JPS624286A - 新規なアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１、発明の名称 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は医薬品として有用な一般式（式中のＸは
低級アルコキシカルボニル基またはヒドロキシメチル基
であり、Ｙは水素原子または水酸基であり、ＨｉｓはＬ
−ヒスチジル基であり、ｎは０または１であり、Ｚは一
〇−または−ＮＨ−であり、Ｒは炭素数１〜７の直鎮状
または枝分かれ状のアルキル基である）で表される新規
なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩を提供することである。さらに詳しくいえば、
ヒトレニン（ｈｕｍａｎ　ｒｅｎｉｎ）阻害作用を有し
、経口投与可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一
般式で表される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬
理学的に許容できる酸付加塩を提供することである。

〔従来の技術〕

レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
である。このものは血漿のα２グロブリン分画中にある
レニン基質と反応し、アンジオテンシンＩ　　（ａｎｇ
ｉｏｔｅｎｓｉｎ　　Ｉ）を生成させる。生成したアン
ジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素によりアン
ジオテンシンＩＩ　（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　　ＩＩ
）に変換される。このアンジオテンシン■は血管収縮作
用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウムや水
の代謝に影響するアルドステロン（ａｌｄｏ−ｓｔｅｒ
ｏｎｅ）を分泌させる高血圧症の一つの因子である。

このような、レニンとレニン基質との反応を阻害し、ア
ンジオテンシン■の生成を抑制する化合物は新しい作用
機作による高血圧治療剤として注目されており、その開
発が強く要望されている。

今迄にレーンとレニン基質との反応を阻害、すなわち、
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのペプ
チド誘導体が知られている（日本特許公告公報昭５８−
３９１４９号、日本特許公開公報昭５９−１１０６６１
号、同昭和５９−１５５３４５号、同昭５９−２２７８
５１号、ヨーロッパ特許公開公報７０７０２９号、同７
７０２８号、同８１７８３号） これらの特許出願の中で、特に日本特許公開公報昭５９
−１５５３４５号には一般式 （式中のＡは水素原子、フェニル基、１０．１１−ジヒ
ドロ−５日−ジベンゾ［ａ、　ｄ　］シクロヘプテニル
基すどであり、Ｂは一ロー、−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ）＋
２−などで示される結合のいずれかであり、ｐおよびｑ
は同じでも異なっていてもよくそれぞれ０または１〜３
の整数であり、Ｄは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、フェニル基、フェニルアルキル基などであ
り、Ｅはフェニル基、シクロヘキシル基、イソプロピル
基などであり、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、ｒは
アミノ酸残基、例えば、Ｌ−ロイシル基、Ｌ−イソロイ
シル基、Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニル基、Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル基、Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−フェニルアラニル基などであり、Ｇはアミノ
酸Ｃ末端の保護基、例えばアミノ基、アルキルアミノ基
、アリルアルキルアミノ基、アルコキシ基などである）
で表されるペプチド誘導体を開示している。

また、日本特許公開公報昭５９−２２７８５１号には、
一般式 （式中のＲ’ＣＤ−はＮ−置換アミノ酸のアシル基、例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、α−ナフトキシアセチル基、フェニルフチリル
基、３−（３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）チ
オプロピオニル基、９−フルオレニルメチロキシカルボ
ニル基などでアミン基が置換されたアミノ酸、たとえば
し−フェニルアラニル基、Ｌ−トリフトフィル基、し−
チロシル基、Ｌ−シスチル基、３−（１−ナフチル）−
し−アラニル基、Ｌ−フェニルグリシル基、■−アミノ
ー４−フェニルブチリル基、１，２゜３．４−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン−５−Ｌ−カルボ基、またはホル
ミル基であり　Ｒ３は水素原子、アルキル基、置換基と
して水酸基、メルカプト基、アミ７基、カルバモイル基
、ホルミル基、アリール基または異項環基を有している
置換アルキル基を示す）で表されるペプチド誘導体を開
示している。

〔発明が解決しようとする問題〕

前記の特許出願等に開示されている化合物群はほとんど
ポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ、体内の蛋
白分解酵素、例えば、キモトリプシ７　（ｃｈｙｍｏｔ
ｒｙｐｓｉｎ）で分解され、経口投与においてはその薬
理効果を発揮することが期待できない。

前記一般式（ＩＩ）で表されるペプチド誘導体はトリま
たはテトラペプチド誘導体であり、他のポリペプチド誘
導体に比べ製造が比較的容易ではあるが、この化合物も
前記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体
と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によって
その薬効を発揮することが期待し難い。

また、前記式（Ｉ［）で表される化合物は他のペプチド
誘導体に比べ製造が容易ではあるが、この化合物も前記
の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体と同
様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によってその
薬効を発揮することが期待し難い。

本発明者らはこのような問題を解決すべく種々検討した
結果、前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が比較的簡易
に製造することができ、強いレニン活性阻害作用を示し
、かつ低毒性で経口投与が可能なものであり、前述の問
題点を解決しうるものであることを見出した。

（２）発明の構成 〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明の前
記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およびそれら
の薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊レニ
ン基質系およびヒト高レニン血漿で強いレニン活性阻害
作用を示し、さらにキモトリプシン、ペプシンのような
蛋白分解酵素に安定である。また、このものは高レニン
状態のサルにおいて経口または静脈内注入で明らかな降
圧効果を発揮する。

このことは本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ
酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
が強いレニン活性阻害作用を有し、しかも低毒性で経口
投与可能な高血圧症治療剤として有用であることを示し
ている。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体は
、一般式 （式中のＸおよびＹは前記と同じ意味を持つ）で表され
る化合物と、一般式 は前記と同じ意味を持つ）で表される化合物とをジフェ
ニルリン酸アジドを用いて縮合させることにより製造す
ることができる。

この反応で出発原料として用いられる前記一般式（ｒＶ
）で表されるカルボン酸は文献記載の方法またはその類
似方法によって製造することができる。例えば、１−ナ
フトアルデヒドとコハク酸ジエチルとを反応させて、式 で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウムで加水
分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸で閉環させて
、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式（■）の
無水コハク酸誘導体に、一般式（式中のＸおよびＹは前
記と同じ意味を持つ）で表される環状アミンを反応させ
て、式 （式中のＸおよびＹは前記と同じ意味を持つ）で表され
る化合物を得、これをパラジウム炭素の存在下に水添す
ることにより製造することができる。

また、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物でＸがヒド
ロキシメチル基である化合物、は前記一般式（ＩＶ）で
表される化合物でＸが低級アルコキシカルボニル基であ
る化合物を適当な還元剤、例えば水酸化ホウ素ナトリウ
ムを用いて還元することによっても製造することができ
る。

本発明の製造方法でもう一方の出発原料として用いられ
る一般式（Ｖ）の化合物は、アミン基を適当な保護基で
保護したし一ヒスチジンメチルエステルをメタノール溶
液中ヒドラジンと反応させて一般式 記と同じ意味を持つ）で表される化合物を得る。

この化合物を亜硝酸イソアミルと反応させた後、一般式 （式中のＣ，ｎ、ＺおよびＲは前記と同じ意味を持つ）
で表される化合物と反応させ、次いで保護基を離脱させ
ることにより製造することができる。

前記一般式（Ｘ　Ｉ　）で表される化合物は文献記載の
方法またはその類似方法により製造することができる。

例えば、一般式（ＸＩ）の化合物でｎが０である化合物
は、ザ　ジャーナル　オブ　オルガニック　ケミストリ
ー［Ｊ、　Ｏｒｇ、’Ｃ’４＋ｅｍ、　　〕４５巻、２
２８８〜２２９０ページ（’１９８０年）に記載された
方法と同様な方法により３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸を得、これを常法によりエステル
化またはアミド化することにより製造される。

また、一般式（ＸＩ）の化合物でｎが１である化合物は
スタチンまたはＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル茅キシカルボニ
ル）スタチンを常法によりエステル化また。はアミド化
することにより製造される。

本発明の前記一般式（ｒＶ）で表される化合物と一般式
（Ｖ）で表される化合物との反応は常法に従って行うこ
とができる。本反応を好適に実施するには一般式（Ｉ’
Ｖ）で表される化合物およびこれと等モルの一般式（Ｖ
）で表される化合物とをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、これに水冷攪拌下
等モルのジフェニルリン酸アジドおよびトリ本発明の一
般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体にはし一ヒスチジ
ン部分の不斉炭素を含め５〜６個の不斉炭素があり、個
々の不斉炭素１５おける置換基の立体配置により種々の
異性体が存在する。

これらの不斉炭素における置換基の立体配置は一般式（
Ｉ）で表される化合物のもつレニン阻害活性に対し影響
を与えるが、本発明においてはこれらの異性体について
し一ヒスチジン部分以外の不斉炭素の立体配置を特に限
定するものではない。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体中、一
般式（ＸＩ）で表される化合物部分においてアミノ基が
置換されている炭素原子の立体配置はＳ配置であること
が好ましいが、水酸基が置換されている炭素原子の立体
配置は活性に与える影響が比較的小さく、Ｓ配置、Ｒ配
置のいずれでもまたその混合物でもよい。

一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸の立体構造も本発
明の一般式（Ｉ）で表される化合物のもつレニン阻害活
性にある程度影響を与える。このアシル部分の中でα−
ナフチルメチル基が置換されている炭素原子の立体配置
はＳ配置、Ｒ配置のいずれか一方に強い阻害活性が認め
られるが、その混合物でもよい。

このような光学活性化合物の製造に用いられる光学活性
出発原料は常法により光学分割するか、または光学活性
な化合物を用いることにより製造される。

例えば前記一般式（ＸＩ）で表される化合物のアミノ基
で置換されている炭素原子の立体配置がＳ配置である化
合物はＬ−ロイシンまたはスタチンを用いることにより
製造される。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−）レニ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
有し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって高
レニン状態のサルの血圧を明らかに下降させる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
その薬理学的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬品
組成物とすることができる。そのような医薬品組成物と
して例えば、錠剤、カプセル剤、頚粒剤、注射剤をあげ
ることができる。

前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および薬理
学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を
有し、ヒトレニン−羊レニン基質系またはヒト高レニン
血漿での５０％阻害活性値（ＩＣｓｏ）はそれぞれ１．
２　Ｘｌ０−７〜２．３　Ｘｌ０−８モル濃度および２
．９Ｘ１０−’〜１．５Ｘ１０−８モル濃度でアリ、高
レニン状態のコモンマーモセットの血圧を明らかに下降
せしめ、かつ低毒性である。この一般式（Ｉ）で表され
るアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる酸付
加塩を含有する医薬品組成物を治療に用いる場合、その
投与量は疾病の程度、患者の性、年齢、体重等により調
整されるが、経口投与では概ね成人１日当たり５　ｍｇ
〜５０００ｍｇ、非経口投与では１日当たり１　ｍｇ〜
１００１００Ｏの範囲内で投与することができる。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＳ−ＤＸ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＢ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａ
ｔｅｄ　ｐｌａｔｅｓ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　　）６
０Ｆ２Ｓ４を、カラムクロマトグラフィーはメルク社の
キーゼルーゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０　（２３
０−４００メツシユ）を用いて行った。また薄層クロマ
トグラフィーの展開溶媒はクロロホルム／メタノール／
水＝８／３／１の混合液の下層およびクロロホルム／メ
タノール＝５／１の混合液の２種類を用い、Ｒｆ値（Ｒ
ｆ＋およびＲｆ２）を算出した。

参考例　１ コハク酸エチル３２．３ｇと１−ナフトアルデヒド２９
．０ｇを無水エタノール３２０　ＴｌＬｉ２に溶解し、
水冷下に５０％水素化ナトリウム（油性）１０．７ｇを
加えたのち、０．５時間加熱還流する。この溶液に１規
定水酸化ナトリウム水溶液２３０　ｍＡを加え、１．０
時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水
を加え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層に濃
塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層
を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に、ベンゼンを
加え、析出結晶をろ取し、黄色結晶の２−（１−ナフチ
ルメチレン）コハク酸２６．５ｇを得る。

２〜（１−ナフチルメチレン）コハク酸２４．５ｇに無
水酢酸２６０　ｌｌＬ１２を加え、６０℃で１時間加熱
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にベンゼン／ヘキ
サン−１／１の混液を加え、析出結晶をろ取し、橙黄色
結晶の２−（１−ナフチルメチレン）無水コハクツ酸１
６．０ｇを得る。

１、−プロリンメチルエステル塩酸塩３４８　ｍｇを塩
化メチレン１５ｄに溶かし、これにトリエチルアミン０
．２９ｍＮおよび２−（１−ナフチルメチレン）無水コ
ハク酸５００　ｍｇを加え、室温で２時間攪拌する。反
応液を希塩酸、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
フラッシニ力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、白色粉末
の２−（１−ナフチルメチレン）−３−（２Ｓ−メトキ
シカルボニルピロリジノカルボニル）プロピオン酸６６
１ｍｇを得る。このプロピオン酸６００　ｍｇをメタノ
ール２５誦に溶解し、１０％パラジウム炭素１．２０　
ｍｇを加えて常圧で水添する。触媒をろ去後誠圧下に溶
媒を留去し、白色粉末状の２−（１−ナフチルメチル）
−３−（２Ｓ−メトキンカルボニルピロリジノカルボニ
ル）プロピオン酸５４３　ｍｇを得る。

Ｒｆ、：　　０．６５ 融　　点　：　　７７〜８３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７４０．１６４０　
　Ｃｍ−’参考例　２ 参考例１と同様にして次のカルボン酸を合成した。

ピオン酸 Ｒｆ、：　　　Ｑ、５２ 融　　点　：　　７９〜８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７３５．　１６２０
　　ｃｍ−’２−（１−ナフチルメチル）−３−（２Ｒ
−メトキシカルボＲｆ、：　　０．６５ 融　　点　；　　６２〜６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７３５．　１６４０
　　ｃｍ−’参考例　３ ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２３−メトキシカ
ルボニルピロリジノカルボニル）プロピオン酸８０ｍｇ
と水酸化ホウ素す）　ＩＪウム８２ｍｇをｔｅｒｔ−ブ
チルアルコール２献に溶かし、乾燥メタノール１　＋１
１ｉ２を滴下し、室温で３０分間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去した後、残留物に１規定塩酸を加え、ｐＨ１〜
２とし、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末
状の２−（１−ナフチルメチル）−３−（２Ｓ−ヒドロ
キシメチルピロリジノカルボニル）プロピオン酸７２ｍ
ｇを得る。

Ｒｆｌ：　　　０．６２ 融　　点　：　　６３〜６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７１０．　１６００
　　ｃｍ−’参考例　４ （２Ｒ５，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｉ５−ロイシナール２．８１ｇ
に亜硫酸水素ナトリウム３．４３ｇの水２〇−溶液を加
え水冷下に１４時間攪拌する。この反応液にシアン化カ
リウム１．４１ｇの水５０献溶液と酢酸エチル２００ｄ
を加え室温で４時間攪拌する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、無色油状の３−カルボベンゾキシ
アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンニトリル
２．５４ｇを得る。

コノニトリル５００　ｍｇにジオキサン２０献と濃塩酸
２０薇の混液を加え、１２時間加熱還流する。減圧下に
溶媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：２規定アンモニア水）により精製し、
無色結晶の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸２５４　ｍｇ　（２Ｒ：２
Ｓの比が約７；３の混合物）を（尋る。

融　　点　：　　１３７〜１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｖｃｏ　　１５７０　　ｃ＋ｒ
＋−’ＮＭＲ（０２０） δ：　０．８〜１．０（ｍ、　６Ｈ）、　１．２〜１．
４（ｍ、　２Ｈ）。

１．５５〜１．８（＋ｎ、　ＬＨ）、　３．０〜３ｔ４
（ｍ、　　ＬＨ）。

３．８９（ｄ、　０．７Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、　４．
００（ｄ。

０．３Ｈ，Ｊ二３．３Ｈｚ） ＭＳ　　：　　ＭＨ”、　１６２ 参考例　５ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸４．０ｇをインプロパツール５０ｍｊ
２に溶解し、水冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み、乾
燥ベンゼン１００　ｄを加えて、生成する水を除去しな
がら、　１０分間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮
乾固し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩
酸塩５，７ｇを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７２５　　ｃｍ−’
ＮＭＲ（０２［１） δ：　０．８〜１．１（ｍ、　６Ｈ）、　１．２９（ｄ
、　６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　Ｌ５〜２．０（＋ｎ、
　３Ｈ）、　３．６〜３．’７５（ｍ、　ＩＨ）、　４
．３〜４．７（ｍ、　ＬＨ）、　５．Ｑ　〜５．２（ｍ
、　ＬＨ） 参考例　６ 参考例５と同様にして次のエステルを合成した。

白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｖｃｏ　　１７４Ｑ　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（Ｄ２［］） δ：　０．８５〜１．０（ｍ、　６）１）、　１．４〜
１．９（ｍ、　３Ｈ）。

３．６５〜３．８（ｍ、　ＩＨ）、　３．８３（ｓ、　
３Ｈ）。

４、４５〜４．７　（ｍ、　　ＬＨ） 参考例　７ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸３．２２ｇとトリエチルアミン３．０
８ｄを水３０ｄに溶解し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニルオキシイミノ）−２−７エニルアセトニト
リル５．４１ｇ′のジオキサン３０ｍＡ溶液を加えたの
ち室温で１６時間攪拌する。反応液に水１００　ｍＩ２
を加え、中性部を酢酸エチルで抽出除去したのち、水層
にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、淡黄色
油状の（２ｇＳ、　３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸５．１０ｇを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７１０．　１６７５
　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　０．８〜１．０（ｍ、　　６ｔＯ，１，２〜１
．８５（ｍ、　　１２Ｈ）。

３．９５〜４．４（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．８〜５．
０（ｂｒ、　　ＩＨ）。

９．４〜１０．４（ｂｒ、　　ＬＨ） 参考例　８ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸２
６１　ｍｇ。

イソアミルアミン０．１２ｍｅおよび１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１７６ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２−とテトラヒドロフラン２ｍｌの混液に溶かし
、水冷攪拌下にジシクロへキシルカルボジイミド２０６
　ｍｇを加え、そのまま１６時間攪拌する。反応液を氷
冷し、不溶物をろ去したのち、減圧下に溶媒を留去する
。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水溶液、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗っ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ力ラムクロ
マトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、
白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサノイルイソアミルアミド１８５　ｍｇを得る。（
ＩＲ（ＫＢｒ）　：’Ｃｏ　　１７００．　１６３５　
　ｃｍ−’）上記アミド１８０　ｍｇをメタノール２０
ｎｔｆ２に溶解し、２規定塩酸８献を加え６０℃で１時
間加熱する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（２
Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサノイルイソアミルアミド塩酸塩１３８　ｍｇを
得る。（ＩＲ（ＫＢｒ）ニジＣｏ　　１６４０　　ｃｍ
−’　：］参考例　９ 参考例８と同様にして次のアミンを合成した。

参考例　１０ クキシー５−メチルへキサン酸イソプロピル・２ｐ−Ｌ
−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩１０．０ｇを乾燥
クロロホルム２００　ｍｇに懸濁し、冷却下トリエチル
アミン１８．４ｍＡと４−メトキシベンジルオキシカル
ボニルアジド１０．２ｇを加え、０℃で１６時間攪拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗った
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロホルム／メタノール＝１
０／１）で精製シ、黄色油状のＮ−（４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ル１１．０ｇヲ得る。このエステル１０．９ｇをメタノ
ール１１２　ｍＮに溶解し、ヒドラジン１永和物９．９
ｍｊ２を加え、室温で４時間攪拌する。減圧下、に溶媒
を留去し、残留物をエタノールで洗浄後、減圧下に４０
℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−（４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド４
．９ｇを得る。

このヒドラジド４８５　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５ｒｎｌに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規
定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９
０ｄ、続いて亜硝酸イソアミル０．２３ｎ＋ｊ２を加え
る。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一
３０℃まで下げてトリエチルアミン０．６７ｍＡで中和
し、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−
シーヒスチジンアジド冷溶液を調整する。別に（２Ｒ３
，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸イソプロピル塩酸塩３５０　　ｍｇとトリエチ
ルアミン０．４６−の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド８ｍＡ溶液に水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１
６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し７、残留物に５
％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加えて酢酸エチルで
抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、
白色粉末状のＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）−シーヒスチジル−（２Ｒ３，３Ｓ）　−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロ
ピル３２５　ｍｇを得る。このヘキサン酸イソプロピル
３２０　ｍｇをイソプロピルアルコール４６ｍＮに溶解
し、ｐ−）レニンスルホン酸（無水）３００ｍｇおよび
１０％パラジウム炭素４８ｍｇを加え、常圧で水添する
。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル・２
ｐトルエンスルホン酸塩５１３　ｍｇヲｆｌる。

Ｒｆ、：　　０．０９ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　νｃｏ　　１７２０．　１６８０
　　ｃｍ−’参考例　１１ 参考例１０と同様にし次のアミノ酸誘導体を合成した。

白色粉末 Ｒｆｌ：　　　０．１５ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１５８Ｑ　　ｃｍ−’
２塩酸塩 白色粉末 Ｒｆ、：　　０．１６ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｖｃｏ　　１５５Ｑ　　ｃ＋ｙ
ｒ’白色粉末 ＲＬ：　　０．２９ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　Ｌ／ＣＯ１６８０Ｃｍ−’実施例
　１ ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２Ｓ−メトキシカ
ルボニルピロリジノカルボニル）プロピオン酸３４６　
ｍｇと３−Ｌ−ヒスチジルアミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸イソプロピル中２ｐ−トルエンスル
ホン溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド０、
２４ｍｊ２およびトリエチルアミン０．４３−を加え、
そのまま−夜攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝３０／１）で精製し、白色粉末状の（２ＲＳ．　３Ｓ
）−３−　（Ｎ−　Ｃ２−　（１−ナフチルメチル）−
３−（２Ｓ−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル
）プロピオニル〕−し−　ヒスチジル）アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル１１７ｍ
ｇを得る。

融　　点　：　　９０〜９４℃ Ｒｆｌ：　　０．６８ Ｒｆ２：　　　０．６５ ＭＳ　　　：　　　ＭＨ”、　　６９２実施例　２ プロピル ２−（１−ナフチルメチル）−３−（４−ヒドロキシ−
２Ｓ−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル）プロ
ピオン酸１７ｍｇと３−シーヒスチジルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル・２ｐ−
　）レニンスルホン酸塩２８　ｍｇ　ヲＮ，　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｍｌに溶かし、水冷攪拌下にジフェ
ニルリン酸アジド０．０１２　ｍｌおよびトリエチルア
ミン０．　０２１屁を加え、そのまま−夜攪拌する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残
留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で
、Ｒｆ２が０．６３に相当する部分を単離精製し、白色
粉末状の（２ＲＳ，　３Ｓ）−３−　（Ｎ−Ｃ２−　（
１−ナフチルメチル）−３−（４−ヒドロキシ−２Ｓ−
メトキシカルボニルピロリジノカルボニル）プロピオニ
ル］　−Ｌ−　ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソプロピル２８ｍｇを得る。

融　　点：　　１０５　〜　１０８℃ Ｒｆ＋：　　ｏ．６５ Ｒｆ２：　　０．６３ ＭＳ　　：　　ＭＨ”、７０８ 実施例　３ ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２−メトキシカル
ボニルピロリジノカルボニル）プロピオン酸３１ｍｇと
３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸メチル２塩酸塩４０ｍｇをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３威に懸濁し、水冷攪拌下にジフェ
ニルリン酸アジド０．０２２　ｍｆｆ１とトリエチルア
ミン０、０３８屁を加え、そのまま１６時間攪拌する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラティブシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
／メタノール＝５／１）でＲｆ２が０．４８に相当する
部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３
−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２Ｓ−
メトキシカルボニルピロリジノカルボニル）プロピオニ
ル〕−シ＝　ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸メチル１３ｍｇを得る。

融　　点　：　　１０２〜１０７℃ Ｒｔ、　：　　０．６０ ｔｕ２：　　０．４８ Ｍ５　　：　　ＭＨ“、６６４ 実施例　４ ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２−メトキシカル
ボニルピロリジノカルボニル）プロピオン酸３７ｍｇと
３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルイソアミルアミド２塩酸塩４４ｍｇ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｎｄに懸濁し、水冷
攪拌下にジフェニルリン酸アジド０．０３ｍ１とトリエ
チルアミン０．０５ｄを加え、そのまま１６時間攪拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、水で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラティブシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ２が０．５１に相当す
る部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−
３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２Ｓ
−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル）プロピオ
ニル］＝し−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサノイルイソアミルアミド１３ｍｇを得る
。

融　　点　＝　　１０３〜１０８℃ Ｒｆ、：　　０．６５ Ｒｆ２　：　　０．５１ Ｍ５　　：　　ＭＨ”、　７１９ 実施例　５ ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２Ｓ−メトキシカ
ルボニルピロリジノカルボニル）プロピオン酸２０ｍｇ
とＬ−ヒスチジルースタチルイソアミルアミド・２ｐ−
トルエンスルホン酸塩４０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２ｄに溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸
アジド０．０１４　ＩｒＬｉ２およびトリエチルアミン
０．０２５−を加え、そのまま−夜攪拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
プレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ
２が０．６６に相当する部分を単離精製し、白色粉末状
のＮ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２Ｓ−メ
トキシカルボニルピロリジノ）カルボニル〕−Ｌ−ヒス
チジルースタチルイソアミルアミド１５ｍｇを得る。

融　　点　＝　　８０〜８５℃ Ｒｆ、：　　０．６８ Ｒｆ２：　　０．６６ Ｍ５　　：　　ＭＨ”、　　７３３ 実施例　６ ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２Ｓ−ヒドロキシ
メチルピロリジノカルボニル）プロピオン酸２１ｍｇと
３＝し一ヒスチジルアミノー２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン酸イソプロピルｌ２ｐ−トルエンスルホン酸
塩４０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＮに溶
かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド０．０１６
　ｍＮおよびトリエチルアミン０．０２８　ｍｌを加え
、そのまま−夜攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。残留物をプレパラティブシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ２が０．５９に相当
する部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）
−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２
Ｓ−ヒドロキシメチルピロリジノカルボニル）プロピオ
ニル〕−し−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸イソプロピル１６ｍｇを得る。

融　　点　二　　８６〜９２℃ Ｒｆ、　　＋　　　０．６０ Ｒｆ２　：　　　０．５９ Ｍ５　　：　　　ＭＨ”　　、　　６６４実施例　７ ２−（１−ナフチルメチル）−３〜（２Ｒ−メトキシカ
ルボニルピロリジノカルボニル）プロピオン酸２０ｍｇ
と３−Ｌ−ヒスチジルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキサン酸イソプロピル・　２ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩３９ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＡ
に溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド０．０
１４−およびトリエチルアミン０．０２５　ｍＡを加え
、そのまま−夜攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。残留物をブレパラティブシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ２が０．５６に相当
する部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）
−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（２
Ｒ−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル）プロピ
オニル〕−し−ヒスチジル）アミノル２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソプロピル７　ｍｇを得る 融　　点　：　　９９〜１０３℃ Ｒｆｌ：　　　０．６２ Ｒｆ２　＋　　　０．５６ Ｍ５　　＋　　　ＭＨ”、　　６９２ 実施例　８ ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害作用 ｐＨ７，４の１２５　ｍＭ　ピロフォスフェート緩衝液
（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ）　２０
０逆とアンジオテンシン変換酵素阻害剤として２０ｍＭ
のし一フェニルアラニルーＬ−アラニル−Ｌ−プロリン
の水溶液２５ｄ、２０００ｎｇアンジオテンシンＩ当量
／ｄの部分精製羊レニン基質５０成、脱イオン水１５０
逆と本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液５０ｄ
またはコントロール群としてジメチルスルホキシド５０
ｄの溶液中に２０〜３０　ｎｇアンジオテンシンＩ　／
　ｍｌ　／時間の精製ヒトレニン２５通を加え、３７℃
の水浴中で１５分間インキュベー）　（ｉｎｃｕｂａｔ
ｅ）　シたのち、この反応液を１００℃の水浴中に５分
間入れ、反応を停止する。

冷却後２００　ｄを分取し、レニン添加によって生成さ
れたアンジオテンシン■の量をラジオイムノアッセイ　
（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏ　ａｓｓａｙ）法で定量し、
下式により阻害活性を求めた。

阻害活性（％）− コントロール　　　本発明の化合物 上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣｓｏ　’）を求め、その結果を以下に示す。

化合物名　　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）化合物名　
　　　　　　ＩＣ５０値（モル）実施例　９ ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用ヒト高レ
ニン血漿５００通に１４　ｍＭ　ＢＤＴＡ　２　Ｎａ　
　と０．３％ネオマイシン硫酸を含むｐＨ７，０の０．
５Ｍ　　リン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆ
ｅｒ）　３５０ｍ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤と
して２０　ｍＭのし一フェニルアラニルーし一アラニル
ーし一プロリンの水溶液５０成、および本発明の化合物
のジメチルスルホキシド溶液　１００通またはコントロ
ール群としてジメチルスルホキシド１００　ｄを加える
。この反応液のうち、２００通を４℃の水浴中に入れ、
残った８００成を３７℃の水浴中で６０分間インキニベ
ートする。

３７℃でインキュベートした反応液より２００４を分取
し、ただちに氷冷し氷浴中でインキュベートした反応液
と共にアンジオテンシン■量をラジオイムノアッセイ法
で定量する。

血漿レニン活性は３７℃でインキュベートした反応液中
のアンジオテンシン■量から４℃でインキュベートシた
反応液中のアンジオテンシンＩＩを差し引くことにより
算出する。阻害活性（％）は下式により求めた。

阻害活性（％）− コントロール　　　本発明の化合物 上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣｓｏ　）を求め、その結果を以下に示す。

化合物名　　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）スフナル４
ソＴ′：、ルア（ｒ： 化合物名　　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）実施例　１
０ コモンマーモセットに対する血圧下降作用ホフバウアー
（Ｋ、　Ｇ、Ｈｏｆｂａｕｅｒ）らによりクリニカル　
アンド　エクスペリメンタル　ハイパーテア　シＥ　：
／　〔（ＣＩｉｎ、巳ｘｐ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、）　
Ａ５巻、７〜８号、１２３７〜１２４７ページ、１９８
３年〕に報告されているコモンマーモセット（ｃｏｍｍ
ｏｎ　ｍａｒｍｏｓｅｔ）　　を用い、経口的にフロセ
ミド１５．ｍｇ　／　ｋｇ　／　ｄａｙを１日おきに３
回投与して人為的な高レニン状態を作り出す。フロセミ
ド投与中止後３臼目に有意識下に血圧を測定する。

測定方法 体重３９０ｇおよび３６５ｇの雄性コモンマーモセット
を小型サル用の固定台に有意識下に固定し、廻動脈圧を
非観血的血圧測定装置を用いて測定する。本発明の化合
物は希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経口的に投与す
る。１００ｍｇ／ｋｇ投与例の結果を以下に示す。

１００　ｍｇ　／　ｋｇ経口投与（例数２）平均血圧（
ｍｍＨｇ） コントロール　　　　　　９４．０ 投与後１時間　　　　　　７７．５ ２時間　　　　　　７４．０ ３時間　　　　　　７０．０ ５時間　　　　　　９２．２ ７時間　　　　　　１０１．５ 〔発明の効果〕 本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
それらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−
羊レニン基質系でのレニン活性阻害試験において５０％
阻害活性値（ＩＣｓｏ　）が１．２×１０−７〜２．３
　Ｘ　１０−８モル濃度であり、さらにヒト高レニン血
漿おけるレニン阻害試験においても５０％阻害活性値（
ＩＣｓｏ　）が２．９　Ｘ　１０−７〜１．５　Ｘ　１
０−８モル濃度という強いレニン活性阻害作用を示し、
かつ低毒性である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表さ
れるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る酸付加塩は、蛋白分解酵素、たとえばキモトリプシン
、ペプシンのような酵素に対し安定であり、経口投与に
より高レニン状態のサルの血圧を下降させることができ
る。

したがって、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は
経口投与可能な高血圧症治療剤として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸは低級アルコキシカルボニル基またはヒドロ
   キシメチル基であり、Ｙは水素原子または水酸基であり
   、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、ｎは０または１で
   あり、Ｚは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒは炭素数１
   〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基である）で
   表されるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理的に許容で
   きる酸付加塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸ、Ｙ、Ｈｉｓ、ｎ、ＺおよびＲは前記と同じ
   意味を持つ）で表される特許請求の範囲第１項記載のア
   ミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
   加塩。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾＊はＳ配置を示し、Ｘ、Ｙ、Ｈｉｓ、ｎ、
   ＺおよびＲは前記と同じ意味を持つ）で表される特許請
   求の範囲第２項記載のアミノ酸誘導体およびそれらの薬
   理学的に許容できる酸付加塩。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸ、Ｙ、Ｈｉｓ、Ｃ＾＊、ＺおよびＲは前記と
   同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第３項記載
   のアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
   酸付加塩。 ５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸ、Ｙ、Ｈｉｓ、Ｃ＾＊、ＺおよびＲは前記と
   同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第３項記載
   のアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
   酸付加塩。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第４項記載のアミノ酸誘導体
   およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第４項記載のアミノ酸誘導体
   およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第４項記載のアミノ酸誘導体
   およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第４項記載のアミノ酸誘導体
   およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第４項記載のアミノ酸誘導体
   およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第５項記載のアミノ酸誘導体
   およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。