JPS622592B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イミダゾール系化合物の製造方法に
関し、さらに詳しくは、式で表わされる、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）−メチルチオ〕−エチル｝
グアニジン（シメチジン）の製造方法に関する。

上記式で表わされる化合物は、ヒスタミン
H₂受容体遮断効果を有する有益な医薬品（一般
名：シメチジンcimetidine）であり、臨床には特
に抗潰瘍治療剤として用いられている。

従来より、式で表わされるＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチル−５−イミ
ダゾリル）−メチルチオ〕−エチル｝グアニジンの
製造方法として、種々の方法（例えば特開昭55−
2657号、同56−127361号または特許公報昭55−
500026号など）が知られている。しかし、これら
の公知方法は、反応経路が多く、反応条件が複雑
であり、しかも反応に際し高価な試薬を用いるな
ど経済的に不利であり、工業上不適当である。

本発明者らは、上記の欠点を解決すべく種々研
究を重ねた結果、次に述べるような経済性に優れ
た、まつたく新しい独創的な方法を見出し、本発
明を完成した。

すなわち、一般式Ｉ 〔（式中、Ｒはハロゲンおよびメシルオキシ、
トシルオキシを示す）で表わされる〕 ４−メチル−５−（モノ置換）メチル−イミダゾ
ールと、一般式（式中、ＭはＫ，Naなどのア
ルカリ金属およびCa，Mg，Znなどの金属を示
す）で表わされる、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（メタロイ
ドチオ）エチル〕−グアニジン誘導体とを、クラ
ウンエーテルの存在下、イソプロピルアルコール
中で処理することを特徴とする、式で表わされ
る、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕−エチル｝
グアニジン（シメチジン）の製造法に関するもの
である。

さらにまた上記の反応において、有機溶媒とし
て、イソプロピルアルコールを用いると、反応終
了後、直接シメチジンＡの多形体結晶が製造でき
ることも本発明方法の特徴である。シメチジンに
ついては、従来、各種の結晶形が知られており、
この中でシメチジンＡの多形体結晶が、最も実際
の臨床に適した結晶とされている。この結晶を得
るために、例えば特開昭53−40771号や特開昭56
−104868号などが報告されている。しかるに、本
発明方法によれば、これらの結晶形変換の必要が
なく、直接シメチジンＡ多形体結晶が得られる
点、非常に有益である。

本発明方法によれば、単に上記化合物の１モ
ルと化合物の１モルとを、有機溶媒中で適当量
（0.01モル〜1.0モル）のクラウンエーテルの存在
下で処理するだけで容易に、かつ定量的に目的の
化合物が製造できる。クラウンエーテルとして
は、15−クラウン−５、ベンゾ−15−クラウン−
５，18−クラウン−６、ジシクロヘキシル−18−
クラウン−６、ジベンゾ−18−クラウン６、ジベ
ンゾ−24−クラウン−８、ジシクロヘキシル−24
−クラウン−８，21−クラウン−７、また二環性
ジアミノポリエーテルなどが利用できる。このク
ラウンエーテルは反応後、回収して再使用できる
ので至極便利である。

有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、メタノ
ール、DMSOなど普通のものが利用できるが、前
述のように、イソプロピルアルコールを用いるこ
とにより、直接シメチジンＡ多形体結晶が得られ
有益である。反応は室温で進行するが、反応の完
結を高めるため極く短時間（５分ぐらい）溶媒の
沸点下に還流または加熱（80゜〜100℃）すると
良い。クラウンエーテルの触媒的効果は、次のよ
うに説明される。すなわち、Ｓ−メタル化合物
（）のメタル部分は、クラウンエーテルによつ
て容易に捕捉されるため、残基は非常に活性化さ
れたアニヨンとして溶媒中に存在し、直ちに他の
化合物のカツシヨン部分と結合し、定量的に化
合物を生成する。従つて、反応終了后、クラウ
ンエーテルは定量的に回収できる。

以下、実施例を示し、本発明をさらに詳細に説
明する。

＜実施例 １＞ ４−メチル−５−クロルメチル−イミダゾール
4.3ｇと、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−
（カリウムチオ）エチル〕−グアニジン6.5ｇと
を、イソプロピルアルコール80ml中に加え、これ
にジシクロヘキシル−18−クラウン−６ 0.5ｇ
を加えて、５分間還流した。この反応液からその
まま10〜20mlのイソプロピルアルコールを留去
し、反応液を静置すれば結晶が析出する。これを
過・乾燥し純シメチジンＡ多形体結晶8.30ｇ
（mp.142〜143℃）を得た。

シメチジンＡの液を更に濃縮し、ジシクロヘ
キシル−18−クラウン−６ 0.488ｇを回収し
た。なお、イソプロピルアルコール76mlを回収し
た。

この実験で得られたシメチジンＡの赤外線吸収
スペクトル（KBr）は、1400cm^-1と1385cm^-1に非
常に強くはば広いピークを示し、1205cm^-1に強く
鋭いピークを、さらに1155cm^-1に中程度の強さの
鋭いピークを示したが、1180cm^-1にはピークが認
められなかつた。

元素分析値：C₁₀H₁₆SN₆として、 計算値（％）：Ｃ，47.60；Ｈ，6.39；Ｎ，
33.30；Ｓ，12.71 実験値（％）：Ｃ，47.55；Ｈ，6.43；Ｎ，
33.41；Ｓ；12.62 この反応で有機溶媒としてブチロニトリル80ml
を用い、同様に反応・処理してのち、シメチジン
（mp.141〜143℃）8.2ｇを得た。

＜実施例 ２＞ ４−メチル−５−ブロムメチル−イミダゾール
5.8ｇ、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（ナ
トリウムチオ）エチル〕−グアニジン6.0ｇ、18−
クラウン−６ 0.5ｇ、イソプロピルアルコール
80mlを用いて実施例１と同様に反応・処理しての
ち、純シメチジンＡ多形体結晶8.26ｇを得た。融
点142゜〜143℃。このものは、すべての点で、実
施例１で得たものと一致した。

＜実施例 ３＞ ４−メチル−５−ヨードメチル−イミダゾール
7.4ｇ、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（リ
チウムチオ）エチル〕−グアニジン5.5ｇ、15−ク
ラウン−５ 0.5ｇ、イソプロピルアルコール80
mlを用いて実施例１と同様に反応・処理しての
ち、純シメチジンＡ多形体結晶8.19ｇ（mp.142
〜143℃）を得た。このものは実施例１で得たも
のとすべての点で一致した。

＜実施例 ４＞ ４−メチル−５−クロルメチル−イミダゾール
4.3ｇ、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（ジ
ンクチオ）エチル〕−グアニジン7.4ｇ、イソプロ
ピルアルコール80ml、ジンクロヘキシル−24−ク
ラウン−８ 0.5ｇの混合物を実施例１とまつた
く同様に反応・処理してのち、純シメチジンＡ多
形体結晶8.23ｇ（mp.142〜143℃）を得た。この
ものはすべての点で実施例１で得られたものと一
致した。

＜実施例 ５＞ ４−メチル−５−（メシルオキシ）メチル−イ
ミダゾール5.7ｇ、Ｎ−シアノ−N′−メチル−
N″−〔２−（カリウム）エチル〕−グアニジン6.5
ｇ、イソプロピルアルコール80ml、ジベンゾ−18
−クラウン−６ 0.5ｇを用いて実施例１と同様
に反応・処理してのち、純シメチジンＡ多形体結
晶8.25ｇ（mp.142〜143℃）を得た。このものの
赤外線吸収スペクトルは実施例１で得られたもの
のそれと同一であり、混融して融点降下を示さな
かつた。

＜実施例 ６＞ ４−メチル−５−（トシルオキシ）メチル−イ
ミダゾール8.9ｇ、Ｎ−シアノ−N′−メチル−
N″−〔２−（カリウム）エチル〕−グアニジン6.5
ｇ、イソプロピルアルコール80ml、ベンゾ15−ク
ラウン−５ 0.5ｇの混合物を実施例１と同様に
反応・処理してのち、純シメチジンＡ多形体結晶
8.22ｇ（mp.142〜143℃）を得た。このものは、
実施例１で得たものと混融するも融点降下を示さ
ず、赤外線吸収スペクトルも一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはハロゲンおよびメシルオキシ、ト
   シルオキシを示す）で表わされる ４−メチル−５−（モノ置換）メチル−イミダ
   ゾールと、一般式 （式中、Ｍはアルカリ金属およびアルカリ土類
   金属を示す）で表わされる Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（メタロ
   イドチオ）エチル〕−グアニジン誘導体とを、ク
   ラウンエーテルの存在下、イソプロピルアルコー
   ルで処理することを特徴とする、 式 で表わされる。 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メ
   チル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕−エチ
   ル｝グアニジン（シメチジン）の製造法。