JPS62289560A

JPS62289560A - 新規ホモベラトリルアミン誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPS62289560A
Application number: JP13172486A
Authority: JP
Inventors: Kuniaki Saitou; 斎藤　圀朗; Takao Goto; 隆雄後藤; Akihiko Kobayashi; 昭彦小林; Kentaro Kojo; 古城　健太郎; Sachiko Oguchi; 幸子小口; Senichi Narita; 成田　仙一
Original assignee: Toa Eiyo Ltd
Current assignee: Toa Eiyo Ltd
Priority date: 1986-06-09
Filing date: 1986-06-09
Publication date: 1987-12-16
Anticipated expiration: 2011-01-10
Also published as: JPH08807B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なホモベラトリルアミン誘導体及びその
製造法に関する。

〔従来の技術〕

ホモベラトリルアミン系化合物の中には有用な生理作用
を示すものが多く、これらの化合物が医薬品として使用
されていることは周知のとおりである。例えばベラパミ
ルは強いカルシウム拮抗作用を有し、これによって血圧
降下作用を示すことが知られている（サインエルプロッ
ト及びピータ−著「ドラッグス」１５巻１９７８年１６
９〜１９７頁参照）。その他のホモベラトリルアミン系
化合物としては、心臓血管疾患及び脳循環障害治療剤と
して有用なＮ−メチル−Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシ
フェネチル）アミン誘導体（特開昭５９−６２５５３号
公報参照）、置換１，５−ジアミノペンタン誘導体（特
開昭５８−８８３４３号公報参照）、ω−シアノ−１，
ω−ジフェニルアザアルカン誘導体（特開昭５７−１８
１０５０号公報参照）などが報告されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、ホモベラトリルアミンの窒素原子上の置
換基として、種々の複素環を有するへ／タンニトリル基
を導入した新規なホモベラトリルアミンを合成し、これ
らの化合物が強いカルシウム拮抗作用を有し、循環器官
系疾患治療薬として有用であることを見い出した。

〔本発明の構成とその説明〕

本発明は、一般式（式中Ｈｅｔは置換されていてもよいピリジル基、ピロ
リル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサ
シリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾチアゾリル基又は
ベンゾイミダゾリル基を示す）で表わされる新規ホモベ
ラトリルアミン誘導体及びその酸付加塩である。

本発明のホモベラトリルアミン誘導体（Ｉ）及びその酸
付加塩は、カルシウム拮抗作用に基づく優れた血圧降下
作用を有し医薬として有用な化合物である。

式Ｉの化合物の置換基Ｈｅ１ｔのだめのピリジル基、ピ
ロリル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキ
サシリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾチアゾリル基又
はベンゾイミダゾリル基は、下記の原子又は基を有して
いてもよい。ハロゲン原子例えば塩素原子、臭素原子な
ど、低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基など、低級アルコキシ基例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など、ニト
ロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基
又はアルキルアミノアルキル基。

式Ｉの化合物としては例えば下記のものがあげられる。

２−イソプロピル−２−（２−ピリジル）−５−Ｃ（３
，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノコペンタン
ニトリル（Ｉａ）、２−インプロピル−２−（６−ピリジル）−５−Ｃ（３
，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミンクペンタン
ニトリル（Ｉｂ）、２−イソプロピル−２−（４−ピリジル）−５−Ｉ：　
（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミンクペン
タンニトリル（Ｉｃ）、２−（１−メチル−２−ピロリル）−２−インプロピル
ー５−（（Ｓ、ａ−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
ノコペンタンニトリル（Ｉａ）、２−（２−フラニル）
−２−インプロピル−５−（（３，４−ジメトキシフェ
ネチル）メチルアミンクペンタンニトリル（Ｉｓ）、２　　（２−ベンゾフラニル）−２−インプコビルー５
−（（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノコ
ペアタンニトリル（Ｉｆ）、２−（２−ベンゾオキサシ
リル）−２−イソプロピル−５−１：（３，４−ジメト
キシフェネチル）メチルアミンクペンタンニトリル（Ｉ
ｇ）、２−（２−ベンゾチェニル）−２−イ：／７’ロ
ビルー５−（（５，４−ジメトキシフェネチル）メチル
アミンクペンタンニトリル（Ｉｈ）、２−（２−ベンゾ
チアゾリル）−２−イソプロピル−５−（（３，４−ジ
メトキシフェネチル）メチルアミノコペンタンニトリル
（Ｉｉ）、２−（１−メチル−２−ペンゾイミタソリル
）−２−イソプロピル−５−Ｃ（３，４−ジメトキシフ
ェネチル）メチルアミノコペンタンニトリル（Ｉｊ）、２−（６−メドキシー２−ベンゾチアゾリル）−２−イ
ソプロピル−５−（（３，４−ジメトキシフェネチル）
メチルアミンクペイタンニトリル（Ｉｋ）。

式■の化合物は一般式Ｈｅｔ　　ＣＨＩ［ＣＨ（ＣＨ，）２（式中Ｈｅｔは前記の意味を有する）で表わされるアセ
トニトリル誘導体を、一般式（式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と
反応させることにより製造できる。

本反応は溶媒中で水素化ナトリウム、ナトリウムアミ、
ド等の存在下に行われる。溶媒としてハ例工ばベンゼン
、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等並びにこれらの混合物が用いられる。

反応温度は６０℃ないし溶媒の沸点温度が好ましく、反
応は４〜８時間で完結する。

式■の化合物は、例えば一般式Ｈｓ　ｔ　−ＣＨ２ＣＮ　　　　　　　■（式中Ｈｅｔ
は前記の意味を有する）で表わされるアセトニトリル誘
導体をイソプロピルプロミドと反応させることにより得
られる。

本反応は溶媒中で苛性アルカリ、苛性アルカリ−トリエ
チルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の
存在下に行われる。溶媒とシテハ例エハヘンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルスルホキシド等並びにこれら
の混合物が用いられる。

反応温度は室温ないし溶媒の沸点温度好ましくは６０〜
１００℃である。比較的低温で反応させる場合は、反応
混合物を攪拌することが好ましい。反応は通常１〜６時
間で完結する。

弐■の化合物中、α−イソプロピル−６−ピリジルアセ
トニトリル、α−インプロピル−１−メチル−２−ピロ
リルアセトニトリル、α−イングロビルー２−フラニル
アセトニトリル、α−イングロビルー２−ベンゾオキサ
シリルアセトニトリル、α−イソプロピル−２−ベンゾ
チェニルアセトニトリル、α−インプロピル−２−ベン
ゾチアゾリルアセトニトリル、α−イソプロピル−１−
メチル−２−ベンゾイミダゾリルアセトニトリル及びα
−イソプロピル−６−メドキシー２−ベンゾチアゾリル
アセトニトリルは新規化合物である。

式Ｉの化合物は、一般式ＣＮＨｅ　ｔ−Ｃ−ＣＨ２Ｃｄ２ＣＨ２Ｘ　　　　　ＶＣＨ
（ＣＨ３）２（式中Ｈｅｔ及び又は前記の意味を有する）で表わされ
るアセトニトリル誘導体をＮ−メチルホもモベラトリルアミンと反応させることによってへ得られ
る。

本反応は無溶媒中で又は反応に関与しない溶媒例えばア
ルコール中で行われ、塩基例えばトリエチルアミン、ピ
リジン等の存在下に行うことが好ましい。

反応温度は６０〜１２０℃が好ましく、反応は通常４〜
８時間で完結する。

式Ｖの化合物は式■のアセトニトリル誘導体をα、γ−
ジハロゲノプロパンと、通常のアルキル化の条件下に反
応させることによって製造できる。この生成物（Ｖｌは
単離精製せずに用いることができる。

反応生成物（Ｉ）は常法によって例えば抽出、カラムク
ロマトグラフィ、再結晶等を適宜組み合せて単離精製で
きる。

式■の化合物は所望により酸付加塩とすることができる
。そのだめの酸としては生理的に容認される酸例えば塩
酸、フマル酸、マレイン酸、しゆう酸等が好ましい。

試、検測下記の被験化合物を用いて生物試験を行った。

２−（２−ベンゾフラニル’）−２−イソプロピル−５
−ＣＣ６，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノコ
ペンタ／ニトリル（Ｉｆの化合物）、２−（２−ベンゾ
オキサシリル）−２−イソプロピル−５−Ｃ（３，４−
ジメトキシフェネチル）メチルアミノコペンタンニトリ
ル（Ｉｇの化合物）及び２−（２−ベンゾチアゾリル）−２−イノプロピル−５
−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミンク
ペンタンニトリル（１１の化合物）。

１、カルシウム拮抗作用試験体重２〜Ｓｋｇの雌雄ウサギを用い、ベンドパルビター
ル・ナトリウムの静脈内投与により麻酔したのち、大腿
動脈放血により致死させ、育ちに胸部大動脈を摘出した
。摘出した血管はらせん状標本とした。９５％酸素及び
５％二酸化炭素の混合ガスを通気し、６７℃、に保ち、
１０ｍ１の栄養液（ＮａＣ１１４７，２、ＫＣＩ　５．
４、ＣａＣＬ□２．２、Ｌｉｇ　Ｃ１２，１，０１Ｎａ
ＨＣＯ３１４，９、グルコース５．６　ｍＭ　）を入れ
たマグネス管に摘出血管標本を１．５ｇの張力をかげ懸
垂した。対照とじてＫＣｌ　１０〜２０ｍＭ（ＫＣＩ　
１Ｍ溶液を０．１ｒｎｌずつ）を累積投与し、段階的に
血管を収縮させ、用量−反応線を得た。次いで被験薬投
与（Ｓ用量を使用）１０分後に、再びＫＣＩの用量−反
応線を得、ＫＣｌ　４０　ｍＭの投与によって得られた
収縮高を１００％として、対照の収縮高を５０％抑制す
る被験薬の濃度をＥ　Ｄ５゜値と景て求めた。その結果
を第１表に示す。

第１表　ＫＣＩによる収縮に対する抑制作用Ｚ血圧降下
作用試験体重２８０〜３５０ｇの雄性ｓｇＲ（収縮期血圧１８０
〜２５０ｍｒｔｔＨｇ　）を約１５時間絶食したのち、
被験薬を経口投与し、非捩血式血圧測定装置（ＭＡＲＣ
Ｏ、ＰＥ−３００）を用いて収縮期血圧の変化を経時的
に測定した。その結果を第２表に示す。なお表中の収縮
期血圧は被験薬缶用量における最大変化量を示す。

第　　２　　表本発明の化合物は、前記の結果より明らかなようにカル
シウム拮抗作用及びそれに基づく皿圧降下作用を有する
ことが知られた。

参考例１ α−イングロビル−６−ピリジルアセトニトリルの製造インプロピルプロミド２０．９９　（０，１６９モル）
、水酸化ナトリウム１３．５．９（０，３５８モル）及
びトリエチルアミン０．９４　ｇ　（０，９Ｘ　１０−
３モル）に、窒素気流中６０℃に加熱しなから２−ピリ
ジルアセトニトリル１０　＆　（０，０８５モル）を加
え、８０〜９０℃で３時間加熱攪拌する。今後、氷水を
加え、エーテル抽出する。

エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られ
る黒褐色油状物を減圧蒸留すると、沸点７７℃／　０．
２　ｍｔｎ　Ｈｇの帯黄色油状物として、α−イソプロ
ピル−６−ピリジルアセトニトリル９．９　ｇ（７５，
０％）が得られる。

元素分析値：　Ｃ＋ｏＨｔ□Ｎ２としてＣＨＮ理論値（％）　　　７４．９７　　７．５５　　１７．
４８実験値（％）　　　７４．９４　　７．５６　　１
７．４６同様にして既知化合物であるα−イングロビル
ー２−ピリジルアセトニトリル、α−イソプロピル−４
−ピリジルアセトニトリル及びα−イングロビルー２−
ベンゾフラニルアセトニトリルを得た。

参考例２ α−イソプロピル−２−ベンゾチアゾリルアセトニトリ
ルの製造５０％ナトリウムヒドリド１．２５　ｇ（２，６Ｘ１０
−２モル）に無水トルエン１０ｍ１を加え、室＆　’Ｐ
ｌ　押下に無水トルエン−ジメチルスルホキシド（２：
１）の混合溶媒６Ｑｍｌに溶解した２−ベンゾチアゾリ
ルアセトニトリル３．４６．１χ２−Ｘ　１０−２モル
）を滴加し、窒素気流中２侍間攪拌する。次いでインプ
ロピルプロミド３．６９　ｐ（３Ｘ　１０−２モル）を
加え、９０〜１００’Ｃで２時間加熱攪拌する。今後、
反応混合物に氷水を加え、エーテル抽出する。エーテル
層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる黄赤色
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１ニア）の溶出部より黄色結
晶性残査を得る。これをｎ−ヘキサンから再結晶すると
、融点５６〜５７℃の帯黄色針状晶として、α−イング
ロビルー２−ベンゾチアゾリルアセトニトリル１゜６６
　、￥　（４７，７％）が得られる。

元素分析値：　Ｃｌ２Ｈ１□Ｎ２ＳとしてＣＨＮ理論値（％）　　　６６．６３　　５．５９　　１２．
９５実験（直（％）　　　６６．８９　　５．６２　　
１３．０６同様にして下記の化合物が得られる。

α−イノプロピル−１−メチル−２−ピロリルアセトニ
トリル収率：３２．６％無色油状物、ｎ甘：１．４９７３元素分析値：　ＣｌｏＨ１ＪＴ２・１　／　’Ｉ　ＯＨ
２ＯとしてＣ三　　　　　　　　Ｎ理論ｆ直（％）　　　　　７３，２２　　　８．７１　
　　１７．０７実験値ｆ％）　　　７５．２８　　８．
８６　　１６．９８α−イソプロピル−２−７ラニルア
セトニトリル収率：　５１．３％帯黄色油状物、沸点＝９５℃／２０ｍｍＨｇ幌：１．４
６２２元素分析値：　ＣＱＨＩＩＮＯ・１７１０　Ｈ２Ｏとし
てＣＨＮ理論値（％）　　　７１．７３　　７．９４　　９．３
０実験値（％＋　　　７１．５９　　７．４５　　９．
２０α−インプロピル−２−ベンゾオキサシリルアセト
ニトリル収率：５６１％帯黄色飴状物、ｎ”ｐ　：　１．５３６５元素分析値二
０１□Ｈ，２Ｎ２０としてＣＨＮ理論値（％）　　　７１．９８　　６．０４　　１３．
９９実験値（％）　　　７１．７８　　６．０９　　１
３．９７α−イソプロピル−２−ベンゾチェニルアセト
ニトリル収率：　４９．０　％無色微細針状晶、融点：６９〜７１°Ｃ元素分析値二Ｃ
１３Ｈ１３Ｎ　ＳとしてＣ’ＨＮ理論値（％）　　　７２−５２　　６．０９　　６．５
１実験値（％）　　　７２．６４　　６．１０　　６．
４６α−イソプロピル−１−メチル−２−ペンツイミダ
ゾリルアセトニトリル収率：５６．７ン６無色針状晶、融点１０５〜１０６℃ 元素分析値”　Ｃ１５Ｈｔ５Ｎ３としてＣＨＮ理論値（％）　　　７３．２１　　７．０９　　１９．
７０実験値（％）　　　７３．４０　　７．２２　　１
９．８１α−イソプロピル−６−メトキシ−２−ベンゾ
チアゾリルアセトニトリル収率：　５６．３％帯黄色油状物、続：１．５８１１元素分析値：　Ｃ１３Ｈ，４ＮｔＯ３としてＣＨＮ理論値（％ｌ　　　６６．６９　　５．７６１１．３７
実験値（％）　　　６３．１３　　５．７３　　１ｔｉ
実施例１２−インプロピル−２−（２−フラニル）−５−（（３
，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノコペンタン
ニトリルの製造 α−イソプロピル−２−フラニルアセトニトリル６００
■（４ｘ１ｏ−’モル）、Ｎ−（５−クロロプロピル）
−Ｎ−メチルホモベラトリルアミン１．１．９　（４Ｘ
　１０−３モル）及びナトリウムアミド６６２ｒｎ９（
９，３ｘ　１０−３モル）に無水トルエン１５ゴを加え
窒素気流中に４時間加熱還流する。

今後、反応混合物に氷水を加え、エーテル抽出する。エ
ーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる
赤褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、クロロホルム−メタノール（９８：２）の溶出部よ
り帯黄色油状物４５８１９を得る。この油状物をエタノ
ール中しゆう酸塩を形成させエタノール−エーテルから
再結晶すると、融点１６９〜１４０℃の無色粉末として
、２−イソプロピル−２−（２−フラニル）−５−（（
３，４−ジメトキシ７エネチル）メチルアミンクペンタ
ンニトリル（しゆう酸塩）　５０８　ｍ９（２６，８％
）が得られる。

元素分析値：　ｃ２３ａ、、Ｎ、Ｃ３・（Ｃ○２Ｈ）２
としてＣＨＮ理論値（％）　　　６３．２８　　７．２２　　５．９
０実験値（％）　　　６３．３２　　７．２１　　５．
８７同様にして下記化合物が得られる。

２−イソプロピル−２−（４−ピリジル）−５−Ｃ（３
，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミンクペンタン
ニトリル（シゆう酸塩）収率：　１９．０％無色粒状晶、融点：１５４〜１５５℃（エタノール酢酸
エチル）元素分析値：　Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３０２・（Ｃ０２Ｈ）ｚ
としてＣＨＮ理論値（％）　　　６４．３１　　７．２６　　＆６５
実験値（％）６４．０５　７．２３　８．５９２−（１
−メチル−２−ベンゾイミダゾリル）−２−インプロピ
ル−５−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルア
ミノコペンタンニトリル（しゆう酸塩）収率：４９５％無色微細針状晶、融点：１３４〜１６５°Ｃ（メタノー
ル−エーテル）元素分析値：　ＣｔｔＨｓ６ＮａＯｔ令（Ｃ０２Ｈ）２
ΦＨ２０としてＣＨＮ理論値（％）　　　６２．５７　　７．２４　　１０．
０６実験値（％）　　　６２．５４　　７．０８　　１
０．０５実施例２２−イソプロピル−２−（２−ベンゾチアゾリル）−５
−１：（５，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ
コペンタンニトリルの製造ナトリウムアミド０．４２ｇ
（１０，８Ｘ　１０−３モル）に無水トルエン−ジメチ
ルスルホキシド（１：１）の混合溶媒１０ｍ１を加え室
温攪拌下にα−イソプロピル−２−ベンゾチアゾリルア
セトニトリルｔ４４．９（８，３Ｘ　１０−３モル）を
加え、５０〜６０℃で１時間加熱攪拌する。次イテ同温
度で１−プロモー３−クロロプロパン２．６ｇ　（１６
，５Ｘ　１０−３モル）を加え、１時間攪拌する。今後
、氷水にあげエーテルで抽出する。エーテル層を水及び
飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒及ヒ過剰の１−プロモー３−クロロプロパン
ヲ減圧留去すると、黄色油状物とし気組α−（３−クロ
ロプロピル）−α−イングロビルー２−ベンゾチアゾリ
ルアセトニトリル２．１ｇが得られる。この粗生成物を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィ〔酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（１ニア）〕により精製すると、ｎ２４１．
５７０２の帯り黄色油状物となる。

得られた粗α−（６−クロロプロピル）−α−イソプロ
ピル−２−ベンゾチアゾリルアセトニトリル１．７５　
ｇにＮ−メチルホモペラトリルアミン２．３３ｇ（１２
Ｘ　１０−３モル）及びトリエチルアミン４ゴを加え、
８時間加熱還流する。

今後、氷水を加え、エーテルで抽出する。エーテル層を
水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる黄色油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホ
ルム−メタノール（９８：２）の溶出部より帯黄色油状
物２、３５　ｇを得る。この油状物をメタノール中でし
ゆう酸塩を形成させ、エタノールから再結晶すると、融
点１７４〜１７５℃の無色針状晶として、２−インプロ
ビル−２−（２−ペンツチアゾリル）−５−（（３，４
−ジメトキシフェネチル）アミン〕ペンタンニトリル（
しゆう酸塩）２、２５　ｇ（６０，４％）が得られる。

元素分析値：　Ｃ２６Ｈ３３Ｎ２０２Ｓ　”　（Ｃ０２
Ｈ）２としてＣＨＮ理論値（％）　　　６２．０９　　６．５１　　７．７
６実験値（％）　　　６１．９２　　６．６５　　７．
６８同様にして第６表に示す化合物が得られる。

表中の元素分析値欄の上段は理論値、下段は実験値であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈｅｔは置換されていてもよいピリジル基、ピロ
リル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサ
ゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基又は
ベンゾイミダゾリル基を示す）で表わされる新規ホモベ
ラトリルアミン誘導体及びその酸付加塩。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈｅｔは置換されていてもよいピリジル基、ピロ
リル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサ
ゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基又は
ベンゾイミダゾリル基を示す）で表わされる化合物を、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と
反応させるか、又は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈｅｔは前記の意味を有する）で表わされる化合
物をＮ−メチルホモベラトリルアミンと反応させること
を特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈｅｔは前記の意味を有する）で表わされる新規
ホモベラトリルアミン誘導体の製造法。