JPS62258366A - 置換ピリミジンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は薬理活性を有する化合物とこれらの化合物金含
有する医薬組成物及び医薬的治療法に関する。更に詳し
くは、本発明はアシルーフエンサイムＡ；コレステロー
ルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を■害する成
る種のオレイン酸またはリノール酸のアルキル及びアル
キルオキシ置換ピリミジンアミド、これらの化合物を含
有する医薬組成物及びコレステロールの腸内吸収を■止
する方法とに関するものである。

近年、人の病理学において、血漿中の高められたコレス
テロール濃度の演する役割について多くの注目が集めら
れている。血管系におけるコレステロールの沈着が冠状
動脈性心臓病を含む様々な病気の原因として挙げられて
いる。

まず最初に、この問題の研究は全血漿コレステロールレ
ベルを下げるような作用を有する治！！！薬の発見に向
けられた。コレステロールが血中で運ばれる場合は、中
核がコレステリルエステルであってこれに加えてトリグ
リセリドと外側が主にリン脂質と特異的なレセプターで
認知される様々な型の蛋白質から構成される複合粒子の
形においてなされることが今日知られている。例えば、
コレステロールは低密度のリボ蛋白コレステロール（Ｌ
ＤＬコレステロール）ノ形で血管によシ、その沈積部位
に運ばれ、高リボ蛋白コレステロール（ＨＤＬコレステ
ロール）ノ形で、その沈積部位から運び去られる。

これらの発見によって、血漿コレステロールを調節する
治療薬の探索は作用において、もつと選択性を持つ化合
物の発見、即ち、ＨＤＬコレステロールの血漿レベルを
上げる効力があシ、同時にかあるいは、ＬＤＬコレステ
ロールのレベルを下げる効力を持つような薬剤の発見へ
と９つカ変った。そのような薬剤は血漿コレステロール
のレベルを適度に加減する作用があシ、しかも、それに
先立つ体内の腸壁からの食物中コレステロール吸収には
、はとんどか、全く影響を与えないものである。

腸内粘膜細胞では、食物中のコレステロールは遊離コレ
ステロールとして吸収され、それは血中に放出されるキ
ロミクロンの形に詰められル前ニ、アシル−ＣＯＡコレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）酵素
の作用によってエステル化されなければならないのでお
る。

かくして、ＡＣＡＴの作用を効果的に厘害する治療薬は
、食物中コレステロールの腸内から血中への吸収を妨げ
るか、あるいは腸内に前もって放出されたコレステロー
ルの再吸収を妨げるものである。

発明の概要 本発明は下記のような構造を持ち、ＡＣＡＴ原書作用を
有する一連の化合物を提供する。

（式中人は山（α２）４α＝ヱミα干四（ＣＨ２）７−
Ｃ−またはＣＨ３（ＣＨ２）　７Ｃ）（＝ＣＨ（ＣＨ２
）　７−Ｃ−を表わし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立し
て、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基、または炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アル
キルオキシ基から選ばれるものとする）この明細書およ
び特許請求の範囲で使用されている「アルキル」という
用語は１〜４個の炭素原子な持つ飽和炭化水素から１個
の水素原子を除去して、誘導された分枝鎖の又は分枝鎖
のない炭化水素基を意味している。アルキル基の例とし
て、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチ
ル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプ
ロピル基及び１．１−！；メチルエチル基が本発明の範
囲内に含まれるものとして意図される。

「アルキルオキシ」の用語は酸素原子を通して、その親
分子の一部分に、結合した上に定義されたアルキル基を
意味している。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ１とＲ２が低級アルキル
オキシ基であるものである。最も好ましい化合物は、（
Ｚ）　−Ｎ　−（４，６−シメトキシー５−ピリミジニ
ル）−９−オクタデセンアミドと（Ｚ）−Ｎ　−（４，
６−ジニトキシーピリ之ジニル）−９−オクタデセンア
ミドである。

本発明の化合物は、９−オクタデセノイルクロライド（
オレイン酸クロライド）または９，１２−オクタデカジ
ェノイルクロライド（リノール酸クロライド）と所望の
置換された５−アミノピリミジンとを、テトラヒドロフ
ラン、クロロフォルム１ジメチルフオルムアミドなどの
ような極性溶媒中で、トリエチルアミンのような第三ア
ミンである酔スカベンジャーの存在下に反応させること
によって製造された。

化学反応は室温から溶媒の沸点までの間のどの温度でも
可能であるが、室温で行うことが好ましい。

反応は、ｔＪｓ塩化物と置換５−アミノピリミジン間で
、クロマトグラフィーのような手法によシ混合物の分析
で、事実上、反応が完結したことを示すまで、続けられ
た。反応時間は個々の試薬や反応温度に応じて、約２〜
２４時間まで変化しうる。出発原料は公知のものである
かまたはこれまでに未知のものである場合には、この技
術分野でよく知られている方法によって用意されるもの
である。

下記する表１中のデータで示すように、本発明の化合物
は、酵素アシル−ＣｏＡコレステロールアシルトランス
フェラーゼ（ＡＣＡＴ　）の阻害作用ヲ有し、コレステ
ロールのエステル化とその腸細胞壁の透過を阻害する効
果がある。本発明の化合物は医薬調合物中で食物中のコ
レステロールの腸内吸収阻害もしくは、正常な生理作用
によって腸内に放出されたコレステロールの再吸収阻害
のために、このように有用である。

試験管内テスト 本発明の代表的化合物のＡＣＡ’ｒ阻害作用についての
能力は、フイ°−ルド、Ｆ、Ｊとサローネ、Ｒ，Ｇのパ
イオケミカエトバイオフイジカ第７１２巻：第５５７頁
〜第５７０頁（１９第２年）によシ完全に記載されてい
る試験管テストを用いて測定した。テストはうさぎの腸
のミクロソームを含む組織標本において、放射Ｗ！識し
たオレイン酸から形成される放射標識コレステロールオ
レエートの意を測定することによって、被験化合物のオ
レイン酸によるコレステロールのアシル化阻害作用の能
力を評価した。

表１に表されているデータはＩＣ５ｏ値即ち、酵素の５
０％ｆ：阻害するために必要な被験化合物濃度で示され
ている。

表　　１ アミド 生体内テスト 体重およそＩ　ＫＦの雄のニューシーラント白うさぎを
通常１日当４０１１のラビット７−ドで飼育した（　Ｐ
ｕｒｉｎａ　＆　５３２１　、ＲａＬａｔｏｎ　Ｐｕｒ
ｉｎａ　Ｃｏ　、。

ＵＳＡ、　）この食餌を６日間続けてから、うさぎは３
日間にわたって、高コレステロール食物を１日当５０ｇ
与えられた。その組成は１Ａはコレステロール含有フー
ド（Ｐｕｒｉｎａ　Ｃａｔａｌｏｇ　ｊｒａ８４１２０
６　ＷＬＩ、０．２５％ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　）と
２／３の通常のラビットフードからなっている。次に、
うさぎは４日間、高コレステロール食物′ｆ：１日当６
０１１与えられた。その組成は２／３はコレステロール
含有７−ド（Ｐｕｒｉｎａ　Ｃａｔａｌｏｇ　＆８４１
２０６ＷＬＩ　、α２５％ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　）
と１／３の通常のラビット７−ドからなっている。

この食餌に適応し、コレステロール負荷期間の後、実験
動物に被験化合物を５０ダ／Ｋｐ体重当の用量を７日間
食事の５０分前に経口投与した。

対照群動物にはビヒクル（賦形剤）のみを投与した。

動物を最終食物摂取から３時間後の消化吸収後ノ状態で
層殺し、血漿コレステロールレベルを各々の個体につい
て定量した。

本発明の化合物から医薬組成物を調合するために、不活
性な薬学的に許容されうる担体は、固体もしくは液体の
いずれかであシうる。固体型の製剤には散剤、錠剤、分
散可能な顆粒剤、カプセル剤及びカシェ剤がある。

固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸
濁剤、結合剤または錠剤の分割化剤としても作用する１
種又はそれ以上の物質であることができ、またそれはカ
プセル化物質であシうる。

散剤においては、担体は微細に分割された固体であって
、微細に分割され九活性成分と混合された状態のもので
ある。錠剤では、活性化合物は適切な比率で、必要な結
合特性を持つ担体と混合され、所望の形と大きさに圧縮
される。

散剤と錠剤は好ましくは、その重量の約５〜約７０％に
わたって活性成分を含有する。適当な担体は、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ラクトー
ス、ショ糖、ｋクチン、デキストリン、澱粉、トラガカ
ントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、低融点ろう及びカカオバター等である
。

製剤という用語は担体に包囲されていて、−諸になって
いる活性化合物（なお他の担体が存在する場合および不
存在の場合もある）のカプセル化剤供する担体のような
カプセル化剤と活性化合物との調合物を包含するものと
して意図されるものである。同様にカシェ剤もまた包含
されている。

錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセルは経口投与向きの固
体の投与形態で使用される。

液状製剤には経口投与向きの溶液や、あるいは飲み薬と
しての懸濁剤、乳剤を含む。飲み薬の水溶液は活性化合
物を水に溶かし、香味料や着色料や安定剤及び濃化剤を
必要に応じて加えることによって調合される。経口用の
水性懸濁液は微細に分割した活性化合物を、天然あるい
は人工コム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース及び調材技術で知られる他の
懸濁剤などのような粘性材と一緒に水に分散させて調製
することができる。

この医薬制剤は、単位投与型態であることが好ましい。

かかる投与形態では、製剤は活性成分の適当ｆｊｋ′ｆ
：含有する単位投与量になるよう分けられる。この単位
投与型態は包装された製剤の形であることもでき、その
包装には、個々態別の量にした製剤例えばパケット入シ
の錠剤、カプセル及び／シイアル中の粉剤やアンプルで
あシうる。単位投与型態はまたカプセル、カシェ剤ある
いは錠剤自体であシうるし、またはそれらの包装された
型態のいずれかの適当な数のものが単位投与型態となシ
うる。

コレステロールの腸内吸収の阻害剤としての治療用途の
場合、本発明の調剤法における使用化合物は患者に１日
当５００〜２ｏｏｏｑの用量レベルで投与される。およ
そ体重７０ＫＦの正常な成人の場合、換算すると１日当
シフ〜ｓｏｗ／Ｋｐ体重の用量である。しかしながら、
用いられる特定的な投与量は、患者の必要に応じて、治
療されるべき状況の深刻さに応じて、あるいはその医薬
化合物の活性に応じて変化しうる。特定の状況に対する
５ｉｉｉ用量の決定はこの技術分野の熟練者のなしうる
範囲のものである。

以下の製造実施例は、この技術分野の熟練者がこの発明
を実施可能ならしめるため用意されたものでこの発明管
例示するものである。これらの実施例は特許請求の範囲
において定義された本発明の範囲管限定するものとして
読まれるべきものではない。

実施例　１ （４，６−シメトキシー５−ピリミジニル）−９−オク
タデセンアミドの製造 ４．６−シメトキシー５−アミノピリミジン（４，６５
ＩＩ、０．０３モル）とトリエチルアラミンの４．１５
ｍ（３，０３ｔｉ、％０．０３モル）とをテトラヒドロ
フラン１０〇−中に溶解した。この混合液に、テトラヒ
ドロフラン２００−に溶かしたオレイン酸クロライド（
７５％）１２．０１（α０３モル）の溶液を、攪拌しな
がら、加えた。混合物は室温で一晩攪拌し、その後溶液
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し丸。残留物に水を加え
、残った油は酢醸エチルで取シ出した。この溶液は、２
Ｍの埴酸水溶液、重炭酸ナトリウム溶液、および水で順
次洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させた。

その結果得られた油はろう状に！！固し、これをシリカ
上でクロマトグラフィーにかけ１酢酸エチル５０対ヘキ
サン５０の容積比のもので展開溶離した。イソプロピル
エーテル／ヘキサンから再結晶させて（４，６−シメト
キシー５−ピリミジニル）−９−オクタデセンアミドｔ
　７．４９の収率で得た。融点９５−９６°Ｃ０ ０２４Ｈ４１Ｎ３０３についての分析 Ｃ％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　６８．６９　　９．８５　　１０．０１実測
値　６８ＢＳ　　　９．８７　　１０．１２実施例　２ （４，６−ジェトキシ−５−ピリミジニル）−９−オク
タデセンアミドの製造 実施例１の方法を用いるが、４，６−ジェトキシ−５−
アミノピリミジンを使用して、標題の化合物が１ｉ８１
１のろう状物として得られた。

０２６Ｈ４５ＮＳＯ５についての分析 Ｃ％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　　　６９．７５　　１α１３　　９．３９実
測値　　　７０．１９　　１０２６　　８Ｊ３１特許出
願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して水素原子、炭素
   数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素
   数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシ基から選
   ばれるものとする）で示される化合物。 ２）Ｒ＿１およびＲ＿２が独立して炭素１〜４の低級ア
   ルキルオキシ基である特許請求の範囲第１項に定義の化
   合物。 ３）（Ｚ）−Ｎ−（４，６−ジメトキシピリミジニル）
   −９−オクタデセンアミドの名称を有する特許請求の範
   囲第２項で定義の化合物。 ４）（Ｚ）−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジニル）
   −９−オクタデセンアミドの名称を有する特許請求の範
   囲第２項で定義の化合物。 ５）特許請求の範囲第１項で定義された化合物のＡＣＡ
   Ｔ阻害に有効な量を、薬学的に許容される担体と組合わ
   せてなるコレステロールの腸内吸収を阻害するために有
   用な医薬組成物。 ６）特許請求の範囲第１項で定義された化合物のＡＣＡ
   Ｔ阻害に有効量を、薬学的に許容される担体と組合わせ
   て患者に投薬することからなるコレステロールの腸内吸
   収を阻害する方法。