記
載の化合物。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２とＲ＾３は独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
ルであり、そしてＲ＾７はａ）水素、またはｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノイルである。）を有する、
特許請求の範囲第３項に記載の化合物および医薬品とし
て許容できる酸付加塩。
（５）化合物が（±）トランス−３−アミノ−４−〔２
−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕−４，
４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−フェニル−
１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オンであ
る、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
（６）化合物が（±）トランス−Ｎ−〔４−〔２−〔ビ
ス（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕−４，４ａ，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−オキソ−４−フェ
ニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−３−イ
ル〕アセタミドである、特許請求の範囲第４項に記載の
化合物。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＾
２とＲ＾３は独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、そ
してＲ＾７はａ）水素、またはｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノイルである。）を有する特許請求の範囲第６項に記載の化合物および医
薬品として許容できる酸付加塩。
（８）化合物が（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１
−メチルエチル）アミノ〕エチル〕オクタヒドロ−３−
イミノ−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔１
，２−ｃ〕ピリミジン−１−オンである、特許請求の範
囲第７項に記載の化合物。
（９）化合物が（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１
−メチルエチル）アミノ〕エチル〕−２−ヘキシルオク
タヒドロ−３−イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔
１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オンである、特許請求の
範囲第７項に記載の化合物。
（１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿２−Ｃ＿６ヒドロキシアルキル、
Ｒ＾２とＲ＾３は独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、そし
てＲ＾７はａ）水素、またはｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノイルである。）を有する化合物および医薬品として許容できる酸付加塩
。
（１１）化合物が（±）トランス−４−〔２−〔ビス（
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕オクタヒドロ−２
−（２−ヒドロキシエチル）−３−イミノ−４−フェニ
ル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン
（１２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙであり、上式
中ｎは１または２であり、Ｙはａ）Ｃ＿５−Ｃ＿８シクロアルキル、またはｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼であり上式中Ｒ＾５とＲ＾
６は独立にａ）水素、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、またはｄ）ハロゲンであり、Ｒ＾２とＲ＾３は独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり
、そしてＲ＾７はａ）水素、ｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノイルである。）を有する、特許請求の範囲第３項の化合物および医薬品
として許容できる酸付加塩。
（１３）化合物が（±）トランス−４−〔２−〔ビス（
１−メチルエチル）アミノ〕エチル−２−（２−シクロ
ヘキシルメチル）オクタヒドロ−３−イミノ−４−フェ
ニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オ
ンである、特許請求の範囲第１２項に記載の化合物。
（１４）化合物が（±）トランス−４−〔２−〔ビス（
１−メチルエチル）アミノ）エチル〕−２−（２−シク
ロヘキシルエチル）オクタヒドロ−３−イミノ−４−フ
ェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−
オンである、特許請求の範囲第１２項に記載の化合物。
（１５）化合物が（±）トランス−４−〔２−〔ビス（
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕オクタヒドロ−３
−イミノ−４−フェニル−２−（２−フェニルエチル）
−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オンで
ある、特許請求の範囲第１２項に記載の化合物。
（１６）化合物が（±）トランス−４−〔２−〔ビス（
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕−２−〔２−（３
，４−ジメトキシフェニル）エチル〕オクタヒドロ−３
−イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕
ピリミジン−１−オンである、特許請求の範囲第１２項
に記載の化合物。
（１７）化合物が（±）シス−４−〔２−〔ビス（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル〕−２−〔２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル〕オクタヒドロ−３−イ
ミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリ
ミジン−１−オンである、特許請求の範囲第１２項に記
載の化合物。
（１８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はａ）水素、（ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、（ｃ）Ｃ＿２−Ｃ＿６ヒドロキシアルキル、または（ｄ
）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ、であり上式中ｎは１または
２であり、Ｙはａ）Ｃ＿５−Ｃ＿８シクロアルキル、またはｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼であり、上式中Ｒ＾５とＲ＾６は独立にａ）水素、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、またはｄ）ハロゲン、であり、Ｒ＾２とＲ＾３は独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり
、そしてＲ＾４はａ）水素、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、ｄ）ハロゲン、またはｅ）フェニル、である。）を有する、特許請求の範囲第１項に記載の化
合物および医薬品として許容できる酸付加塩。
（１９）Ｒ＾４が水素である、特許請求の範囲第１８項
に記載の化合物。
（２０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２とＲ＾３は独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
ルである。）を有する、特許請求の範囲第１９項に記載
の化合物および医薬品として許容できる酸付加塩。
（２１）化合物が（±）トランス−４−〔２−〔ビス（
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ヘキサヒドロ−４
−フェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−
１，３（２Ｈ）−ジオンである、特許請求の範囲第２０
項に記載の化合物。
（２２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、そし
てＲ＾２とＲ＾３は独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであ
る。）を有する、特許請求の範囲第１９項に記載の化合
物および医薬品として許容できる酸付加塩。
（２３）化合物が（±）トランス−４−〔２−〔ビス（
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ヘキサヒドロ−２
−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕
ピリミジン−１，３（２Ｈ）−ジオンである、特許請求
の範囲第２２項に記載の化合物。
（２４）特許請求の範囲第１項に記載の少なくとも１種
の化合物を、１種またはそれ以上の非毒性の、医薬品と
して許容できるキャリヤーと共に含む医薬品組成物。
（２５）前記化合物が、（±）トランス−３−アミノ−４−〔２−〔ビス（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル〕−４，４ａ，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔
１，２−ｃ〕−ピリミジン−１−オン、（±）トランス−Ｎ−〔４−〔２−〔ビス（１−メチル
エチル）アミノ〕エチル〕−４，４ａ，５，６，７，８
−ヘキサヒドロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−ピ
リド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−３−イル〕アセトアミ
ド、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕オクタヒドロ−３−イミノ−２−メ
チル−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリ
ミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕−２−ヘキシルオクタヒドロ−３−
イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピ
リミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕オクタヒドロ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−３−イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピリド
〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕−２−（２−シクロヘキシルメチル
）オクタヒドロ−３−イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピ
リド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕−２−（２−シクロヘキシルエチル
）オクタヒドロ−３−イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピ
リド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕−オクタヒドロ−３−イミノ−４−
フェニル−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピリド
〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕−２−〔２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル〕オクタヒドロ−３−イミノ−４−フ
ェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−
オン、（±）シス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル）ア
ミノ〕エチル〕−２−〔２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕オクタヒドロ−３−イミノ−４−フェニ
ル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン
、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕ヘキサヒドロ−４−フェニル−１Ｈ
−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１，３（２Ｈ）−
ジオン、および（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕ヘキサヒドロ−２−メチル−４−フ
ェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１，
３（２Ｈ）−ジオン、から成る群より選択される、特許請求の範囲第２４項に
記載の医薬品組成物。
（２６）哺乳類動物の心臓不整脈を治療するため、治療
上有効な量の少なくとも１種の、特許請求の範囲第１項
に記載の化合物をそのような治療の必要な哺乳類動物に
投与することから成る、哺乳類動物の心臓不整脈を治療
する方法。
（２７）前記化合物が、（±）トランス−３−アミノ−４−〔２−〔ビス（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル〕−４，４ａ，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔
１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−Ｎ−〔４−〔２−〔ビス（１−メチル
エチル）アミノ〕エチル〕−４，４ａ，５，６，７，８
−ヘキサヒドロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−ピ
リド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−３−イル〕アセトアミ
ド、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕オクタヒドロ−３−イミノ−２−メ
チル−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリ
ミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕−２−ヘキシルオクタヒドロ−３−
イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピ
リミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル］−オクタヒドロ−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル−２−（２−シクロヘキシルメチル）
オクタヒドロ−３−イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕−２−（２−シクロヘキシルエチル
）オクタヒドロ−３−イミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピ
リド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕−オクタヒドロ−３−イミノ−４−
フェニル−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピリド
〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕−２−〔２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル〕オクタヒドロ−３−イミノ−４−フ
ェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−
オン、（±）シス−４−〔２−ビス（１−メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕−２−〔２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕オクタヒドロ−３−イミノ−４−フェニル
−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１−オン、（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕ヘキサヒドロ−４−フェニル−１Ｈ
−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１，３（２Ｈ）−
ジオン、および（±）トランス−４−〔２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチル〕ヘキサヒドロ−２−メチル−４−フ
ェニル−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−１，
３（２Ｈ）−ジオン、から成る群より選択される、特許請求の範囲第２６項に
記載の方法。