JPS6228134B2 - - Google Patents
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- JPS6228134B2 JPS6228134B2 JP54017935A JP1793579A JPS6228134B2 JP S6228134 B2 JPS6228134 B2 JP S6228134B2 JP 54017935 A JP54017935 A JP 54017935A JP 1793579 A JP1793579 A JP 1793579A JP S6228134 B2 JPS6228134 B2 JP S6228134B2
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
本発明は新規なプロスタグランジンI2（以下
PGI2と記す）類似化合物に関する。 PGI2は天然生理活性物質として知られ、下記
（）の構造式を有し、その化学名は（5Z，
13E）−（９α，11α，15S）−６，９−エポキシ−
１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−５，13−ジ
エン酸である。 〔ネイチヤー（Nature），263，663（1976）、
プロスタグランジンズ（Prostaglandins），12，
685（1976）、同誌、12，915（1976）、同誌、13，
３（1977）、同誌、13，375（1977）及びケミカ
ル・アンド・エンジニヤリング・ニユーズ
（Chemical and Engineering News）、12月20日
号、17（1976）〕。 PGI2はプロスタグランジンG2（以下PGG2と記
す。）又はプロスタグランジンH2（以下PGH2と
記す。）を豚大動脈、豚腸管膜動脈、家兎大動脈
又はラツト胃底部等のミクロゾームとインキユベ
ートすると生成することが知られている。PGI2
は強力な動脈弛緩作用を有し、その作用は動脈に
特異的であり、その他の平滑筋は弛緩しない。更
に、PGI2はアラキドン酸により誘発された人血
小板凝集作用を強力に抑制する。同様にPGG2又
はPGH2を血小板ミクロゾームとインキユベート
することにより生成するスロンボキサンA2
（thromboxane A2）が動脈収縮作用及び血小板凝
集作用を有していることを考えると、前記の
PGI2の性質はPGI2が生体内で極めて重要な生理
的役割をはたしていることを示している。それ故
にPGI2が動脈硬化、心不全又は血栓症等の治療
に有効と考えられる。 天然のPGI2の薬理作用を有する新規なPGI2類
似化合物を見い出すため、幅広い研究を行なつた
結果、本発明者らは、PGI2の６，９−エポキシ
基を、６，９−ニトリロ基（すなわち＝Ｎ−）に
置き換え、ω−側鎖の17位に直鎖もしくは、分枝
鎖アルキル基を導入した本発明化合物を得、本発
明を完成した。 本発明に関連して特開昭54−9265号が、一般式 で表わされる化合物が記載している。特にその化
合物の中で、Z2が(1)
PGI2と記す）類似化合物に関する。 PGI2は天然生理活性物質として知られ、下記
（）の構造式を有し、その化学名は（5Z，
13E）−（９α，11α，15S）−６，９−エポキシ−
１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−５，13−ジ
エン酸である。 〔ネイチヤー（Nature），263，663（1976）、
プロスタグランジンズ（Prostaglandins），12，
685（1976）、同誌、12，915（1976）、同誌、13，
３（1977）、同誌、13，375（1977）及びケミカ
ル・アンド・エンジニヤリング・ニユーズ
（Chemical and Engineering News）、12月20日
号、17（1976）〕。 PGI2はプロスタグランジンG2（以下PGG2と記
す。）又はプロスタグランジンH2（以下PGH2と
記す。）を豚大動脈、豚腸管膜動脈、家兎大動脈
又はラツト胃底部等のミクロゾームとインキユベ
ートすると生成することが知られている。PGI2
は強力な動脈弛緩作用を有し、その作用は動脈に
特異的であり、その他の平滑筋は弛緩しない。更
に、PGI2はアラキドン酸により誘発された人血
小板凝集作用を強力に抑制する。同様にPGG2又
はPGH2を血小板ミクロゾームとインキユベート
することにより生成するスロンボキサンA2
（thromboxane A2）が動脈収縮作用及び血小板凝
集作用を有していることを考えると、前記の
PGI2の性質はPGI2が生体内で極めて重要な生理
的役割をはたしていることを示している。それ故
にPGI2が動脈硬化、心不全又は血栓症等の治療
に有効と考えられる。 天然のPGI2の薬理作用を有する新規なPGI2類
似化合物を見い出すため、幅広い研究を行なつた
結果、本発明者らは、PGI2の６，９−エポキシ
基を、６，９−ニトリロ基（すなわち＝Ｎ−）に
置き換え、ω−側鎖の17位に直鎖もしくは、分枝
鎖アルキル基を導入した本発明化合物を得、本発
明を完成した。 本発明に関連して特開昭54−9265号が、一般式 で表わされる化合物が記載している。特にその化
合物の中で、Z2が(1)
【式】を表わ
し、ｒは１を表わし、ｐ及びｑは０を表わし、Z1
は(1)−（CH2）ｇ−CH2CH2−を表わし、ｇは０
であり、X1は(1)−COOR1を表わし、R1は水素又
は１〜12個の炭素原子のアルキルであり、R8は
ヒドロキシ基を表わし、Y1は(1)トランス−CH＝
CH− 又は(2)シス−CH＝CH−を表わし、M1は
は(1)−（CH2）ｇ−CH2CH2−を表わし、ｇは０
であり、X1は(1)−COOR1を表わし、R1は水素又
は１〜12個の炭素原子のアルキルであり、R8は
ヒドロキシ基を表わし、Y1は(1)トランス−CH＝
CH− 又は(2)シス−CH＝CH−を表わし、M1は
【式】又は
【式】を表わし、
R5は水素又は１〜４個の炭素原子のアルキル基
であり、L1は
であり、L1は
【式】又
は
【式】と
【式】との混合物
（R3とR4は水素又はメチルであつて、同じもの又
は異るものである。）を表わし、R7は(1)−（CH2）
ｍ−CH3（ｍは整数１〜５である。）で表わされ
る化合物、すなわち一般式 で表わされる化合物が、本発明化合物に近いと考
えられる。しかしながら17位以下は直鎖に限定さ
れており、本発明化合物を含まず、実施例にある
化合物は、R3，R4及びR5が水素であり、ｍが３
であり、Y1がトランス−CH＝CH−のもののみ
である。ヒトの血液を用いた場合、アデノシンニ
リン酸（ADP）によつて誘発される血小板の凝
集の阻害活性において、本発明化合物は、特開昭
54−9265号実施例化合物、９−デオキシ−９α，
６−ニトリロ−PGF1（本願命名法では（13E）−
（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ−11，15
−ジヒドロキシ−プロスト−13−エン酸）の約６
〜10倍の活性があることを発見して、本発明を完
成したのである。 本発明は一般式 〔式中、R1は水素原子、又は炭素数１〜４の
直鎖アルキル基を表わし、R3は炭素数１〜４の
直鎖アルキル基を表わし、R5は炭素数３〜５の
直鎖アルキル基を表わし、11位の炭素原子につい
ている水酸基はα−配置を表わし、15位の炭素原
子についている〓〓OHはα−又はβ−配置（Ｓ
又はＲ−配置）又はそれらの混合物（RS−配
置）を表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジンI2類似化合
物及びその薬学的に許容される酸付加塩に関す
る。 本発明は、一般式（）で表わされるすべての
化合物、すなわち光学活性な「天然型」又はその
鏡像体又はそれらの混合物（特に「天然型」とそ
の鏡像体との等量混合物からなるラセミ体）に関
する。当業者にとつて明らかのように、一般式
（）で示される化合物は少なくとも５個の不斉
中心を有しており、これら５個の不斉中心は、８
位、９位、11位、12位及び15位の炭素原子であ
る。更に、R1，R3，R4，R5が、分枝鎖アルキル
基を表わす場合、あるいは17位の炭素原子に他の
不斉中心が生じる可能性がある。よく知られてい
るように不斉中心の存在により異性体が生じる。
しかしながら一般式（）で示される化合物は、
すべて脂環式環の８位と９位と11位の炭素原子に
ついている置換基がシスであるような配置を持
ち、８位と12位の炭素原子についている置換基が
トランスであるような配置をもつ。従つて一般式
（）で示される化合物の８位と９位と11位の炭
素原子についている置換基がシス−配置を有し、
８位と12位の炭素原子についている置換基がトラ
ンス−配置を有し、15位に水酸基を有する異性体
及びそれらの混合物が一般式（）で示される化
合物の範囲にはいる。 一般式（）のR1，R3が表わす炭素数１〜４
の直鎖アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチルが挙げられる。 R5が表わす炭素数３〜５の直鎖アルキル基と
しては、プロピル、ブチル、ペンチルが挙げられ
る。 一般式（）中の好ましいR1は水素原子又は
メチル基であり、好ましいR3はメチル基又はエ
チル基であり、好ましい15位の炭素原子について
いる〓〓OHはα−配置である。 薬学的に許容される好ましい酸付加塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩の如き無機酸塩又は酢酸
塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、イセチオン酸塩、コハク酸塩の如き有機酸塩
が挙げられる。 本発明に従えば、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす一般式（）で示されるPGI2類似化
合物は、一般式 〔式中、５位と６位の炭素原子間の二重結合は
シス（すなわちＺ）を表わし、他の記号は前記と
同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を不活性有機溶媒、例えばトル
エン、ベンゼン、又はアセトニトリル中、室温か
ら110℃の温度で環化反応に付すことにより得ら
れる。 得られた生成物は通常の精製手段、例えばシリ
カゲルの薄層あるいはカラムクロマトグラフイー
で精製するか、あるいはそれ自身公知の方法、例
えば生成物に、無機酸又は有機酸を加えて酸付加
塩に変換して再結晶化法で精製することにより一
般式（）で示されるプロスタグランジンI2類似
化合物あるいはその薬学的に許容される酸付加塩
が純品として得られる。 R1が水素原子以外の基を表わす一般式（）
で示されるエステルは、R1が水素原子を表わす
一般式（）で示される酸を公知の方法でエステ
ル化することにより得られる。 エステル化反応としては、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法、あるいは (2) アルキルハライドを用いる方法、あるいは (3) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキル
アセタールを用いる方法、あるいは相当するア
ルコールと (4) 日本特許第762305号明細書記載のジシクロヘ
キシルカルボジイミドを用いる方法、あるいは (5) 日本特許第756972号明細書記載のピバロイル
ニライドを用いる方法、あるいは (6) 日本特許第759351号明細書記載のアリールス
ルホニルハライド又はアルキルスルホニルハラ
イドを用いる方法が挙げられる。 ジアゾアルカンを用いる方法は、不活性有機溶
媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化
メチレン、アセトンあるいはそれらの２以上の混
合溶媒中−10℃から室温、好ましくは０℃で相当
するジアゾアルカンと反応させて行なわれる。 アルキルハライドを用いる方法は、(i)アセトン
中炭酸カリウムの如きアルカリ金属の炭酸塩存在
下〔J.Org.Chem.，34，3717（1969）参照〕、又
は(ii)Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド中炭酸水素ナトリウム又は
炭酸水素カリウムの如きアルカリ金属の炭酸水素
塩存在下〔Advan.Org.Chem.，５，37（1965）
参照〕、又は(iii)ジメチルスルホキシド中酸化カル
シウム存在下〔Synthesis，262（1972）参照〕相
当するアルキルハライド、例えばヨウ化メチルを
０℃から室温で反応させて行なわれる。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキルア
セタールを用いる方法は、無水ベンゼン中Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド−ジアルキルアセター
ル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメ
チルアセタールを０℃から室温で反応させて行な
われる。 ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法
は不活性有機溶媒、例えばクロロホルム又は塩化
メチレンの如きハロゲン化炭化水素中ピリジン又
はピコリン（好ましくはピリジン）の如き塩基存
在下室温から０℃の温度で相当するアルコールと
反応させて行なわれる。 ピバロイルハライド又はアリールスルホニルハ
ライド又はアルキルスルホニルハライドを用いる
方法は、不活性有機溶媒、例えばクロロホルムも
しくは塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素類
又はジエチルエーテル中又は溶媒不存在下トリエ
チルアミンの如き三級アミン又はピリジンと、ピ
バロイルハライド、例えばピバロイルクロリド、
もしくはアリールスルホニルハライド、例えばベ
ンゼンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエン
スルホニルクロリド、もしくはアルキルスルホニ
ルハライド、例えばメタンスルホニルクロリドあ
るいはエタンスルホニルクロリドを加えて混合酸
無水物とし、次に相当するアルコールを加えて室
温から０℃の温度で行なわれる。 一般式（）で示されるアジド化合物は、一般
式 〔式中、R11はアルキルスルホニル基又はアリ
ールスルホニル基を表わし、他の記号は前記と同
じ意味を表わす。〕 で示される化合物をアジド化反応に付すことによ
り得られる。 アジド化反応は、それ自身公知の方法、例えば
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの如き不
活性有機溶媒中室温から110℃の温度でアジ化ナ
トリウム、アジ化リチウムの如きアジド化剤を用
いて行なわれる。 一般式（）で示される化合物は、次の反応工
程表に示した一連の反応工程により得られる。式
中、R12は置換されていないか少なくとも１個の
アルキル基で置換されているテトラヒドロピラン
−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基
又は１−エトキシエチル基を表わし、R13はホル
ミル基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表
わす。 反応工程表を説明すると、一般式（）で示さ
れる化合物は、テトラヒドロフラン中トリフエニ
ルホスフインとアゾジカルボン酸ジエチルとの存
在下にギ酸と一般式（）で示される化合物を室
温で反応させて得られ、次にアルカリ性条件下で
加水分解することにより一般式（）で示される
化合物が得られる。アルカリ性条件下での加水分
解は、水と混和しうる溶媒、例えばテトラヒドロ
フランの如きエーテル類又はメタノールの如き低
級アルカノールの存在下、ナトリウム又はカリウ
ムの如きアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩の水
溶液中で行なうか、無水メタノールの如き無水低
級アルカノール中無水炭酸カリウムを用いて通常
室温で行なわれる。 一般式（）で示される化合物は、又一般式
（）で示される化合物を公知の方法、例えばメ
タノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法
により、一般式（）及び（）で示される化合
物の混合物として得られ、それを通常の分離手
段、例えば薄層、カラムあるいは高速液体クロマ
トグラフイで分離することにより得られる。 一般式（）で示される化合物は、一般式
（）で示される化合物を塩化メチレンの如き不
活性有機溶媒あるいはピリジンの如き塩基性有機
溶媒中、ピリジン又はトリエチルアミンの如き三
級アミン存在下、−30℃から50℃の温度で塩化メ
タンスルホニルの如きアルキルスルホニルハライ
ド又は、ｐ−トルエンスルホニルクロリドあるい
はベンゼンスルホニルクロリドの如きアリールス
ルホニルハライドでスルホニル化することにより
得られる。 一般式（）で示される化合物から一般式
（）で示される化合物への変換は、(1)酢酸、プ
ロピオン酸、シユウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸
の如き有機酸の水溶液、又は塩酸、硫酸、リン酸
の如さ無機酸の水溶液中、好適には水と混和しう
る有機溶媒、例えばメタノール又はエタノールの
如き低級アルカノール（好ましくはメタノール）
又は１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもし
くはテトラヒドロフランの如きエーテル（好まし
くはテトラヒドロフラン）の存在下、室温から75
℃の温度（好ましくは45℃以下の温度）で、又は
(2)メタノール又はエタノールの如き無水低級アル
カノール中、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフ
ルオロ酢酸の如き有機酸の存在下10℃から45℃の
温度で、又は(3)メタノール又はエタノールの如き
無水低級アルカノール中、ｐ−トルエンスルホン
酸−ピリジン錯体の存在下、10℃から60℃の温度
での緩和な酸性条件下での反応により行なわれ
る。好ましいその変換は、希塩酸とテトラヒドロ
フランの混合液、希塩酸とメタノールの混合液、
酢酸、水及びテトラヒドロフランの混合液、リン
酸、水及びテトラヒドロフランの混合液、又はｐ
−トルエンスルホン酸−ピリジン錯体と無水メタ
ノールの混合液を用いて行なわれる。 一般式（）又は（）で示される出発物質
は、特開昭47−42675，49−117451，49−
124048，49−124656，50−13362，50−25549，50
−95250，50−96543，50−101340号又は特開昭51
−30061号明細書記載の方法により容易に得られ
る。 R1が水素原子を表わす一般式（）で示され
る酸は、R1が水素原子以外を表わす一般式
（）で示されるエステルをアルカリ性条件下で
加水分解することにより得られる。 アルカリ性条件下での加水分解は、水と混和し
うる有機溶媒、例えばメタノール、エタノールの
如き低級アルカノールあるいはジオキサン、テト
ラヒドロフランの如きエーテルの存在下、ナトリ
ウム又はカリウムの如きアルカリ金属の水酸化物
又は炭酸塩あるいはカルシウム又はバリウムの如
きアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩の水溶
液中で−10℃から70℃の温度、好ましくは室温で
行なわれる。 一般式（）で示されるプロスタグランジンI2
類似化合物及び薬学的に許容される酸付加塩は、
選択的にプロスタグランジン特有の有効な薬理特
性を有し、特に血圧降下作用、血小板凝集抑制作
用、動脈弛緩作用、胃酸分泌及び胃潰瘍抑制作
用、子宮筋収縮を刺激する作用及び堕胎、黄体退
縮及び卵着床阻害作用を有するので高血圧症の治
療、末梢循環障害の治療、脳血栓症、心筋硬塞及
び動脈硬化症の予防と治療、胃潰瘍の治療、妊娠
哺乳動物の堕胎及び分娩誘発及び雌性哺乳動物の
受精率の改善、発情調製、避妊及びメンス誘発に
有用である。例えば実験室での実験では、(i) ア
ロバルビタールで麻酔した犬の静脈内投与では
（13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９−
ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジ
メチルプロスト−13−エン酸は1.0μｇ／Kg動
物体重の投与量で42mmHgの血圧降下を示し、 (ii) （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９
−ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−
ジメチルプロスト−13−エン酸は24時間絶食し
たラツトの拘束水浸（水温19℃、６時間）スト
レス潰瘍に対し500μｇ／Kg動物体重の経口投
与で58.4％の有意抑制を示し、 (iii) （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９
−ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−
ジメチルプロスト−13−エン酸及びそのメチル
エステルはヒトの血液を用いて、アデノシン二
リン酸（ADP）によつて誘発される血小板の
凝集を50％阻害する濃度（IC50）を求め、コン
トロールとして同時に求めたE1のIC50値との比
活性を求めたところ、それぞれ6.6及び11.3倍
であつた。 なお特開昭54−9265号に記載された化合物、９
−デオキシ−９α，６−ニトリロ−PGF1の同じ
くE1に対する比活性は1.09であつた。 本発明に含まれるPGI2類似化合物として、例
えば （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−メチルプロスト−
13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−エチルプロスト−
13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−プロピルプロスト
−13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジメチルプロ
スト−13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−エチル−20−メチ
ルプロスト−13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジエチルプロ
スト−13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−メチル−20−エチ
ルプロスト−13−エン酸、 等のPGI2類似化合物及びそれらのエステル及び
それらの薬学的に許容される酸付加塩が挙げられ
る。 以下参考例及び実施例により本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお参考例及び実施例中の「TLC」、「IR」、
「NMR」及び「MS」の記号は、各々「薄層クロ
マトグラフイ」、「赤外線吸収スペクトル」、「核磁
気共鳴スペクトル」及び「質量分析値」を表わ
し、クロマトグラフイによる分離の箇所に記載さ
れている溶媒の割合は、体積比を示している。 参考例 １ （5Z，13E）−（９β，11α，15α，17S）−９−
ホルミルオキシ−11，15−ビス（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−17，20−ジメチル
プロスタ−５，13−ジエン酸メチルエステル テトラヒドロフラン30mlに溶かした（5Z，
13E）−（９α，11α，15α，17S）−９−ヒドロキ
シ−11，15−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−17，20−ジメチルプロスタ−５，13
−ジエン酸メチルエステル1.96ｇ、トリフエニル
ホスフイン1.84ｇ、及びギ酸0.264mlに、−５℃で
アゾジカルボン酸ジエチル1.1mlとテトラヒドロ
フラン５mlの溶液を滴下し、更に、−５℃で１時
間、10℃で30分間かきまぜる。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で、順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの
混合溶液（８：１）を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイで精製すると、次の物理的性質を
有する標題化合物1.6ｇが得られた。 TLC（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）：Rf＝0.46。 参考例 ２ （5Z，13E）−（９β，11α，15α，17S）−９−
ヒドロキシ−11，15−ビス（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−17，20−ジメチルプロ
スタ−５，13−ジエン酸メチルエステル メタノール15mlに溶かしたホルミルオキシ体
（参考例１で製造）1.6ｇに炭酸カリウム373mgを
加え、20℃で40分間かきまぜる。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの
混合溶媒（２：１）を用いたシリカゲルのカラム
クロマトグラフイで精製すると次の物理的性質を
有する標題化合物1.48ｇが得られた。 TLC（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）：Rf＝0.13。 IR（液膜法）：ν＝3450，1740，1440，1030，
980cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.40（4H，ｍ）、4.60
（2H，ｍ）、3.60（3H，ｓ）、0.90（6H，
ｍ）。 MS：ｍ／ｅ＝462，431，390，378，360，306。 参考例 ３ （5Z，13E）−（９β，11α，15α，17S）−９−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−11，15−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
17，20−ジメチルプロスタ−５，13−ジエン酸
メチルエステル ピリジン3.3mlに溶かした９β−ヒドロキシ体
（参考例２で製造）1.16ｇにｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド781mgを加え、30℃で21時間かき
まぜる。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩
酸、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤
としてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイで精製すると次の物理的性質を有する標題
化合物1.46ｇが得られる。 TLC（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）：Rf＝0.46。 IR（液膜法）：ν＝1740，1600，1500，1440，
1370，1180，1025，980cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝7.15〜7.80（4H，
ｍ）、5.00〜5.60（4H，ｍ）、4.55（3H，ｍ）、
3.60（3H，ｓ）、2.40（3H，ｓ）、0.90（6H，
ｍ）。 参考例 ４ （5Z，13E）−（９β，11α，15α，17S）−９−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−11，15−ジ
ヒドロキシ−17，20−ジメチルプロスター５，
13−ジエン酸メチルエステル メタノール20mlに溶かしたテトラヒドロピラン
−２−イルオキシ体（参考例３で製造）1.46ｇに
ｐ−トルエンスルホン酸−ピリジン錯体53mgを加
え50℃で１時間30分かきまぜる。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を
溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合
溶媒（１：１）を用いたシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイで精製すると次の物理的性質を有す
る標題化合物1.07ｇが得られた。 TLC（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル
＝１：２）：Rf＝0.28。 IR：（液膜法）：ν＝3370，1740，1600，
1440，1365，1180，1100，985cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝7.15〜7.80（4H，
ｍ）、5.00〜5.55（4H，ｍ）、4.55（1H，
ｍ）、3.70〜4.20（2H，ｍ）、3.60（3H，
ｓ）、2.40（3H，ｓ）、0.90（6H，ｍ）。 参考例 ５ （5Z，13E）−（９α，11α，15α，17S）−９−
アジド−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジメ
チルプロスタ−５，13−ジエン酸メルエステル ジメチルスルホキシド15mlにとかしたｐ−トル
エンスルホニルオキシ体（参考例４で製造）1.07
ｇにアジ化ナトリウム255mgを加え40℃で16時間
かきまぜる。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、
飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤としてシ
クロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）
を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフイで
精製すると次の物理的性質を有する標題化合物
560mgが得られた。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：メタノーク＝
20：１）：Rf＝0.55。 IR（液膜法）：ν＝3360，2100，1740，1440，
1340，1280，975cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.15〜5.60（4H，
ｍ）、3.60（3H，ｓ）、0.90（6H，ｍ）。 MS：ｍ／ｅ＝393，375，364，362，360，350，
294，293。 実施例 １ （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９−
ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジ
メチルプロスト−13−エン酸メチルエステル トルエン10mlに溶かしたアジド体（参考５で製
造）560mgを65℃で15時間かきまぜる。反応液を
減圧濃縮し、残留物を溶出剤として酢酸エチルを
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイで精製
すると、次の物理的性質を有する標題化合物504
mgが得られた。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝
10：１）：Rf＝0.14。 IR（液膜法）：ν＝3350，1740，1640，1440，
1250，1175，1090，975cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.47（2H，ｍ）、3.97
〜4.43（2H，ｍ）、3.55〜3.88（1H，ｍ）、
3.66（3H，ｓ）、3.41（2H，ｍ）、0.76〜1.02
（6H，ｍ）。 MS：ｍ／ｅ＝393，376，375，364，362，350，
294，293。 実施例 ２ （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９−
ニトリロ−11，15−ジヒドロ−17，20−ジメチ
ルプロスト−13−エン酸 メタノール2.5mlに溶かしたエステル体（実施
例１で製造）160mgに0.517N水酸化ナトリウム水
溶液0.906mlを加え、45℃で16時間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し、残留物を水３mlに溶かし、
酢酸エチルで洗い、1N塩酸0.47mlで中和（pH≒
７）して、減圧濃縮する。残留物にイソプロパノ
ールを加え不溶の塩化ナトリウムをろ別し、ろ液
を減圧濃縮すると、次の物理的性質を有する標題
化合物149mgが得られた。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝
２：１）：Rf＝0.13。 IR（クロロホルム溶液）：ν＝3350，1710，
1640，1460，1075，975cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝6.69（3H，ｍ）、5.46
（2H，ｍ）、4.42（1H，ｍ）、4.09（1H，
ｍ）、3.81（1H，ｍ）、0.80〜1.00（6H，
ｍ）。 MS：ｍ／ｅ＝379，361，350，336，318，306，
293，280，252，208，180。
は異るものである。）を表わし、R7は(1)−（CH2）
ｍ−CH3（ｍは整数１〜５である。）で表わされ
る化合物、すなわち一般式 で表わされる化合物が、本発明化合物に近いと考
えられる。しかしながら17位以下は直鎖に限定さ
れており、本発明化合物を含まず、実施例にある
化合物は、R3，R4及びR5が水素であり、ｍが３
であり、Y1がトランス−CH＝CH−のもののみ
である。ヒトの血液を用いた場合、アデノシンニ
リン酸（ADP）によつて誘発される血小板の凝
集の阻害活性において、本発明化合物は、特開昭
54−9265号実施例化合物、９−デオキシ−９α，
６−ニトリロ−PGF1（本願命名法では（13E）−
（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ−11，15
−ジヒドロキシ−プロスト−13−エン酸）の約６
〜10倍の活性があることを発見して、本発明を完
成したのである。 本発明は一般式 〔式中、R1は水素原子、又は炭素数１〜４の
直鎖アルキル基を表わし、R3は炭素数１〜４の
直鎖アルキル基を表わし、R5は炭素数３〜５の
直鎖アルキル基を表わし、11位の炭素原子につい
ている水酸基はα−配置を表わし、15位の炭素原
子についている〓〓OHはα−又はβ−配置（Ｓ
又はＲ−配置）又はそれらの混合物（RS−配
置）を表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジンI2類似化合
物及びその薬学的に許容される酸付加塩に関す
る。 本発明は、一般式（）で表わされるすべての
化合物、すなわち光学活性な「天然型」又はその
鏡像体又はそれらの混合物（特に「天然型」とそ
の鏡像体との等量混合物からなるラセミ体）に関
する。当業者にとつて明らかのように、一般式
（）で示される化合物は少なくとも５個の不斉
中心を有しており、これら５個の不斉中心は、８
位、９位、11位、12位及び15位の炭素原子であ
る。更に、R1，R3，R4，R5が、分枝鎖アルキル
基を表わす場合、あるいは17位の炭素原子に他の
不斉中心が生じる可能性がある。よく知られてい
るように不斉中心の存在により異性体が生じる。
しかしながら一般式（）で示される化合物は、
すべて脂環式環の８位と９位と11位の炭素原子に
ついている置換基がシスであるような配置を持
ち、８位と12位の炭素原子についている置換基が
トランスであるような配置をもつ。従つて一般式
（）で示される化合物の８位と９位と11位の炭
素原子についている置換基がシス−配置を有し、
８位と12位の炭素原子についている置換基がトラ
ンス−配置を有し、15位に水酸基を有する異性体
及びそれらの混合物が一般式（）で示される化
合物の範囲にはいる。 一般式（）のR1，R3が表わす炭素数１〜４
の直鎖アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチルが挙げられる。 R5が表わす炭素数３〜５の直鎖アルキル基と
しては、プロピル、ブチル、ペンチルが挙げられ
る。 一般式（）中の好ましいR1は水素原子又は
メチル基であり、好ましいR3はメチル基又はエ
チル基であり、好ましい15位の炭素原子について
いる〓〓OHはα−配置である。 薬学的に許容される好ましい酸付加塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩の如き無機酸塩又は酢酸
塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、イセチオン酸塩、コハク酸塩の如き有機酸塩
が挙げられる。 本発明に従えば、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす一般式（）で示されるPGI2類似化
合物は、一般式 〔式中、５位と６位の炭素原子間の二重結合は
シス（すなわちＺ）を表わし、他の記号は前記と
同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を不活性有機溶媒、例えばトル
エン、ベンゼン、又はアセトニトリル中、室温か
ら110℃の温度で環化反応に付すことにより得ら
れる。 得られた生成物は通常の精製手段、例えばシリ
カゲルの薄層あるいはカラムクロマトグラフイー
で精製するか、あるいはそれ自身公知の方法、例
えば生成物に、無機酸又は有機酸を加えて酸付加
塩に変換して再結晶化法で精製することにより一
般式（）で示されるプロスタグランジンI2類似
化合物あるいはその薬学的に許容される酸付加塩
が純品として得られる。 R1が水素原子以外の基を表わす一般式（）
で示されるエステルは、R1が水素原子を表わす
一般式（）で示される酸を公知の方法でエステ
ル化することにより得られる。 エステル化反応としては、 (1) ジアゾアルカンを用いる方法、あるいは (2) アルキルハライドを用いる方法、あるいは (3) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキル
アセタールを用いる方法、あるいは相当するア
ルコールと (4) 日本特許第762305号明細書記載のジシクロヘ
キシルカルボジイミドを用いる方法、あるいは (5) 日本特許第756972号明細書記載のピバロイル
ニライドを用いる方法、あるいは (6) 日本特許第759351号明細書記載のアリールス
ルホニルハライド又はアルキルスルホニルハラ
イドを用いる方法が挙げられる。 ジアゾアルカンを用いる方法は、不活性有機溶
媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化
メチレン、アセトンあるいはそれらの２以上の混
合溶媒中−10℃から室温、好ましくは０℃で相当
するジアゾアルカンと反応させて行なわれる。 アルキルハライドを用いる方法は、(i)アセトン
中炭酸カリウムの如きアルカリ金属の炭酸塩存在
下〔J.Org.Chem.，34，3717（1969）参照〕、又
は(ii)Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド中炭酸水素ナトリウム又は
炭酸水素カリウムの如きアルカリ金属の炭酸水素
塩存在下〔Advan.Org.Chem.，５，37（1965）
参照〕、又は(iii)ジメチルスルホキシド中酸化カル
シウム存在下〔Synthesis，262（1972）参照〕相
当するアルキルハライド、例えばヨウ化メチルを
０℃から室温で反応させて行なわれる。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキルア
セタールを用いる方法は、無水ベンゼン中Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド−ジアルキルアセター
ル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメ
チルアセタールを０℃から室温で反応させて行な
われる。 ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法
は不活性有機溶媒、例えばクロロホルム又は塩化
メチレンの如きハロゲン化炭化水素中ピリジン又
はピコリン（好ましくはピリジン）の如き塩基存
在下室温から０℃の温度で相当するアルコールと
反応させて行なわれる。 ピバロイルハライド又はアリールスルホニルハ
ライド又はアルキルスルホニルハライドを用いる
方法は、不活性有機溶媒、例えばクロロホルムも
しくは塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素類
又はジエチルエーテル中又は溶媒不存在下トリエ
チルアミンの如き三級アミン又はピリジンと、ピ
バロイルハライド、例えばピバロイルクロリド、
もしくはアリールスルホニルハライド、例えばベ
ンゼンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエン
スルホニルクロリド、もしくはアルキルスルホニ
ルハライド、例えばメタンスルホニルクロリドあ
るいはエタンスルホニルクロリドを加えて混合酸
無水物とし、次に相当するアルコールを加えて室
温から０℃の温度で行なわれる。 一般式（）で示されるアジド化合物は、一般
式 〔式中、R11はアルキルスルホニル基又はアリ
ールスルホニル基を表わし、他の記号は前記と同
じ意味を表わす。〕 で示される化合物をアジド化反応に付すことによ
り得られる。 アジド化反応は、それ自身公知の方法、例えば
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの如き不
活性有機溶媒中室温から110℃の温度でアジ化ナ
トリウム、アジ化リチウムの如きアジド化剤を用
いて行なわれる。 一般式（）で示される化合物は、次の反応工
程表に示した一連の反応工程により得られる。式
中、R12は置換されていないか少なくとも１個の
アルキル基で置換されているテトラヒドロピラン
−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基
又は１−エトキシエチル基を表わし、R13はホル
ミル基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表
わす。 反応工程表を説明すると、一般式（）で示さ
れる化合物は、テトラヒドロフラン中トリフエニ
ルホスフインとアゾジカルボン酸ジエチルとの存
在下にギ酸と一般式（）で示される化合物を室
温で反応させて得られ、次にアルカリ性条件下で
加水分解することにより一般式（）で示される
化合物が得られる。アルカリ性条件下での加水分
解は、水と混和しうる溶媒、例えばテトラヒドロ
フランの如きエーテル類又はメタノールの如き低
級アルカノールの存在下、ナトリウム又はカリウ
ムの如きアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩の水
溶液中で行なうか、無水メタノールの如き無水低
級アルカノール中無水炭酸カリウムを用いて通常
室温で行なわれる。 一般式（）で示される化合物は、又一般式
（）で示される化合物を公知の方法、例えばメ
タノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法
により、一般式（）及び（）で示される化合
物の混合物として得られ、それを通常の分離手
段、例えば薄層、カラムあるいは高速液体クロマ
トグラフイで分離することにより得られる。 一般式（）で示される化合物は、一般式
（）で示される化合物を塩化メチレンの如き不
活性有機溶媒あるいはピリジンの如き塩基性有機
溶媒中、ピリジン又はトリエチルアミンの如き三
級アミン存在下、−30℃から50℃の温度で塩化メ
タンスルホニルの如きアルキルスルホニルハライ
ド又は、ｐ−トルエンスルホニルクロリドあるい
はベンゼンスルホニルクロリドの如きアリールス
ルホニルハライドでスルホニル化することにより
得られる。 一般式（）で示される化合物から一般式
（）で示される化合物への変換は、(1)酢酸、プ
ロピオン酸、シユウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸
の如き有機酸の水溶液、又は塩酸、硫酸、リン酸
の如さ無機酸の水溶液中、好適には水と混和しう
る有機溶媒、例えばメタノール又はエタノールの
如き低級アルカノール（好ましくはメタノール）
又は１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもし
くはテトラヒドロフランの如きエーテル（好まし
くはテトラヒドロフラン）の存在下、室温から75
℃の温度（好ましくは45℃以下の温度）で、又は
(2)メタノール又はエタノールの如き無水低級アル
カノール中、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフ
ルオロ酢酸の如き有機酸の存在下10℃から45℃の
温度で、又は(3)メタノール又はエタノールの如き
無水低級アルカノール中、ｐ−トルエンスルホン
酸−ピリジン錯体の存在下、10℃から60℃の温度
での緩和な酸性条件下での反応により行なわれ
る。好ましいその変換は、希塩酸とテトラヒドロ
フランの混合液、希塩酸とメタノールの混合液、
酢酸、水及びテトラヒドロフランの混合液、リン
酸、水及びテトラヒドロフランの混合液、又はｐ
−トルエンスルホン酸−ピリジン錯体と無水メタ
ノールの混合液を用いて行なわれる。 一般式（）又は（）で示される出発物質
は、特開昭47−42675，49−117451，49−
124048，49−124656，50−13362，50−25549，50
−95250，50−96543，50−101340号又は特開昭51
−30061号明細書記載の方法により容易に得られ
る。 R1が水素原子を表わす一般式（）で示され
る酸は、R1が水素原子以外を表わす一般式
（）で示されるエステルをアルカリ性条件下で
加水分解することにより得られる。 アルカリ性条件下での加水分解は、水と混和し
うる有機溶媒、例えばメタノール、エタノールの
如き低級アルカノールあるいはジオキサン、テト
ラヒドロフランの如きエーテルの存在下、ナトリ
ウム又はカリウムの如きアルカリ金属の水酸化物
又は炭酸塩あるいはカルシウム又はバリウムの如
きアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩の水溶
液中で−10℃から70℃の温度、好ましくは室温で
行なわれる。 一般式（）で示されるプロスタグランジンI2
類似化合物及び薬学的に許容される酸付加塩は、
選択的にプロスタグランジン特有の有効な薬理特
性を有し、特に血圧降下作用、血小板凝集抑制作
用、動脈弛緩作用、胃酸分泌及び胃潰瘍抑制作
用、子宮筋収縮を刺激する作用及び堕胎、黄体退
縮及び卵着床阻害作用を有するので高血圧症の治
療、末梢循環障害の治療、脳血栓症、心筋硬塞及
び動脈硬化症の予防と治療、胃潰瘍の治療、妊娠
哺乳動物の堕胎及び分娩誘発及び雌性哺乳動物の
受精率の改善、発情調製、避妊及びメンス誘発に
有用である。例えば実験室での実験では、(i) ア
ロバルビタールで麻酔した犬の静脈内投与では
（13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９−
ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジ
メチルプロスト−13−エン酸は1.0μｇ／Kg動
物体重の投与量で42mmHgの血圧降下を示し、 (ii) （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９
−ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−
ジメチルプロスト−13−エン酸は24時間絶食し
たラツトの拘束水浸（水温19℃、６時間）スト
レス潰瘍に対し500μｇ／Kg動物体重の経口投
与で58.4％の有意抑制を示し、 (iii) （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９
−ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−
ジメチルプロスト−13−エン酸及びそのメチル
エステルはヒトの血液を用いて、アデノシン二
リン酸（ADP）によつて誘発される血小板の
凝集を50％阻害する濃度（IC50）を求め、コン
トロールとして同時に求めたE1のIC50値との比
活性を求めたところ、それぞれ6.6及び11.3倍
であつた。 なお特開昭54−9265号に記載された化合物、９
−デオキシ−９α，６−ニトリロ−PGF1の同じ
くE1に対する比活性は1.09であつた。 本発明に含まれるPGI2類似化合物として、例
えば （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−メチルプロスト−
13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−エチルプロスト−
13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−プロピルプロスト
−13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジメチルプロ
スト−13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−エチル−20−メチ
ルプロスト−13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジエチルプロ
スト−13−エン酸、 （13E）−（９α，11α，15α）−６，９−ニトリロ
−11，15−ジヒドロキシ−17−メチル−20−エチ
ルプロスト−13−エン酸、 等のPGI2類似化合物及びそれらのエステル及び
それらの薬学的に許容される酸付加塩が挙げられ
る。 以下参考例及び実施例により本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお参考例及び実施例中の「TLC」、「IR」、
「NMR」及び「MS」の記号は、各々「薄層クロ
マトグラフイ」、「赤外線吸収スペクトル」、「核磁
気共鳴スペクトル」及び「質量分析値」を表わ
し、クロマトグラフイによる分離の箇所に記載さ
れている溶媒の割合は、体積比を示している。 参考例 １ （5Z，13E）−（９β，11α，15α，17S）−９−
ホルミルオキシ−11，15−ビス（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−17，20−ジメチル
プロスタ−５，13−ジエン酸メチルエステル テトラヒドロフラン30mlに溶かした（5Z，
13E）−（９α，11α，15α，17S）−９−ヒドロキ
シ−11，15−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−17，20−ジメチルプロスタ−５，13
−ジエン酸メチルエステル1.96ｇ、トリフエニル
ホスフイン1.84ｇ、及びギ酸0.264mlに、−５℃で
アゾジカルボン酸ジエチル1.1mlとテトラヒドロ
フラン５mlの溶液を滴下し、更に、−５℃で１時
間、10℃で30分間かきまぜる。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で、順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの
混合溶液（８：１）を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイで精製すると、次の物理的性質を
有する標題化合物1.6ｇが得られた。 TLC（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）：Rf＝0.46。 参考例 ２ （5Z，13E）−（９β，11α，15α，17S）−９−
ヒドロキシ−11，15−ビス（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−17，20−ジメチルプロ
スタ−５，13−ジエン酸メチルエステル メタノール15mlに溶かしたホルミルオキシ体
（参考例１で製造）1.6ｇに炭酸カリウム373mgを
加え、20℃で40分間かきまぜる。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの
混合溶媒（２：１）を用いたシリカゲルのカラム
クロマトグラフイで精製すると次の物理的性質を
有する標題化合物1.48ｇが得られた。 TLC（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）：Rf＝0.13。 IR（液膜法）：ν＝3450，1740，1440，1030，
980cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.40（4H，ｍ）、4.60
（2H，ｍ）、3.60（3H，ｓ）、0.90（6H，
ｍ）。 MS：ｍ／ｅ＝462，431，390，378，360，306。 参考例 ３ （5Z，13E）−（９β，11α，15α，17S）−９−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−11，15−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
17，20−ジメチルプロスタ−５，13−ジエン酸
メチルエステル ピリジン3.3mlに溶かした９β−ヒドロキシ体
（参考例２で製造）1.16ｇにｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド781mgを加え、30℃で21時間かき
まぜる。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩
酸、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤
としてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイで精製すると次の物理的性質を有する標題
化合物1.46ｇが得られる。 TLC（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）：Rf＝0.46。 IR（液膜法）：ν＝1740，1600，1500，1440，
1370，1180，1025，980cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝7.15〜7.80（4H，
ｍ）、5.00〜5.60（4H，ｍ）、4.55（3H，ｍ）、
3.60（3H，ｓ）、2.40（3H，ｓ）、0.90（6H，
ｍ）。 参考例 ４ （5Z，13E）−（９β，11α，15α，17S）−９−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−11，15−ジ
ヒドロキシ−17，20−ジメチルプロスター５，
13−ジエン酸メチルエステル メタノール20mlに溶かしたテトラヒドロピラン
−２−イルオキシ体（参考例３で製造）1.46ｇに
ｐ−トルエンスルホン酸−ピリジン錯体53mgを加
え50℃で１時間30分かきまぜる。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を
溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合
溶媒（１：１）を用いたシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイで精製すると次の物理的性質を有す
る標題化合物1.07ｇが得られた。 TLC（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル
＝１：２）：Rf＝0.28。 IR：（液膜法）：ν＝3370，1740，1600，
1440，1365，1180，1100，985cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝7.15〜7.80（4H，
ｍ）、5.00〜5.55（4H，ｍ）、4.55（1H，
ｍ）、3.70〜4.20（2H，ｍ）、3.60（3H，
ｓ）、2.40（3H，ｓ）、0.90（6H，ｍ）。 参考例 ５ （5Z，13E）−（９α，11α，15α，17S）−９−
アジド−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジメ
チルプロスタ−５，13−ジエン酸メルエステル ジメチルスルホキシド15mlにとかしたｐ−トル
エンスルホニルオキシ体（参考例４で製造）1.07
ｇにアジ化ナトリウム255mgを加え40℃で16時間
かきまぜる。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、
飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤としてシ
クロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）
を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフイで
精製すると次の物理的性質を有する標題化合物
560mgが得られた。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：メタノーク＝
20：１）：Rf＝0.55。 IR（液膜法）：ν＝3360，2100，1740，1440，
1340，1280，975cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.15〜5.60（4H，
ｍ）、3.60（3H，ｓ）、0.90（6H，ｍ）。 MS：ｍ／ｅ＝393，375，364，362，360，350，
294，293。 実施例 １ （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９−
ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジ
メチルプロスト−13−エン酸メチルエステル トルエン10mlに溶かしたアジド体（参考５で製
造）560mgを65℃で15時間かきまぜる。反応液を
減圧濃縮し、残留物を溶出剤として酢酸エチルを
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイで精製
すると、次の物理的性質を有する標題化合物504
mgが得られた。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝
10：１）：Rf＝0.14。 IR（液膜法）：ν＝3350，1740，1640，1440，
1250，1175，1090，975cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.47（2H，ｍ）、3.97
〜4.43（2H，ｍ）、3.55〜3.88（1H，ｍ）、
3.66（3H，ｓ）、3.41（2H，ｍ）、0.76〜1.02
（6H，ｍ）。 MS：ｍ／ｅ＝393，376，375，364，362，350，
294，293。 実施例 ２ （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９−
ニトリロ−11，15−ジヒドロ−17，20−ジメチ
ルプロスト−13−エン酸 メタノール2.5mlに溶かしたエステル体（実施
例１で製造）160mgに0.517N水酸化ナトリウム水
溶液0.906mlを加え、45℃で16時間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し、残留物を水３mlに溶かし、
酢酸エチルで洗い、1N塩酸0.47mlで中和（pH≒
７）して、減圧濃縮する。残留物にイソプロパノ
ールを加え不溶の塩化ナトリウムをろ別し、ろ液
を減圧濃縮すると、次の物理的性質を有する標題
化合物149mgが得られた。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝
２：１）：Rf＝0.13。 IR（クロロホルム溶液）：ν＝3350，1710，
1640，1460，1075，975cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝6.69（3H，ｍ）、5.46
（2H，ｍ）、4.42（1H，ｍ）、4.09（1H，
ｍ）、3.81（1H，ｍ）、0.80〜1.00（6H，
ｍ）。 MS：ｍ／ｅ＝379，361，350，336，318，306，
293，280，252，208，180。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子、又は炭素数１〜４の
直鎖アルキル基を表わし、R3は炭素数１〜４の
直鎖アルキル基を表わし、R5は炭素数３〜５の
直鎖アルキル基を表わし、11位の炭素原子につい
ている水酸基はα−配置を表わし、15位の炭素原
子についている〓〓OHはα−又はβ−配置（Ｓ
又はＲ−配置）又はそれらの混合物（RS−配
置）を表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジンI2類似化合
物又はその薬学的に許容される酸付加塩。 ２ （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９
−ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジ
メチルプロスト−13−エン酸メチルエステルであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ （13E）−（９α，11α，15α，17S）−６，９
−ニトリロ−11，15−ジヒドロキシ−17，20−ジ
メチルプロスト−13−エン酸である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (15)
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